楊莉萍

100730 北京醫(yī)院藥學(xué)部

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降低血尿酸水平的藥物薈萃

楊莉萍

100730 北京醫(yī)院藥學(xué)部

【關(guān)鍵詞】尿酸；高尿酸血癥；藥物療法

Drug therapy that reduces uric acid level in the blood

YangLiping

DepartmentofPharmacy，BeijingHospital，Beijing100730，China

【Key words】Uric acid；Hyperuricemia；Drug therapy

臨床上一般根據(jù)患者的具體病情和其腎功能的具體情況，選擇不同的降尿酸藥物[1]。在選擇降尿酸藥時(shí)，須遵循以下兩個(gè)原則：(1)腎功能正?；蜉p度損害者，及尿酸排出減少或正常時(shí)，可用排尿酸藥；(2)中度以上腎功能受損者，或尿酸排出過(guò)多時(shí)，用排尿酸藥會(huì)造成尿酸鹽結(jié)石，加重腎損害，故應(yīng)選用抑制尿酸生成藥物。目前，用于抗高尿酸血癥的藥物主要有3 大類(lèi)：黃嘌呤氧化酶抑制劑、尿酸鹽/陰離子交換子(urate-anion exchanger，URAT1)抑制劑[2]和尿酸氧化酶，還有一些不能歸類(lèi)的均納入其他類(lèi)。

1黃嘌呤氧化酶抑制劑——抑制尿酸的生成

黃嘌呤氧化酶抑制劑是以黃嘌呤氧化酶作為靶點(diǎn)，通過(guò)抑制其作用減少尿酸生成，從而有效降低血尿酸水平。

1.1別嘌醇(Allopurinol)

別嘌醇是一種嘌呤類(lèi)似物，能抑制黃嘌呤氧化酶作用，減少尿酸產(chǎn)生。這主要由于別嘌醇是體內(nèi)天然次黃嘌呤的異構(gòu)體，可被黃嘌呤氧化醇催化而轉(zhuǎn)變?yōu)閯e黃嘌呤。正常生理狀態(tài)下，黃嘌呤氧化酶的主要功能是將次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸。非常有意義的是，別嘌醇及其生成的別黃嘌呤都能夠抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤及黃嘌呤不能轉(zhuǎn)化為尿酸。這樣，體內(nèi)合成的尿酸減少，其結(jié)果必然導(dǎo)致血中尿酸濃度降低。血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下，從而防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)。別嘌醇也有助于痛風(fēng)結(jié)節(jié)及尿酸結(jié)晶的重新溶解。另外，通過(guò)對(duì)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核酸轉(zhuǎn)換酶的作用，別嘌醇還可抑制體內(nèi)新的嘌呤合成。

值得注意的是，別嘌醇在個(gè)別患者中可以引起致命性過(guò)敏反應(yīng)，這與白細(xì)胞抗原HLA-B*5801 基因陽(yáng)性密切相關(guān)。2013年《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中指出，朝鮮族慢性腎?、笃诨颊?HLA-B*5801基因?yàn)?2%)及中國(guó)漢族、泰國(guó)人(HLA-B*5801基因?yàn)?%～8%)中HLA-B*5801基因陽(yáng)性者比白種人高(白種人HLA-B*5801基因僅為2%)，發(fā)生致命性過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，亞裔人群在使用別嘌醇前，應(yīng)該進(jìn)行HLA-B*5801 基因型的檢測(cè)[3]?？梢?jiàn)，別嘌醇的安全性對(duì)其在臨床中的應(yīng)用有一定制約。

1.2非布司他(Febuxostat)

非布司他(以前譯為非布索坦)，是一種非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化還原酶(XOR酶)選擇性抑制劑，對(duì)XOR酶的抑制作用不受酶的氧化還原狀態(tài)影響，且對(duì)XOR酶高度選擇。高濃度非布司他也不影響體內(nèi)與嘌呤和吡啶代謝相關(guān)的酶，包括鳥(niǎo)嘌呤脫氫酶、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、乳清酸核苷酸脫羧酶等。

非布司他與別嘌醇不同，對(duì)黃嘌呤氧化酶和黃嘌呤脫氫酶均具有較高的親和力，而別嘌醇對(duì)黃嘌呤脫氫酶的親和力較弱，需要重復(fù)大劑量給藥以維持作用。非布司他在結(jié)構(gòu)上與嘌呤或嘧啶不同，是噻唑類(lèi)衍生物，對(duì)參與體內(nèi)嘌呤和嘧啶代謝的大部分酶并無(wú)影響，而別嘌醇及其活性產(chǎn)物別嘌呤二醇結(jié)構(gòu)與嘌呤類(lèi)似，能影響體內(nèi)正常嘌呤的代謝[4]。

1.3托匹司他(Topiroxostat)

托匹司他，是一種新型非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，對(duì)黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶均有抑制作用，降低尿酸的作用要強(qiáng)于別嘌醇，還可顯著降低慢性腎?、笃诨颊吒吣蛩崴剑覍?duì)心血管系統(tǒng)沒(méi)有什么影響[5]，安全性較好[3]。2013年6 月在日本上市，用于痛風(fēng)或非痛風(fēng)患者的高尿酸血癥治療。除日本外，其他國(guó)家對(duì)托匹司他的開(kāi)發(fā)極少[4]。

1.4其他

目前，黃嘌呤氧化酶抑制劑類(lèi)的研發(fā)品種較少，別嘌醇的兩個(gè)復(fù)方制劑Lesinurad+Allopurinol和Allopurinol+Bucillamine也分別進(jìn)入了Ⅲ期和Ⅱ期臨床研究。韓國(guó)LG生命科學(xué)有限公司的LC-350189 也已進(jìn)入Ⅰ期臨床。我國(guó)浙江奧默生物醫(yī)藥有限公司也參與了該類(lèi)藥物的研發(fā)(Aom- 0763)，但尚處于早期階段。此外，還有日本化藥株式會(huì)社的NC-2500 也處于臨床前階段[4]。

2URAT1抑制劑——促進(jìn)尿酸排泄的藥物

促進(jìn)尿酸排泄的藥物相對(duì)于抑制尿酸生成的藥物要多許多，作用途徑也有不同。有通過(guò)抑制近曲小管對(duì)尿酸的主動(dòng)吸收，而促進(jìn)尿酸排泄的。典型的促尿酸排泄藥物有苯溴馬隆(Benzbromarone)、丙磺舒(Probenecid)和苯磺吡酮。除此之外，近十年研究發(fā)現(xiàn)，氯沙坦除了具有降壓作用以外，還有較好的排尿酸效果。

2.1苯溴馬隆

苯溴馬隆屬苯駢呋喃衍生物，為排尿酸藥，具有較強(qiáng)的降血尿酸作用，不僅能緩解疼痛，減輕紅腫，而且能使痛風(fēng)結(jié)節(jié)消散。其作用機(jī)制與丙磺舒相似，即通過(guò)抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，降低血尿酸的濃度和組織中尿酸結(jié)晶的沉著，也可促進(jìn)尿酸結(jié)晶的重新溶解。苯溴馬隆促尿酸排出的作用比別嘌醇[6]和丙磺舒強(qiáng)，但與別嘌醇不同的是，苯溴馬隆不能改善血管內(nèi)皮功能，因?yàn)楸戒羼R隆增加尿酸排泄，而沒(méi)有抑制黃嘌呤氧化酶的作用，故不能減少氧自由基產(chǎn)生[7]。由于苯溴馬隆有潛在的肝毒性——有引發(fā)肝炎的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已從歐洲市場(chǎng)撤市，美國(guó)則未批準(zhǔn)上市[6]，但在我國(guó)依然可以應(yīng)用于臨床。

2.2Lesinurad(RDEA594)

Lesinurad是新一代促進(jìn)尿酸排泄的藥物，其作用機(jī)制與苯溴馬隆相似，也是通過(guò)抑制近端小管的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1而降低尿酸。Lesinurad單用即可有效降低血尿酸濃度，并可用于治療別嘌醇不耐受患者或療效不佳的患者。聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑可提高應(yīng)答率。常見(jiàn)的Lesinurad+黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌醇或非布司他)不良反應(yīng)主要有腹瀉、惡心、便秘、呼吸道感染、鼻咽炎、背部疼痛或關(guān)節(jié)痛等，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)，安全性較好[8]。但高劑量Lesinurad+黃嘌呤氧化酶抑制劑的腎相關(guān)不良事件(包括嚴(yán)重事件)的發(fā)生率和腎結(jié)石發(fā)生率要高于安慰劑+黃嘌呤氧化酶抑制劑，不過(guò)低劑量組卻未見(jiàn)升高[9-10]。

2.3RDEA-3170(RDEA- 684)

RDEA-3170是第二代URAT-1 抑制劑，能選擇性地抑制尿酸重吸收，對(duì)URAT1有更強(qiáng)的抑制作用。與排尿酸藥苯溴馬隆不同的是，RDEA-594和RDEA-3170無(wú)明顯肝毒性。在動(dòng)物中，它們以原型從尿中大量排出，可完全抑制URAT1，這提示在臨床上，RDEA-594和RDEA- 684可能會(huì)是治療痛風(fēng)的強(qiáng)大排尿酸藥。臨床前研究顯示，RDEA-3170對(duì)URAT1的作用比Lesinurad強(qiáng)170多倍。而Ⅰ期臨床研究顯示，40 mg的RDEA-3170能使健康志愿者血尿酸平均下降超過(guò)60%，并可持續(xù)36 h。該藥現(xiàn)已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。

2.4URC-102(UR-1102)

URC-102也是一種URAT1 抑制劑，為口服片劑，由JW Pharmaceutical Corp 和日本中外制藥株式會(huì)社合資的C&C 研究實(shí)驗(yàn)室研發(fā)。體內(nèi)體外研究顯示，URC-102 的降尿酸作用強(qiáng)于苯溴馬隆，最大效應(yīng)(Emax)分別為46%和23%，藥物半數(shù)有效量(ED50)分別為3.2 mg/kg和4.5 mg/kg。與苯溴馬隆相比，URC-102 的爆發(fā)性肝炎風(fēng)險(xiǎn)更低。雖然 URC-102 已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究，但相關(guān)臨床結(jié)果報(bào)道較少。

3尿酸氧化酶——促進(jìn)尿酸分解的藥物

尿酸氧化酶(簡(jiǎn)稱(chēng)尿酸酶)是一種可以直接將尿酸氧化并分解為可溶性的尿囊素的氧化酶，存在于多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)，但不存在人類(lèi)體內(nèi)[11]。尿囊素是一種惰性和水溶性嘌呤代謝物，易于排泄，主要經(jīng)腎臟排泄。

3.1拉布立酶(Rasburicase、SR-29142)

拉布立酶是一種在酵母菌培養(yǎng)物中提取的重組黃曲霉菌尿酸氧化酶，為重組尿酸氧化酶，可催化尿酸氧化形成尿囊素。主要用于治療和預(yù)防血液惡性腫瘤患者的急性高尿酸血癥，尤適用于化療所致高尿酸血癥。

高尿酸血癥是白血病和淋巴瘤及其治療中的一種常見(jiàn)并發(fā)癥。骨髓增生性疾病或造血系統(tǒng)惡性腫瘤的患者，由于惡性細(xì)胞群的不斷更新使核酸的分解代謝增加，從而也增加嘌呤的代謝，導(dǎo)致尿酸血濃度的增高。作為高尿酸血癥的結(jié)果，當(dāng)尿中的尿酸達(dá)到過(guò)飽和，腎小管和遠(yuǎn)端收集系統(tǒng)出現(xiàn)尿酸結(jié)晶會(huì)引起腎功能不全。由于拉布立酶能迅速降解尿酸，如果在化療之前或同時(shí)給予拉布立酶，則有助于治療和預(yù)防化療引起的急性高尿酸血癥以及隨后的腎功能不全，而不影響化療藥物的用藥時(shí)間和化療方案。所以，拉布立酶是治療血液惡性腫瘤化療引起的腫瘤溶解綜合征的有效藥物之一。

3.2培戈洛酶(Pegloticase、PEG-puricase、普瑞凱希)

培戈洛酶[12]是一種重組的聚乙二醇化尿酸氧化酶，是聚乙烯(乙二醇)和重組豬尿酸酶(recombinant porcine uricase)的結(jié)合物，用于治療嚴(yán)重的難治性痛風(fēng)(傳統(tǒng)降尿酸療效不佳的痛風(fēng))。其作用機(jī)制與拉布立酶相同，主要是重組尿酸酶催化尿酸氧化為尿囊素，因此降低血清尿酸達(dá)到治療作用。臨床研究顯示，培戈洛酶可降低血清尿酸水平，減少痛風(fēng)石大小，改善患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，可有效治療難治性慢性痛風(fēng)[13]。

4其他作用機(jī)制的降尿酸藥物

4.1丙磺舒(Probenecid)

丙磺舒是腎小管弱酸載體的抑制劑，能夠抑制原尿中弱酸的重吸收，所以可抑制近端小管對(duì)尿酸的重吸收，同時(shí)也可促進(jìn)已形成的尿酸鹽溶解，從而增加尿酸排泄使血尿酸濃度降低，進(jìn)而減少尿酸沉積，用于防治痛風(fēng)；丙磺舒還可競(jìng)爭(zhēng)性抑制弱酸性藥物在腎小管的分泌，與青霉素、氨芐西林、苯唑西林、鄰氯西林、萘夫西林等抗生素合用時(shí)，可升高這些抗生素的血藥濃度，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。

4.2氯沙坦(Losartan)

氯沙坦屬新型血管緊張素Ⅱ受體(AT1型)拮抗藥，并能增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，增加尿量，促進(jìn)尿鈉、尿酸排出，顯著減少蛋白尿，并明顯延遲終末期腎病的進(jìn)程，起到腎臟保護(hù)作用。

其中，氯沙坦增加尿酸排泄的獨(dú)特作用，使該藥對(duì)血尿酸高的高血壓患者有雙重益處。氯沙坦是第一個(gè)用于臨床的非肽類(lèi)AT1受體阻斷藥。對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶無(wú)抑制作用，也不與其他激素受體或離子通道相結(jié)合。具有口服有效、高親和力、高選擇性、無(wú)激動(dòng)活性的特點(diǎn)。

4.3硝苯地平(Nifedipine)

作為鈣離子阻滯劑降壓藥，硝苯地平有增加腎臟排泄尿酸的作用，早在1988年Roychowdhury等[14]就研究發(fā)現(xiàn)，舌下給予硝苯地平快速降壓時(shí)，硝苯地平還有利尿和排尿酸作用。然而，1995年Zawadzki等[15]研究有高尿酸血癥的腎移植受者在用環(huán)孢素期間短期(幾天)給予硝苯地平，并未觀察到硝苯地平有降低血尿酸或增加尿酸鹽清除的作用。但丙磺舒試驗(yàn)證實(shí)，硝苯地平能夠增加管形尿酸鹽的化解同時(shí)增加分泌后尿酸鹽的重吸收。

4.4阿托伐他汀(Atorvastatin)

阿托伐他汀是羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶。近十年的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對(duì)冠心病患者的血尿酸和腎功能還有影響。由于血尿酸是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，Athyros在2004年發(fā)表的冠心病評(píng)估(GREACE)研究中發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀的治療可顯著改善冠心病患者的腎功能[11]，同時(shí)降低血尿酸水平[16]，從而抵消這個(gè)與冠心病相關(guān)的額外風(fēng)險(xiǎn)因素。

4.5非諾貝特(Fenofibrate)

非諾貝特，屬氯貝丁酸衍生物，是目前臨床上常用的降三酰甘油的藥物之一，通過(guò)抑制極低密度脂蛋白和三酰甘油的生成并促進(jìn)其代謝，從而降低血低密度脂蛋白、膽固醇和三酰甘油。此外，非諾貝特還有降低血尿酸作用。由于非諾貝特兼有降尿酸和降血脂作用，對(duì)于同時(shí)有高血脂的痛風(fēng)患者尤為適用。

5小結(jié)

總之，控制尿酸水平是痛風(fēng)治療的關(guān)鍵，對(duì)預(yù)防痛風(fēng)、痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作和疾病惡化具有重要意義。雖然降尿酸治療的時(shí)機(jī)及應(yīng)用范圍還存在諸多爭(zhēng)論，但越來(lái)越多證據(jù)顯示出降尿酸所帶來(lái)的利益。也因此，抗高尿酸血癥藥物的地位在不斷提升，黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他的上市加速了抗高尿酸血癥藥物的發(fā)展，URAT1 抑制劑的研發(fā)為降尿酸未來(lái)的發(fā)展帶來(lái)了更大的期待，尤其是具有黃嘌呤氧化酶和URAT1 雙重抑制作用的抗高尿酸血癥藥物。尿酸氧化酶類(lèi)似物作為降尿酸的二線(xiàn)輔助藥物，對(duì)難治性高尿酸血癥效果較為突出。隨著痛風(fēng)患病率的不斷上升，抗高尿酸血癥藥物的需求不斷增加，未來(lái)將會(huì)涌現(xiàn)出更多的抗高尿酸血癥藥物。

利益沖突：無(wú)

參考文獻(xiàn)

[1] Marangella M.Uric acid elimination in the urine.Pathophysiological implications[J].Contrib Nephrol，2005，147：132-148.

[2] Unger S，Tausche AK，Kopprasch S，et al.Molecular basis of primary renal hyperuricemia ：role of the human urate transporter hURAT1[J].Z Rheumatol，2007，66(7)：556，558-561.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29(11)：913-920.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000- 6699.2013.11.001.

Endocrinology Branch of Chinese Medical Association.Chinese expert consensus on the treatment of hyperuricemia and gout[J].Chin J Endocrinol Metab，2013，29(11)：913-920.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000- 6699.2013.11.001.

[4] 劉永貴，趙麗嘉，崔艷麗，等.抗高尿酸血癥藥物研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2015，30(3)：345-350.DOI：10.7501/j.issn.1674-5515.2015.03.026.

Liu YG，Zhao LJ，Cui YL，et al.Research progress on anti-hyperuricemic drugs[J].Drugs Clinic，2015，30(3)：345-350.DOI：10.7501/j.issn.1674-5515.2015.03.026.

[5] 王圣燕，趙晶，車(chē)仁宇.痛風(fēng)的藥物治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)療前沿，2009，4(9)：42- 44.DOI：10.3969/j.issn.1673-5552.2009.09.015.

Wang SY，Zhao J，Che RY.Research progress of drugs in treatment of gout[J].China Healthcare Frontiers，2009，4(9)：42- 44.DOI：10.3969/j.issn.1673-5552.2009.09.015.

[6] Hanvivadhanakul P，Akkasilpa S，Deesomchok U.Efficacy of benzbromarone compared to allopurinol in lowering serum uric acid level in hyperuricemic patients[J].J Med Assoc Thai，2002，85(Suppl 1)：S40- 47.

[7] Ogino K，Kato M，F(xiàn)uruse Y，et al.Uric acid-lowering treatment with benzbromarone in patients with heart failure：a double-blind placebo-controlled crossover preliminary study[J].Circ Heart Fail，2010，3(1)：73- 81.

[8] Uchida S，Shimada K，Misaka S，et al.Benzbromarone pharmaco-kinetics and pharmacodynamics in different cytochrome P450 2C9 genotypes[J].Drug Metab Pharmacokinet，2010，25(6)：605- 610.

[9] Carroll J.AstraZeneca′s PhⅢ gout data for lesinurad includes a hit，a strikeout and a missing player[EB/OL].http：//www.fiercebiotech.com/story/astrazenecas-phiii-gout-data-lesinurad-includes-hit-strikeout-and-missing-p/2014-11-16.2014-11-16/2016- 03-15.

[10] AstraZeneca announces top-line results from the Phase Ⅲ progr-amme of lesinurad in combination with Xanthine oxidase inhibitors in gout patients[EB/OL].http：//www.investegate.co.uk/astrazeneca-plc-azn-/rns/phase-iii-results-lesinurad-combination-therapy/201408130700109912O/.2014- 08-13/2016- 03-15.

[11] Athyros VG，Mikhailidis DP，Papageorgiou AA，et al.The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease.A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study[J].J Clin Pathol，2004，57(7)：728-734.

[12] Andreasen F，Jakobsen P，Kornerup HJ，et al.Changes in blood chemistry in hypertensive patients during propranolol therapy[J].Br J Clin Pharmacol，1984，17(3)：265-271.

[13] Caspi D，Lubart E，Graff E，et al.The effect of mini-dose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients[J].Arthritis Rheum，2000，43(1)：103-108.

[14] Roychowdhury D，Padhy AK，Tiwari SC，et al.Effects of acute administration of nifedipine on glomerular filtration rate and urinary excretion of sodium and uric acid in patients with mild-moderate essential hypertension[J].Indian J Physiol Pharmacol，1988，32(4)：278-284.

[15] Zawadzki J，Grenda R，Januszewicz P.Effect of nifedipine on tubular handling of uric acid in transplanted kidney on cyclosporine A treatment[J].Nephron，1995，70(1)：77- 82.

[16] Athyros VG，Elisaf M，Papageorgiou AA，et al.Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease：a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study[J].Am J Kidney Dis，2004，43(4)：589-599.

(本文編輯：譚瀟)

(收稿日期:2016- 03-15) 2016- 03-28)

Corresponding author：Yang Liping，Email：yanglp_2000@hotmail.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.006

通訊作者：楊莉萍，電子信箱：yanglp_2000@hotmail.com

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