林愛慶，楊華，張靈

· 綜述 ·

心房顫動(dòng)患者圍術(shù)期的橋接抗凝

林愛慶1，楊華2，張靈2

心房顫動(dòng)（房顫）是最常見的的心律失常，60歲以下居民中房顫患病率約1%，75～84歲為12%，而≥85歲則高達(dá)33.3%，預(yù)計(jì)到2050年，全球房顫患者總數(shù)將增加2.5倍[1]。隨著老齡化社會(huì)的到來，房顫腦卒中發(fā)病率越來越高，已成為老年人致殘和致死的重要原因。房顫導(dǎo)致心房擴(kuò)大、房內(nèi)血流緩滯，左心耳排空速度減慢并引起局部血液高凝狀態(tài)，形成附壁血栓；房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是非房顫人群5倍且隨年齡增加而增加[2]；房顫相關(guān)腦卒中明顯多于于非房顫者。因此，血栓形成是心腦血管疾病主要誘因，抗凝藥物在防止血栓時(shí)間中發(fā)揮重要作用。

傳統(tǒng)抗凝藥物華法林和肝素制劑存在出血、血小板減少等不良反應(yīng)，且需長期檢測凝血功能。雖然近年來出現(xiàn)新型口服抗凝藥物（NOAC）具有優(yōu)于華法林和肝素的特性，如起效快、無需常規(guī)檢測、相互作用少、出血風(fēng)險(xiǎn)低等。但房顫患者在長期口服抗凝治療中，由于種種原因可能中斷治療；每年接受長期口服抗凝藥治療的患者中有15%～20%擇期手術(shù)或擇期有創(chuàng)操作[3-5]，期間是否需暫時(shí)中斷口服抗凝藥，是否需使用肝素或其他抗凝藥進(jìn)行橋接治療？手術(shù)出血與心腦血管血栓形成之間的矛盾，這是臨床中的常見難題。目前臨床決策的證據(jù)有限，使當(dāng)前指南推薦模棱兩可，本文依據(jù)近年來的進(jìn)展就此問題進(jìn)行綜述。

1 抗凝橋接的利與弊

隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)的BRIDGE研究[6]，共納入1884例房顫患者，圍術(shù)期暫停華法林后，被隨機(jī)分至低分子量肝素過渡治療組950例和安慰劑對(duì)照組934例。房顫患者橋接治療不能預(yù)防血栓栓塞，兩組動(dòng)脈血栓栓塞發(fā)生率分別為0.3%和0.4%（95%CI：-0.6～0.8，非劣效性分析P=0.01），而大出血為3.2% vs. 1.3%，（95%CI：-0.20～0.78，優(yōu)效性分析P=0.005）和小出血（20.9% vs. 12%，P=0.001）風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，這項(xiàng)試驗(yàn)沒有納入很多高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)（CHADS2 5-6分）的房顫患者或有其他口服抗凝治療適應(yīng)證（如靜脈血栓栓塞或機(jī)械心臟瓣膜植入）的患者。說明在預(yù)防動(dòng)脈血栓栓塞和減少嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)方面，未進(jìn)行抗凝橋接治療不劣于圍術(shù)期用低分子肝素的橋接治療。

達(dá)比加群橋接RE-LY研究[7]中，有4591例患者接受至少一次侵入性操作；達(dá)比加群兩個(gè)劑量組：緊急手術(shù)、擇期手術(shù)、大小手術(shù)在內(nèi)的大出血發(fā)生率與華法林相當(dāng)；與華法林相比，達(dá)比加群兩個(gè)劑量組在術(shù)前48 h內(nèi)停藥的患者圍術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)更低。RE-LY研究結(jié)束后隨訪2.3年長期應(yīng)用達(dá)比加群兩劑量組的卒中和系統(tǒng)性栓塞都低，年發(fā)生率（1.25% vs. 1.54%）；出血性卒中年發(fā)生率僅為0.1%。

圍術(shù)期達(dá)比加群的管理在臨床實(shí)踐中差異很大，為探討圍手術(shù)期達(dá)比加群的使用，評(píng)估其在圍手術(shù)期的安全性，一項(xiàng)臨床隊(duì)列前瞻性研究比較圍術(shù)期已使用達(dá)比加群治療的患者擬行介入治療[8]。術(shù)前最后一次達(dá)比加群的時(shí)間基于肌酐清除率及手術(shù)相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后重新啟動(dòng)達(dá)比加群則依據(jù)手術(shù)的復(fù)雜程度及可能出血的并發(fā)癥而決定。隨訪術(shù)后30 d內(nèi)患者的主要出血事件、小出血、動(dòng)脈栓塞事件及死亡預(yù)后。共541例患者納入本研究，324例患者屬于標(biāo)準(zhǔn)出血風(fēng)險(xiǎn)，217例屬于出血風(fēng)險(xiǎn)較高人群。術(shù)前最后一次達(dá)比加群服用時(shí)間為24、48、96 h的比例分別為46%、37%、6%。術(shù)后40%的患者在手術(shù)當(dāng)天即重啟達(dá)比加群75 mg治療。10例發(fā)生主要出血事件（1.8%，95%CI：0.7～3.0），28例出現(xiàn)小出血（5.2%，95%CI：3.3～7.0）。1例出現(xiàn)動(dòng)脈栓塞性事件（0.2%，95%CI：0～0.5），表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作，另4例為與出血無關(guān)的死亡。9例患者術(shù)前沒有橋接但術(shù)后立即使用新型口服抗凝藥物（1.7%）。因此該研究認(rèn)為圍手術(shù)期使用達(dá)比加群是有效和可行的。

2 外科手術(shù)圍術(shù)期的抗凝

對(duì)正在接受抗栓治療的患者而言，外科手術(shù)圍術(shù)期管理面臨極大挑戰(zhàn)，主要的矛盾是外科出血與心腦血管血栓形成之間的矛盾。外科術(shù)后常伴隱性失血和貧血的并發(fā)癥，如何權(quán)衡血栓/出血風(fēng)險(xiǎn)，合理選擇抗凝藥物尤為重要。

深靜脈血栓（DVT）是骨科大手術(shù)發(fā)生率較高的并發(fā)癥， 歐美等國家DVT發(fā)生率為2.22%～3.29%，肺動(dòng)脈血栓栓塞癥（PTE）發(fā)生率為0.87%～1.99%，亞洲D(zhuǎn)VT發(fā)生率為1.04%，PTE發(fā)生率為1.10%，而中國DVT發(fā)生率為1.8%～2.9%[9]。一項(xiàng)關(guān)于全關(guān)節(jié)置換術(shù)（膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)）研究結(jié)果顯示[10]，為預(yù)防血栓事件的發(fā)生，連續(xù)應(yīng)用依諾肝素10 d后，3.4%的患者因切口或引流出血增多重返手術(shù)室，5.1%的患者因創(chuàng)面引流問題延長住院時(shí)間。研究[11]顯示：對(duì)于下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，與低分子肝素比較，利伐沙班抗凝的患者傷口并發(fā)癥（皮下血腫、淺表傷口感染、需重新手術(shù)的深部感染）的發(fā)生率顯著升高（3.85% vs. 2.81%，P=0.005），而兩組患者在肺栓塞、大出血及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)無顯著性差異。靜脈血栓栓塞癥（VTE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，但常無臨床癥狀或癥狀輕微，其VTE預(yù)防價(jià)值常被忽視。

3 權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)，選擇更具獲益/風(fēng)險(xiǎn)比的抗凝藥物

預(yù)防腦卒中-栓塞是房顫治療的重要管理之一。在房顫患者中發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)不盡相同，差異較多，特別是卒中/血栓栓塞和出血高危的高齡患者，抗凝與出血似乎是一對(duì)不可調(diào)和的矛盾，因此應(yīng)對(duì)患者已知的臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從而進(jìn)行個(gè)體化治療。

3.1 血栓形成與出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估常用評(píng)估卒中-栓塞風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)有[12]：CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分。與CHADS2評(píng)分相比，CHA2DS2-VASc評(píng)分有更強(qiáng)的血栓栓塞高危、低危人群區(qū)分能力及更高的左房血栓預(yù)測能力。

評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)有[13]：ATRIA、HAS-BLED和HEMORR2HAGES評(píng)分。ATRIA[14]評(píng)分過于簡單，而HEMORR2HAGES評(píng)分則過于復(fù)雜，常規(guī)進(jìn)行遺傳學(xué)檢測不方便。兩者均較少使用。HAS-BLED評(píng)分為臨床常見指標(biāo)，更有實(shí)踐意義、可準(zhǔn)確預(yù)測出血風(fēng)險(xiǎn)，不僅能預(yù)測抗凝導(dǎo)致的出血，還可預(yù)測服用阿司匹林患者的出血，眾多指南一致推薦HAS-BLED評(píng)分。

出血風(fēng)險(xiǎn)因素中很多也是栓塞的危險(xiǎn)因素，如高血壓、年齡、卒中史等。因此，患者出血風(fēng)險(xiǎn)高，其血栓風(fēng)險(xiǎn)也可能增高，這常使臨床上難以決策。卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者（CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分）和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者（HASBLED評(píng)分≥3分）更可從口服抗凝治療中獲益。除低卒中風(fēng)險(xiǎn)患者（CHA2DS2-VASc評(píng)分=0分）和極度出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者外，其它所有房顫患者都必須給予抗凝藥物治療。不應(yīng)將出血風(fēng)險(xiǎn)的HAS-BLED評(píng)分增高視為抗凝治療禁忌癥，除非血栓風(fēng)險(xiǎn)低危并伴出血極高危的患者。

3.2 選擇合理的抗凝藥物確定口服抗凝藥適應(yīng)證。①某些病例可能無需口服抗凝藥，而近期有血栓栓塞事件（如急性深靜脈血栓形成）患者，應(yīng)避免或推遲中斷抗凝治療。②低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)不應(yīng)中斷抗凝，包括大多數(shù)皮膚手術(shù)、整形手術(shù)、起搏器和除顫器植入、血管內(nèi)介入、白內(nèi)障手術(shù)和牙科手術(shù)等。③根據(jù)不同的適應(yīng)證和抗凝藥物，患者圍術(shù)期血栓栓塞和出血發(fā)生率也存在差異。NOAC藥物作用靶點(diǎn)不同，代謝特點(diǎn)也略有差異，但在減少房顫患者卒中和體循環(huán)栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)方面均不劣于或優(yōu)于華法林，減少出血性卒中，提高患者卒中抗凝治療的依從性，具有可靠的療效和耐受性，且用藥簡單，無需頻繁進(jìn)行檢測和劑量調(diào)整。

ADVANCE-2[15]及ADVANCE-3[16]研究結(jié)果，與依諾肝素相比，新型口服抗凝藥阿哌沙班可顯著降低全關(guān)節(jié)置換術(shù)后主要的終點(diǎn)事件-有或無癥狀的DVT、非致死性肺栓塞、全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并不增加大出血及手術(shù)部位出血風(fēng)險(xiǎn),如傷口血腫、青紫或瘀斑。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)不同抗凝藥物預(yù)防VTE的療效和安全性存在差異，臨床獲益也不盡相同。有薈萃分析[17]評(píng)估NOAC與依諾肝素相比，預(yù)防全關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE的療效和安全性，阿哌沙班可顯著降低臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)18%[RR=0.82，95%CI：0.69～0.98，P=0.03],利伐沙班顯著增加臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%[RR=1.25，95%CI：1.05～1.1.49，P=0.01]，因此應(yīng)充分權(quán)衡出血/血栓風(fēng)險(xiǎn)利弊，合理選擇抗凝藥物。

4 抗凝圍術(shù)期的管理，精準(zhǔn)管理給藥時(shí)間

術(shù)前及術(shù)后何時(shí)停用或啟動(dòng)抗凝藥物是臨床上最為糾結(jié)問題？華法林清除半衰期為36～42 h，停藥后至少需要5 d抗凝作用方可基本消除。INR＜1.5出血風(fēng)險(xiǎn)低。圍手術(shù)期術(shù)后24 h以內(nèi)是發(fā)生DVT的高峰期，而術(shù)后約8 h才可形成具有穩(wěn)定血凝塊的初級(jí)血小板血栓，過早啟動(dòng)抗凝發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。既要患者創(chuàng)口止血時(shí)間充分，又要自身凝血功能基本恢復(fù)，此時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)較小。大手術(shù)后應(yīng)給予足夠療程的抗凝藥物，凝血過程激活可達(dá)4周，術(shù)后DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)3個(gè)月。服用NOAC的患者，由于其可預(yù)測的抗凝效果，起效快，半衰期較短，停藥后作用消除快，術(shù)前短期停藥和術(shù)后重新服用時(shí)無需橋接治療。

2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）[18]、2013年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)（AAN）[19]、 2014年美國心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合美國心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）[20]、2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲麻醉學(xué)會(huì)（ESC/ESA）[21]及2015年中國心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范[22]分別闡述了圍術(shù)期抗栓治療管理建議及共識(shí)。

4.1 華法林抗栓治療的患者的圍術(shù)期管理[18-22]：華法林的消除半衰期是36～42 h，停藥后至少需5 d（5個(gè)半衰期）抗凝作用才能基本消除。INR＜1.5出血風(fēng)險(xiǎn)低。①對(duì)于需停用華法林的患者，推薦術(shù)前5 d停藥。②術(shù)前停用華法林的患者，在止血完善的情況下，術(shù)后12～24 h應(yīng)恢復(fù)服藥。③服用華法林的患者接受牙科治療，推薦繼續(xù)服藥或術(shù)前2～3 d停藥。接受皮膚手術(shù)時(shí)推薦無需停藥，手術(shù)局部充分止血。進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，推薦繼續(xù)服藥。④服用華法林的卒中患者接受肌電圖、前列腺手術(shù)、腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)、大隱靜脈腔內(nèi)熱消融術(shù)可考慮繼續(xù)服用華法林。⑤服用華法林的卒中患者進(jìn)行腸鏡息肉切除術(shù)前應(yīng)暫停用藥。⑥目前尚無證據(jù)支持眼科手術(shù)患者服用華法林會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但眼科操作可繼續(xù)服用華法林的支持證據(jù)尚不充足。

4.2 新型口服抗凝藥物[18-21]：術(shù)前根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)及腎功能狀態(tài)決定NOAC的停用時(shí)間。當(dāng)無臨床重要出血危險(xiǎn)，且即使出血也可進(jìn)行適當(dāng)局部壓迫治療時(shí)，一些口腔科手術(shù)或白內(nèi)障、青光眼手術(shù)，可在NOAC抗凝治療的谷值濃度時(shí)進(jìn)行手術(shù)。有輕微出血風(fēng)險(xiǎn)的擇期手術(shù)，腎功能正?；颊咄扑]在術(shù)前24 h停服NOAC。對(duì)有大出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，推薦末次服用NOAC后至少48 h方可手術(shù)。服用利伐沙班且肌酐清除率在15 ml～30 ml/min的患者，無論出血風(fēng)險(xiǎn)屬于低?；蚋呶?，均推薦至少停藥24 h以上，出血風(fēng)險(xiǎn)低危及高危停藥時(shí)間分別為36 h或48 h。服用達(dá)比加群酯的患者，無論操作出血風(fēng)險(xiǎn)高低，主要依據(jù)患者腎功能的情況，術(shù)前24～96 h停藥。術(shù)后如果手術(shù)即刻能夠完全止血，可在6～8 h后開始服用NOAC。多數(shù)外科手術(shù)后48～72 h可重新開始抗凝治療。

綜上所述，橋接抗凝關(guān)于圍術(shù)期抗凝治療，大多數(shù)指南推薦下述3個(gè)重要原則[22]：①低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)不應(yīng)中斷口服抗凝藥；②高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)且無大出血風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)考慮橋接抗凝。相反，低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者不應(yīng)橋接抗凝。③中等風(fēng)險(xiǎn)病例需根據(jù)患者和手術(shù)特異風(fēng)險(xiǎn)（出血和血栓栓塞）進(jìn)行個(gè)體化考慮。

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