彭暉，吳永全，沈潞華

· 綜述 ·

交感神經(jīng)與特發(fā)性右室流出道室性心律失常相關(guān)性的研究進(jìn)展

彭暉1，吳永全1，沈潞華1

長期以來人們對特發(fā)性右室流出道（RVOT）室性心律失常的機(jī)制研究不僅集中在電生理學(xué)方面，也更多的開始關(guān)注自主神經(jīng)作用。隨著臨床數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的累積，人們越來越意識到自主神經(jīng)異常是一個誘發(fā)特發(fā)性RVOT室性心律失常并使其維持的因素[1]，其中交感神經(jīng)分布及其功能異常與心室肌細(xì)胞密切的相互作用，構(gòu)成了觸發(fā)室性心律失常的潛在基質(zhì)[2]。

1 右室流出道交感神經(jīng)的分布

心臟同時受到交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的支配。支配心臟的節(jié)前交感神經(jīng)發(fā)自脊髓的胸4或胸5段，終止于脊椎旁的頸上神經(jīng)節(jié)、頸中神經(jīng)節(jié)和星狀神經(jīng)節(jié)，其中頸中神經(jīng)節(jié)和星狀神經(jīng)節(jié)發(fā)出的腹正中和腹外側(cè)心臟交感神經(jīng)從肺動脈主干穿行，分支支配鄰近肺動脈和ROVT的心肌組織[3]。心室肌神經(jīng)分布主要為交感神經(jīng)，且心底部多于心尖部。右室流出道與右室其他部位不同，其交感神經(jīng)更多分布在室壁內(nèi)。研究證實(shí)[4]，與刺激右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)比較，刺激左側(cè)交感神經(jīng)或左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)可以降低室顫閾值，增加對心律失常的易感性。

2 交感神經(jīng)參與特發(fā)性右室流出道室性心律失常發(fā)生和維持

的證據(jù)

特發(fā)性室性心律失常是指不伴有明顯的器質(zhì)性心臟病，排除了其他原因如代謝或電解質(zhì)異常，以及離子通道病的室性心動過速（室速）和/或室性早搏（室早）。在全部室速患者中，特發(fā)性室速約占10%左右，其中RVOT室速占全部特發(fā)性室速的60%～70%[5]。近年來，針對交感神經(jīng)和特發(fā)性RVOT室性心律失常的相關(guān)性進(jìn)行了有意義的探索。

在動物實(shí)驗(yàn)中，最早的研究是Schwartz在40年前進(jìn)行的缺血誘發(fā)實(shí)驗(yàn)，心臟交感輸出活性的增加，直接導(dǎo)致室速的發(fā)生。之后Chen研究證實(shí)，清醒犬在發(fā)生室性快速性心律失常前常伴有交感神經(jīng)活性的增加。Zhou等[6,7]通過刺激交感神經(jīng)成功構(gòu)建了ROVT室速的動物模型，研究者自犬股靜脈穿刺將籃狀電極導(dǎo)管送入RVOT近肺動脈根部，在心室絕對不應(yīng)期內(nèi)，對鄰近肺動脈的交感神經(jīng)給予50 ms、200 Hz高頻刺激，誘發(fā)出室早和室速，形態(tài)為左束支傳導(dǎo)阻滯和電軸右偏，酷似臨床上ROVT室速波形。而給予β受體阻滯劑則可抑制或減少室性心律失常的發(fā)生。有學(xué)者觀察發(fā)現(xiàn)[8]，腎去交感神經(jīng)可抑制長期右室起搏犬RVOT室性心律失常的誘發(fā)，并發(fā)現(xiàn)腎去交感神經(jīng)前，犬RVOT縫隙連接蛋白（Cx43）表達(dá)的異質(zhì)性明顯升高，而去交感神經(jīng)后，其表達(dá)明顯改善，已證實(shí)Cx43表達(dá)的異質(zhì)性可增加沖動傳導(dǎo)的異向性和室性心律失常的易感性，考慮其降低室性心律失常發(fā)生率可能與Cx43表達(dá)在RVOT異質(zhì)性改善密切相關(guān)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，電生理檢查中常用靜脈滴注異丙腎上腺素誘發(fā)RVOT室速，應(yīng)用β受體阻滯劑后室早和室速的發(fā)生率明顯減少，說明流出道異位灶的放電與交感神經(jīng)活動相關(guān)。Can等[9]在9例無室速病史的成人身上通過刺激交感神經(jīng)，成功誘發(fā)出了ROVT心動過速。對于臨床中應(yīng)用異丙腎上腺素都難以誘發(fā)的RVOT源性室早或室速，有研究者應(yīng)用環(huán)狀電極在肺動脈近端進(jìn)行高頻起搏，誘發(fā)出與臨床一致的RVOT室速，并且成功消融，研究者認(rèn)為可能與肺動脈近端接受交感神經(jīng)發(fā)放神經(jīng)沖動支配的解剖特點(diǎn)有關(guān)[10]。

臨床心率變異性分析也提示，反映交感及迷走神經(jīng)張力平衡狀態(tài)的指數(shù)在室速發(fā)作前增高[11]。Zimmermann等[12]觀察了14例RVOT室速患者自主神經(jīng)變化，發(fā)現(xiàn)在室速發(fā)作前25 min內(nèi)RR間期縮短，而低頻/高頻比呈現(xiàn)增加趨勢；進(jìn)一步分析室速發(fā)作前8 min內(nèi)，這種變化更加顯著，而高頻成分沒有變化。這一結(jié)果顯示，RVOT室速發(fā)作前存在時間依賴性的交感神經(jīng)張力改變，而迷走神經(jīng)張力無明顯變化。Watanabe等[13]對78例特發(fā)性室速患者進(jìn)行研究，分析室速記錄前1000個RR間期的心率震蕩，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生室速前震蕩斜率均值及其標(biāo)準(zhǔn)差均較無室速發(fā)生者減低。Michael等[14]給予21例志愿者不同比例的心室早搏刺激，每種室早刺激持續(xù)6 min，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頻發(fā)室早增加交感神經(jīng)的興奮性和冠狀竇血液中的兒茶酚胺水平。研究者認(rèn)為交感神經(jīng)活性與室性心律失常之間是相互作用和影響的。

3 局部交感神經(jīng)重構(gòu)與特發(fā)性右室流出道室性心律失常

123I-間位碘芐胍是一種能被交感神經(jīng)末梢攝取的去甲腎上腺素類似物，其攝取和儲存的機(jī)制同去甲腎上腺素，因此心肌123I-間位碘芐胍顯像常用于研究心臟的交感神經(jīng)系統(tǒng)分布和功能狀態(tài)。既往針對交感神經(jīng)重構(gòu)的研究，更多集中在心肌梗死方面，近年來研究證實(shí)，在特發(fā)性室性心律失?；颊咧校部捎^察到類似的交感神經(jīng)形態(tài)和功能重構(gòu)，并與患者發(fā)生的室性心律失常明顯相關(guān)。

Zhou等發(fā)現(xiàn)刺激星狀神經(jīng)節(jié)可增加心肌交感神經(jīng)密度及室性心律失常發(fā)生；另有研究者將神經(jīng)生長因子注射到犬的星狀神經(jīng)節(jié)后，交感神經(jīng)出現(xiàn)重構(gòu)，并導(dǎo)致QT間期延長，發(fā)生猝死和室性心律失常增加。同樣，臨床研究中，一項(xiàng)針對特發(fā)性室速患者進(jìn)行123I間位碘芐胍掃描的觀察發(fā)現(xiàn)，區(qū)域性123I間位碘芐胍攝取異常，提示心肌存在區(qū)域性交感神經(jīng)重構(gòu)[15]。Sch?fers等[16]研究了特發(fā)性ROVT室速患者的交感神經(jīng)支配情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生ROVT室速時，心臟突觸前兒茶酚胺的再攝取和突觸后β腎上腺受體的密度在ROVT均顯著降低，由此表明發(fā)生ROVT室速時，兒茶酚胺再攝取受損引起局部水平升高，導(dǎo)致局部心肌對去甲腎上腺素的興奮性增強(qiáng)，使其支配的心肌交感興奮性離散度增加。Akutsu等[17]對50例無器質(zhì)性心臟病的特發(fā)性室速患者進(jìn)行123I-間位碘芐胍心臟交感神經(jīng)成像，發(fā)現(xiàn)20例交感神經(jīng)成像異常的患者中，有9例（45%）出現(xiàn)持續(xù)性室速，而30例交感神經(jīng)成像正常的患者，僅3例（10%）猝死。123I-間位碘芐胍攝取異常，提示心臟交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)之間的神經(jīng)支配失衡。另外，在RVOT室性心律失常的消融靶點(diǎn)區(qū)域，常可記錄到高頻“前電位”或碎裂電位，這種特殊電位可能反映了連接室性心律失常起源點(diǎn)和突破口間的心肌纖維的激動，并推測其受到自主神經(jīng)的調(diào)控；消融過程中患者可有迷走神經(jīng)反射，也提示成功的消融可能有局部去神經(jīng)的作用[18,19]。這些研究結(jié)果均為心臟交感神經(jīng)不均衡重構(gòu)與RVOT室性心律失常事件的相關(guān)性提供證據(jù)支持。但引起RVOT交感神經(jīng)支配及功能異常的機(jī)制目前尚不清楚，推測其可能與特定的血流動力學(xué)激活流出道局部的內(nèi)分泌系統(tǒng)，或者局部炎癥組織合成并釋放促進(jìn)神經(jīng)生長因子及其他神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)增加有關(guān)，這仍有待深入研究。

4 交感神經(jīng)參與特發(fā)性右室流出道室性心律失常發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制

交感神經(jīng)系統(tǒng)參與特發(fā)性室性心律失常的機(jī)制未完全闡明，基于目前心臟神經(jīng)和心律失常關(guān)系的理論，推測其主要可能機(jī)制包括：①交感神經(jīng)重構(gòu)可導(dǎo)致其活性增加，兒茶酚胺釋放增多，通過環(huán)磷酸腺苷（cAMP）刺激介導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣內(nèi)流增加，以及鈣從肌漿網(wǎng)中釋放，Na+-Ca2+交換產(chǎn)生的內(nèi)向電流，誘發(fā)這些細(xì)胞相應(yīng)的以延遲后除極為特征的細(xì)胞膜電位振蕩，使心肌異常自律性增高，誘發(fā)室性心律失常[20]。兒茶酚胺類的釋放還能啟動RVOT心肌的異位活動，誘發(fā)局部折返；②交感神經(jīng)重構(gòu)引起局部心肌組織中兒茶酚胺水平不均一，心肌復(fù)極離散度增大。但不管交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生何種結(jié)構(gòu)或功能變化，由于心臟同時接受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的支配，最終仍表現(xiàn)為交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)張力的消長，即自主神經(jīng)功能的協(xié)調(diào)與平衡被破壞，構(gòu)成觸發(fā)和維持室性心律失常的重要因素；③交感神經(jīng)興奮，可引起心臟電生理基質(zhì)的改變，影響Ca2+、K+、Cl-離子通道及Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)體作用，增加心室復(fù)極的異質(zhì)性，易化室性心律失常。而局部細(xì)胞電生理異常也會影響自主神經(jīng)，二者相互作用，成為心律失常反復(fù)發(fā)作的基礎(chǔ)。

5 總結(jié)與展望

交感神經(jīng)系統(tǒng)在特發(fā)性RVOT室性心律失常的發(fā)生和發(fā)展中起重要調(diào)節(jié)作用，交感神經(jīng)重構(gòu)及活性異?？梢鹦氖壹‰娚硖匦愿淖儯ㄟ^觸發(fā)活動等機(jī)制介導(dǎo)室性心律失常的發(fā)生和維持。因此，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能在有效控制室性心律失常中有重要意義。心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)體系在特發(fā)性RVOT室性心律失常的作用仍有待更深入的研究，并為藥物以及介入治療手段、或者干預(yù)致心律失常的中間環(huán)節(jié)提供理論基礎(chǔ)。

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本文編輯：姚雪莉

R541.7

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