陳云劉，何焱玲

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院，北京100020）

降鈣素基因相關(guān)肽在皮膚免疫中作用的研究進(jìn)展

陳云劉，何焱玲

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院，北京100020）

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是一種主要由感覺(jué)神經(jīng)合成的神經(jīng)肽，是皮膚的重要感覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)。研究證實(shí)其在皮膚免疫中發(fā)揮重要作用，CGRP可促進(jìn)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，分泌多種細(xì)胞因子；CGRP可增強(qiáng)朗格漢斯細(xì)胞對(duì)Th2型免疫反應(yīng)的提呈作用，調(diào)控朗格漢斯細(xì)胞的遷移與分化，抑制朗格漢斯細(xì)胞向T細(xì)胞呈遞HIV-1抗原；CGRP可促進(jìn)局部CD4+T細(xì)胞聚集，通過(guò)活化CAMP及蛋白激酶A，促進(jìn)CD4+T分泌IL-4。CGRP導(dǎo)致局部皮膚增厚、血管擴(kuò)張、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等皮膚炎性皮損的形成，在銀屑病、特應(yīng)性皮炎等多種皮膚炎癥性疾病的發(fā)生中起重要作用。

降鈣素基因相關(guān)肽；神經(jīng)肽；皮膚免疫

降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）是Rosenfeld等[1]在1983年首次發(fā)現(xiàn)的一種重要的感覺(jué)神經(jīng)肽。CGRP由37個(gè)氨基酸組成，分為αCGRP與βCGRP 2種亞型，這2種亞型在人類中有3個(gè)氨基酸不同，定位于同一條染色體上，在生物學(xué)效應(yīng)上部分重疊。CGRP廣泛存在于中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)中，在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，CGRP主要由感覺(jué)神經(jīng)合成，存在于人類皮膚，為皮膚重要的感覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)，并與皮膚免疫細(xì)胞聯(lián)系密切。除此之外，皮膚中的單核巨噬細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等也可以產(chǎn)生CGRP。研究證實(shí)CGRP在皮膚免疫性炎癥的產(chǎn)生中起重要的作用。本文就CGRP在皮膚免疫中作用的研究進(jìn)展做一綜述。

1 CGRP與皮膚免疫細(xì)胞

皮膚是人體最大的器官，除重要的屏障作用外，也是重要的免疫器官，維持著皮膚微環(huán)境和機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。目前認(rèn)為朗格漢斯細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及局部T淋巴細(xì)胞均在皮膚免疫反應(yīng)中起到重要的作用，均為皮膚中重要的免疫細(xì)胞。

1.1 朗格漢斯細(xì)胞 CGRP+的神經(jīng)纖維與朗格漢斯細(xì)胞密切關(guān)聯(lián)，朗格漢斯細(xì)胞內(nèi)無(wú)CGRP表達(dá)，但在細(xì)胞表面可檢測(cè)到CGRP表達(dá)，且在炎癥時(shí)表達(dá)增加，這充分說(shuō)明CGRP通過(guò)神經(jīng)纖維分泌后作用于朗格漢斯細(xì)胞，參與皮膚及黏膜免疫。用CGRP作用于朗格漢斯細(xì)胞時(shí)，可上調(diào)IL-4，下調(diào)IFN-γ，抑制Th1相關(guān)的趨化因子CXCL9、CXCL10的分泌,促進(jìn)Th2相關(guān)的趨化因子CCL17、CCL22的分泌，且在Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中CGRP能阻止抗原呈遞細(xì)胞遷移至淋巴結(jié)[2-3]。因此在抗原刺激下，CGRP促使T細(xì)胞傾向于分化為Th2細(xì)胞，參與Th2型免疫應(yīng)答。CGRP通過(guò)增加IL-1β與IL-10水平，調(diào)控朗格漢斯細(xì)胞的遷移與分化。CGRP還可促進(jìn)增加朗格漢斯細(xì)胞表面langerin的表達(dá)，抑制朗格漢斯細(xì)胞向T細(xì)胞呈遞HIV-1抗原[4]。

1.2 角質(zhì)形成細(xì)胞 CGRP促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。體外實(shí)驗(yàn)中利用損傷皮膚與CGRP共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)CGRP能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)重塑，在最小濃度時(shí)作用最大[5]。CGRP促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)CGRP受體，并通過(guò)受體配體結(jié)合，激活P38 MAPK和ERK1/2 MAPK信號(hào)通路，參與角質(zhì)形成細(xì)胞增殖與分泌細(xì)胞因子[6]。CGRP促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（Nerve growth factor, NGF），NGF能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，同時(shí)NGF又可作用于神經(jīng)纖維、單核細(xì)胞等促進(jìn)CGRP分泌[7-8]，如此正反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖過(guò)度。CGRP通過(guò)正反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞合成與分泌CGRP，不斷放大CGRP的作用效應(yīng)[6]。CGRP可以通過(guò)激活MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑，激活轉(zhuǎn)錄因子，或通過(guò)促進(jìn)NO釋放，導(dǎo)致鳥(niǎo)苷酸活化酶的激活，從而促進(jìn)環(huán)鳥(niǎo)苷酸的合成，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖[9-10]。

CGRP促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，CGRP促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞合成與分泌CCL27，p38MAPK信號(hào)通路在其中發(fā)揮了重要作用[11]。CCL27對(duì)CLA+的記憶T細(xì)胞有較強(qiáng)的趨化作用，引導(dǎo)CLA+T細(xì)胞定位于表皮，參與皮膚免疫。同時(shí)CCL27能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與遷移，角質(zhì)形成細(xì)胞又可表達(dá)CCL27，如此循環(huán)往復(fù)，不斷放大免疫效應(yīng)。CGRP通過(guò)ERK1/2 MAPK信號(hào)通路促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞合成與分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF），VEGF通過(guò)促進(jìn)血漿蛋白外滲、降解細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移及毛細(xì)血管腔形成，參與新生毛細(xì)血管形成[12]，VEGF轉(zhuǎn)基因小鼠可出現(xiàn)銀屑病類似皮損[13]，因此CGRP通過(guò)促進(jìn)VEGF分泌參與皮損形成。CGRP促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞在基因及蛋白水平表達(dá)IL-1β、IL-6、TNF-α，這些炎癥因子參與了銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎等皮膚免疫性疾病的發(fā)病[6]。

1.3 內(nèi)皮細(xì)胞 CGRP參與了血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及新生血管形成。CGRP通過(guò)與受體結(jié)合促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[14]，ERK1/2、p38及JNK MAPK信號(hào)通路參與其中。CGRP能上調(diào)局部黏著斑激酶（FAK）的表達(dá),促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移[15]。CGRP通過(guò)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞合成VEGF，VEGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VEGF受體FLT及KDR，通過(guò)受體配體結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞活化及新生血管形成。實(shí)驗(yàn)還證明，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中加入CGRP與VEGF組相比較，CGRP組可顯著上調(diào)FLT、KDR及CGRP受體CGRP1，并且促進(jìn)新生血管生成能力不低于血管形成調(diào)節(jié)因子VEGF[16]。內(nèi)皮細(xì)胞可以通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的遷移，參與皮膚免疫反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CGRP促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞成熟并傾向于分化為Th17細(xì)胞，參與皮膚免疫[17]。

此外CGRP對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞還有拮抗炎癥的作用：CGRP對(duì)多種物質(zhì)引起的血管內(nèi)皮損傷有保護(hù)作用，p38MAPK/NOX4信號(hào)通路的抑制可能參與了該過(guò)程；實(shí)驗(yàn)報(bào)道，CGRP能通過(guò)NF-κB途徑減少血管內(nèi)皮細(xì)胞LPS介導(dǎo)的趨化因子CXCL1、CCL2、CXCL8的產(chǎn)生[18]，從而減少中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的浸潤(rùn)；亦有實(shí)驗(yàn)證明CGRP可減少IL-1β介導(dǎo)的IL-8表達(dá)[19]。

CGRP還能通過(guò)與血管平滑肌上的 CLR、RAMP1受體結(jié)合，增加血管平滑肌上鈣離子通道活性或激活cAMP依賴性通路，促進(jìn)血管平滑肌舒張、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)全身血流量，參與皮膚免疫及皮損形成[20-21]。

1.4 T細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞合成與分泌CGRP，且在炎癥時(shí)表達(dá)增加。在抗原介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)模型中，利用免疫組化及原位雜交技術(shù)，觀察到皮損中的CGRP表達(dá)增多，且主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞，表達(dá)量與病情紅斑水腫成正比[22]。亦有實(shí)驗(yàn)通過(guò)放射免疫技術(shù)、RNA酶保護(hù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞合成與分泌CGRP，且淋巴細(xì)胞絲裂原可促進(jìn)CGRP-β的表達(dá)[23]。說(shuō)明CD3+的T細(xì)胞通過(guò)表達(dá)CGRP，促進(jìn)血管擴(kuò)張，參與皮損形成。

在模擬銀屑病的KC-Tie2小鼠模型中，通過(guò)切除神經(jīng)及局部注射CGRP，證明神經(jīng)來(lái)源的CGRP能促進(jìn)皮膚局部CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)，參與局部皮膚T細(xì)胞的募集[24]。CGRP調(diào)控T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子。研究表明CGRP通過(guò)活化CAMP及蛋白激酶A，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分泌IL-4[25]，IL-4可誘導(dǎo)TH0細(xì)胞分化為TH2細(xì)胞、抑制TH1細(xì)胞生成，從而參與免疫反應(yīng)。

CGRP促進(jìn)T細(xì)胞遷移與分化。在內(nèi)皮細(xì)胞與朗格漢斯細(xì)胞共培養(yǎng)中，加入CD4+T細(xì)胞、抗原，予以CGRP刺激，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-17A表達(dá)增高，IFN-γ、IL-4、IL-22表達(dá)降低，且RORγ表達(dá)升高、T-bet與GATA3表達(dá)降低[26]，該實(shí)驗(yàn)充分說(shuō)明，CGRP促進(jìn)CD4+T細(xì)胞成熟并傾向于分化為Th17細(xì)胞，從而參與銀屑病等Th17細(xì)胞相關(guān)性疾病發(fā)病。在體外實(shí)驗(yàn)中CGRP可促進(jìn)CD3+T細(xì)胞遷移。

1.5 其他 除此之外，CGRP還可趨化中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮；促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放TNF-α、IL-8和組胺；抑制局部巨噬細(xì)胞的抗原呈遞功能；誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌MIP-1α及MCP-1α等炎性因子，該炎性因子趨化并激活單核-巨噬細(xì)胞，對(duì)T細(xì)胞也有一定的趨化與激活作用。

2 CGRP與皮膚免疫炎癥性疾病

2.1 銀屑病 銀屑病是一種常見(jiàn)且易于復(fù)發(fā)的以表皮增殖和慢性炎癥為特征的紅斑鱗屑性皮膚病，目前認(rèn)為可能與遺傳、感染、免疫異常、內(nèi)分泌以及精神等因素有關(guān)。研究表明：病灶局部注射麻醉藥、切斷神經(jīng)或神經(jīng)損傷、神經(jīng)功能下降可致使銀屑病皮損明顯改善，這些實(shí)驗(yàn)充分說(shuō)明神經(jīng)參與了銀屑病發(fā)病。CGRP作為重要的感覺(jué)神經(jīng)肽在銀屑病發(fā)病中起到了重要作用。銀屑病人的血清及斑塊型銀屑病皮損中CGRP含量較正常人明顯升高[27]。實(shí)驗(yàn)證明，在銀屑病真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞表面有CGRP的表達(dá)，且小血管周圍的CGRP+的神經(jīng)纖維是明顯增多的，在體外實(shí)驗(yàn)中，CGRP還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種炎性細(xì)胞因子，說(shuō)明CGRP可能通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞參與了銀屑病的發(fā)病。Ostrowski等[24]利用小鼠皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Tie2，制作了小鼠銀屑病樣模型（KC-Tie2模型），切除小鼠的背部神經(jīng)后，棘層肥厚明顯緩解；切除神經(jīng)后再應(yīng)用CGRP，可阻止皮損中棘層肥厚的改善；在未切除神經(jīng)的條件下，加上CGRP的阻斷劑，可使棘層肥厚明顯改善。在體外實(shí)驗(yàn)中CGRP可促進(jìn)炎癥因子MIP-1α及MCP-1α分泌，趨化中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞。Granstein等[28]提出，CGRP可能通過(guò)Th17細(xì)及IL-17細(xì)胞因子家族，參與了銀屑病的發(fā)病，但相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。因此，CGRP能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)血管擴(kuò)張，促進(jìn)皮膚細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，從而參與銀屑病的發(fā)病。

2.2 特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎是以瘙癢、干燥、紅斑及抓痕為特征的真皮淺層及表皮的炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在特應(yīng)性皮炎皮損中CGRP（+）的神經(jīng)纖維較正常皮膚增多，在特應(yīng)性皮炎患者血清中，CGRP的含量也較正常人升高[29]。Roggenkamp等[30]使用神經(jīng)支配的皮膚模型，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維通過(guò)釋放CGRP促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，從而促使表皮增厚，而來(lái)源于特應(yīng)性皮炎皮損的KC組成的模型中，CGRP+的神經(jīng)纖維的密度增加，CGRP的受體表達(dá)也增加。并且在特應(yīng)性皮炎皮損的水皰里發(fā)現(xiàn)CGRP受體ramp1及rcp的mRNA表達(dá)增加，皰液中CGRP的含量較正常人升高。特應(yīng)性皮炎是一種Th2細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，而CGRP促進(jìn)朗格漢斯細(xì)胞呈遞抗原給Th2細(xì)胞。以上實(shí)驗(yàn)充分說(shuō)明CGRP參與了特應(yīng)性皮炎的發(fā)病。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，CGRP可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增殖及分泌趨化因子，增強(qiáng)朗格漢斯細(xì)胞對(duì)Th2型免疫反應(yīng)的提呈作用，促進(jìn)局部皮膚T細(xì)胞的聚集等，參與皮膚免疫反應(yīng)，在銀屑病、特應(yīng)性皮炎等皮膚免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮重要的作用，因此，針對(duì)CGRP在這些疾病中作用的研究將有助于對(duì)此類疾病發(fā)病機(jī)制的全面認(rèn)識(shí)，為臨床治療提供新的治療思路。

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R751

A

1672－0709（2016）06-0385－04

2016-02-06）

北京市自然基金（面上項(xiàng)目）,基金資助號(hào)：7132101