牛曉蕾　馮志杰　岳鑫彥

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急性胰腺炎細(xì)菌易位的機制及防治

牛曉蕾馮志杰岳鑫彥

急性胰腺炎(AP)是常見的急腹癥，重癥急性胰腺炎(SAP)死亡率高達30%[1]，其高死亡率主要和并發(fā)感染有關(guān)。感染是AP發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中一個重要的中心環(huán)節(jié)，可由輕癥發(fā)展至重癥, 甚至導(dǎo)致多臟器功能衰竭。腸道的細(xì)菌易位被認(rèn)為是AP并發(fā)感染的主要原因，現(xiàn)就AP時腸道細(xì)菌易位機制及防治研究做一綜述。

一、細(xì)菌易位的機制

細(xì)菌易位包括3個重要病理生理學(xué)機制：腸黏膜屏障功能障礙，小腸運動失調(diào)或小腸細(xì)菌過生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)和免疫系統(tǒng)紊亂[2]。

1．腸黏膜屏障功能障礙：正常的腸黏膜屏障發(fā)揮著抵御細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)入侵的作用，包括機械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障和免疫屏障。AP大鼠的腸黏膜可見黏膜細(xì)胞損傷，微絨毛萎縮和細(xì)胞間連接中斷[3]。Merilainen等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，壞死性胰腺炎豬空腸的緊密連接蛋白-4、緊密連接蛋白-7減少，結(jié)腸的緊密連接蛋白-3減少，而緊密連接結(jié)構(gòu)和功能的缺陷可引起腸滲透性的增加。Tian等[5]的實驗發(fā)現(xiàn)，在急性壞死性胰腺炎(ANP)大鼠的回腸末端存在miR-155的過度表達，它通過下調(diào)RhoA的表達抑制細(xì)胞緊密連接蛋白組成成分ZO-1和鈣粘蛋白E的合成，進而破壞腸上皮屏障功能。

在SAP，小腸是一個遠隔的受損器官，由于血管滲漏，大量的液體丟失在“第三間隙”，血容量不足，內(nèi)臟血管收縮，與之相關(guān)的微循環(huán)的障礙及最終的缺血再灌注損傷都可能導(dǎo)致腸道屏障功能障礙甚至衰竭[6]。Tian等[7]的研究表明，SAP時TNF-α等炎癥因子瀑布般的釋放導(dǎo)致腸黏膜的缺血再灌注損傷，進而造成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡蛋白酶-3通路的激活以及腸黏膜細(xì)胞的嚴(yán)重凋亡。Yasuda等[8]的結(jié)果顯示，SAP時細(xì)胞凋亡蛋白酶的激活加速了腸道上皮細(xì)胞的凋亡，使腸黏膜機械屏障破壞，導(dǎo)致腸道滲透性的增加，接著內(nèi)毒素易位。

2．小腸運動失調(diào)或小腸細(xì)菌過生長：Fritz等[9]在小鼠行終端回腸造口術(shù)，選擇性地進行小腸或結(jié)腸的凈化，在凈化3 d后誘發(fā)ANP，24 h后通過對腸黏膜、腸系膜淋巴結(jié)和胰腺培養(yǎng)，并利用一個半定量評分系統(tǒng)來評估細(xì)菌易位的情況，發(fā)現(xiàn)在沒有選擇性消化道凈化時，所有的實驗對象都有胰腺感染，平均2.67分，選擇性結(jié)腸凈化后減少了胰腺感染，評分降至1.67分，選擇性小腸凈化后更明顯減少了感染，評分降為1.0分(P<0.05)，表明來自小腸的細(xì)菌易位較結(jié)腸更頻繁，因此，在壞死胰腺感染過程中，小腸似乎是腸內(nèi)細(xì)菌的主要來源。

Besselink等[10]指出，SAP患者小腸自身的運動性被打亂可導(dǎo)致細(xì)菌的過度生長。Leveau等[11]在AP大鼠十二指腸內(nèi)注入Na2(51)CrCO4標(biāo)記的Kreb磷酸鹽緩沖溶液，發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)AP 3 h后小腸傳輸時間延長，大部分放射性溶液滯留在十二指腸和空腸，誘導(dǎo)AP 12 h后結(jié)腸和小腸末端有大腸桿菌的過生長，同時細(xì)菌易位到腸系膜的淋巴結(jié)明顯增加，表明AP時腸道傳輸時間的延長是一個早期事件，SIBO和細(xì)菌易位在其之后發(fā)生。

AP時以消化間期運動為特征的腸道的移動性運動復(fù)合波(migrating myoelectric complexes, MMC)受到抑制，使腸道的菌群不再僅僅局限于遠端腸道，從而導(dǎo)致SIBO[12]。Van Felius等[13]的實驗結(jié)果顯示，ANP組腸道的MMC循環(huán)時間較輕癥急性胰腺炎組和健康對照組明顯延長，十二指腸內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量也明顯增加，以腸桿菌科為主。十二指腸革蘭陰性菌和厭氧菌的數(shù)量與腸道的MMC循環(huán)時間之間呈正相關(guān)，腸道的MMC循環(huán)時間與移位至胰腺的細(xì)菌數(shù)量呈正相關(guān)，胰腺炎的嚴(yán)重程度與十二指腸細(xì)菌過生長之間也存在正相關(guān)。AP的嚴(yán)重程度、MMC的紊亂和SIBO的相關(guān)，也說明了近端小腸在胰腺壞死感染中發(fā)揮著重要的病理生理學(xué)作用。van Minnen等[14]的研究顯示十二指腸細(xì)菌過生長和胰腺的感染明顯相關(guān)。其他的關(guān)于胰腺炎的研究證實SIBO時腸道共生菌的易位可能與胰腺膿腫的形成有關(guān)[15]。

3．免疫系統(tǒng)紊亂：Shen等[16]通過監(jiān)測SAP患者血漿促炎因子、抗炎因子、內(nèi)毒素的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)異?？赡茉赟AP患者并發(fā)感染和器官功能障礙的過程中起重要作用。

Qiao等[17]的研究發(fā)現(xiàn)在AP制模后24、48、72 h，門靜脈的血漿內(nèi)毒素水平明顯增加，腸黏膜固有層CD3+和CD4+的T淋巴細(xì)胞亞群百分比明顯減少，盲腸分泌物中的CD4+/CD8+比率及sIgA濃度下降，表明在AP病程發(fā)展過程中有腸道的免疫抑制，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素易位可能是重要的原因之一。Ueda等[18]檢測101例AP患者血清，發(fā)現(xiàn)血清IgG 和IgM以及激活的淋巴細(xì)胞殺傷細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的數(shù)量均低于正常值，CD4+、CD8+和CD20+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量也明顯低于正常范圍，有感染患者的CD4+和 CD8+T淋巴細(xì)胞減少得更明顯。Beger等[19]指出SAP患者持續(xù)的免疫抑制會引起繼發(fā)感染和多器官損傷。

Sawa等[20]報道，Toll樣受體2和Toll樣受體4在誘發(fā)ANP后2 h和6 h增加，在12、18 h減少；在小鼠腸絨毛的頂端和隱窩檢測其免疫反應(yīng)性，在誘發(fā)ANP后6 h升高，12 h降低，激活的NF-κB在誘發(fā)ANP后6 h增加，18 h減少。內(nèi)毒素、細(xì)菌易位在誘發(fā)ANP后18 h發(fā)生，這進一步顯示在SAP的早期，腸道的免疫應(yīng)答增強，而晚期抑制，Toll樣受體可能與內(nèi)毒素、細(xì)菌易位的機制有關(guān)。

二、細(xì)菌易位的防治

針對AP時細(xì)菌易位的機制采取相應(yīng)的預(yù)防措施，可以減少細(xì)菌易位的發(fā)生，減少感染等并發(fā)癥，在AP的治療中有著重要的意義。

1．早期適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇：早期適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇對于AP患者是很關(guān)鍵的，一方面可以改善AP患者由于血管滲漏、大量液體丟失在第三間隙而引起的低血壓狀態(tài)，改善腸道的血液供應(yīng)，減輕腸道的缺血再灌注損傷，保護腸道的屏障功能，減少細(xì)菌易位的發(fā)生，另一方面也可以改善胰腺的微循環(huán)，減少胰腺壞死的發(fā)生，降低SIRS和MODS等并發(fā)癥的發(fā)生率。Zhao等[21]為了探究不同的液體復(fù)蘇方式對AP患者微循環(huán)、炎癥反應(yīng)、腸黏膜屏障以及臨床結(jié)果的影響，將120例SAP患者分為生理鹽水組(NS組)、生理鹽水聯(lián)合羥乙基淀粉組(SH組)、生理鹽水聯(lián)合羥乙基淀粉和谷氨酸鹽組(SHG組)，發(fā)現(xiàn)與NS組相比，SH組和SHG組腎功能不全、ARDS、MODS以及ACS的發(fā)生率明顯降低，呼吸系統(tǒng)和腹部的感染率也明顯降低；血氧飽和度以及胃黏膜的pH值較NS組增長更快，腹內(nèi)壓則明顯低于NS組；在各時間點的血清TNF-α、IL-8、C反應(yīng)蛋白的水平明顯低于NS組，SH組的尿乳果糖/甘露醇比以及血清內(nèi)毒素水平明顯低于NS組，而SHG則更低。實驗結(jié)果表明生理鹽水聯(lián)合羥乙基淀粉和谷氨酸鹽的液體復(fù)蘇對SAP患者更有效，主要是通過減輕炎癥反應(yīng)，保護腸黏膜屏障來發(fā)揮作用。

綜上所述，筆者認(rèn)為，引導(dǎo)學(xué)生認(rèn)真閱讀，進行積極的思維活動，學(xué)習(xí)作者善于從大量平凡的、細(xì)小的材料中去選取典型材料、揭示事物本質(zhì)、表現(xiàn)深刻主題的手法，吸收“例文”的營養(yǎng)，對照比較自己的作文，能不斷提高嚴(yán)選精選材料的本領(lǐng)，以及不蔓不枝，突出中心的能力；由于不斷地欣賞領(lǐng)悟，還可潛移默化地陶冶學(xué)生的性情，使之逐步走向一種新的精神境界。同時，由于所學(xué)的知識是學(xué)生親自參與思考、討論才得到的，因此印象特別深刻，常常經(jīng)久不忘，遇到應(yīng)用的情境，也能較靈活地轉(zhuǎn)換、遷移。

2．腸內(nèi)營養(yǎng)：AP早期進行腸內(nèi)營養(yǎng)有利于保持腸道屏障的完整性，保護機體的免疫功能，減少細(xì)菌易位的發(fā)生，是減少SAP并發(fā)癥的一個關(guān)鍵因素。

許春芳等[22]比較行腸內(nèi)營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)的SAP患者不同治療時間的血漿內(nèi)毒素、二胺氧化酶水平及尿中乳果糖/甘露醇的比率，發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)患者在各個時間點的血漿內(nèi)毒素、二胺氧化酶水平及尿中乳果糖/甘露醇的比率均低于腸外營養(yǎng)患者，表明腸內(nèi)營養(yǎng)較腸外營養(yǎng)在改善腸道屏障功能方面有更好的效果。Qin等[23]根據(jù)營養(yǎng)支持方式的不同將AP患者分為腸外營養(yǎng)組和腸內(nèi)免疫營養(yǎng)組，并對兩組患者入院時及治療后7 d的APACHEⅡ、Balthazar CT評分、C-反應(yīng)蛋白、腸道的滲透率等指標(biāo)進行比較，發(fā)現(xiàn)治療后7 d腸內(nèi)免疫營養(yǎng)組患者的腸道滲透率較腸外營養(yǎng)組明顯減低，臨床療效更好，表明腸內(nèi)免疫營養(yǎng)可以減輕疾病的嚴(yán)重程度、改善腸道的滲透性和臨床癥狀。

Sun等[24]根據(jù)進行腸內(nèi)營養(yǎng)的時間將SAP患者分為早期腸內(nèi)營養(yǎng)組和延遲腸內(nèi)營養(yǎng)組，并分別記錄兩組患者的免疫指標(biāo)(如CD4+T淋巴細(xì)胞的比例，CD4+/CD8+比率，免疫球蛋白G等)、C-反應(yīng)蛋白、臨床表現(xiàn)等的變化，發(fā)現(xiàn)早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以調(diào)節(jié)SAP患者早期過度激活的免疫反應(yīng)，減少之后的免疫抑制的發(fā)生，并能改善臨床預(yù)后。在豬的ANP模型中，與腸外營養(yǎng)組相比，腸內(nèi)免疫營養(yǎng)組腸道的滲透性、血漿內(nèi)毒素濃度、細(xì)菌易位的發(fā)生率及程度明顯減少，增加了回腸黏膜的厚度，絨毛的長度，隱窩的深度，以及正常小腸絨毛的百分率；兩組CD3+、CD4+的淋巴細(xì)胞亞群，CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞亞群和血清IgA和 IgG都有顯著的差異，進一步表明腸內(nèi)免疫營養(yǎng)保護了腸道屏障功能和免疫功能[25]。

一個薈萃分析顯示進行腸內(nèi)營養(yǎng)的SAP患者其死亡率、感染發(fā)生率、器官衰竭發(fā)生率、外科干預(yù)的比率明顯低于腸外營養(yǎng)患者[26]。

3．促進腸道動力的恢復(fù)：AP患者都存在著不同程度的腸道動力障礙。早期促進腸道動力的恢復(fù)可以減少細(xì)菌的過度繁殖，從而減少細(xì)菌易位及內(nèi)毒素入血，降低AP患者的感染率，減少并發(fā)癥的發(fā)生。早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以促進腸道動力的恢復(fù)，另外，一些中藥在改善腸道動力方面也都有一定的療效。李永紅等[27]的實驗表明在ANP大鼠，大黃能加快腸道傳輸，抑制腸道NF-κB的活性，降低腸道TNF-α及IL-1β的水平，減輕腸道的病理改變。Zhao等[28]的實驗研究顯示，SAP患者應(yīng)用大承氣湯灌腸縮短了麻痹性腸梗阻的時間，降低了SAP患者的感染率。對AP大鼠應(yīng)用大承氣湯可降低血清促炎因子水平，降低腸道病理評分，大鼠腸道組織或血清血管活性腸肽水平及腸道動力指標(biāo)也明顯改善，表明大承氣湯對于SAP患者和AP大鼠的腸道動力異常有較好的治療作用。

4．抗生素治療：對于SAP患者，高度懷疑胰腺壞死感染以及感染的并發(fā)癥或敗血癥并有實驗室或影像學(xué)的證據(jù)時推薦使用抗生素，但應(yīng)用抗生素預(yù)防壞死胰腺繼發(fā)感染仍有爭議[29-30]。

Ukai等[31]通過PubMed、CINAHL和日本醫(yī)學(xué)中央雜志3個索引做了一項關(guān)于ANP預(yù)防性應(yīng)用抗生素隨機對照試驗的系統(tǒng)回顧，包括在AP癥狀出現(xiàn)72 h內(nèi)或入院48 h內(nèi)應(yīng)用抗生素的397例患者，結(jié)果顯示，預(yù)防性應(yīng)用抗生素組和對照組的死亡率分別是7.4%、14.4%(OR=0.48; 95%CI0.25～0.94)；此外，早期預(yù)防性應(yīng)用抗生素可減少壞死胰腺的感染發(fā)生率(16.3%比25.1%;OR=0.55; 95%CI0.33～0.92)。Cardoso等[32]對2009至2010年間葡萄牙一所醫(yī)院的299例AP患者進行了單中心回顧性隊列研究，應(yīng)用Logistic回歸探討AP患者臨床表現(xiàn)與預(yù)防性應(yīng)用抗生素之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，入院48 h的C-反應(yīng)蛋白升高(≥150 mg/L)與預(yù)防性應(yīng)用抗生素有更顯著的關(guān)聯(lián)性(OR=12.2)。這些結(jié)果對SAP患者預(yù)防性應(yīng)用抗生素有一定的參考價值。

然而，另有薈萃分析提示早期預(yù)防性應(yīng)用抗生素并沒有降低感染率和死亡率[33-34]。所以，對于AP患者是否使用抗生素，何時使用，仍需要進一步的研究和探討。

5．益生菌治療：適量的益生菌攝入可以幫助改善胃腸道屏障功能，進行免疫調(diào)節(jié)，并通過誘導(dǎo)宿主細(xì)胞的抗菌多肽、釋放益生菌的抗菌要素以及競爭上皮細(xì)胞附著來調(diào)節(jié)腸道菌群[35]。

Romond等[36]的研究表明，當(dāng)雙歧桿菌以高濃度在結(jié)腸定居時可以減少細(xì)菌易位到肝臟、血和肺，而脆弱擬桿菌傾向于細(xì)菌易位，定居在末端回腸的梭狀芽孢桿菌也傾向于易位到肺，因此要管理腸道細(xì)菌以減少細(xì)菌易位需集中于選擇性地發(fā)展雙歧桿菌，避免潛在的不利細(xì)菌如脆弱擬桿菌群和梭狀芽孢桿菌的增長。van Minnen等[37]給予AP大鼠益生菌(包含4種乳酸桿菌亞型和2種雙岐桿菌亞型)治療，發(fā)現(xiàn)益生菌減少了AP組內(nèi)十二指腸潛在病原體的過度生長，減少了易位至胰腺的細(xì)菌，改善了健康評分并降低了晚期的病死率，表明益生菌治療可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群減少了AP病程中易位的細(xì)菌。

實驗性的AP大鼠模型中，預(yù)防性的益生菌治療已顯示出積極的效果，但其作用機制尚不明確。Gerritsen等[38]給予健康大鼠和胰腺炎大鼠預(yù)防性多種益生菌混合劑治療7 d，通過PCR來鑒別腸道內(nèi)細(xì)菌種類。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AP大鼠一種回腸共生菌，其數(shù)量較健康大鼠組、安慰劑治療組有明顯增加，回腸共生菌的數(shù)量與十二指腸細(xì)菌過生長的程度呈負(fù)相關(guān)，與細(xì)菌易位到腸系膜淋巴結(jié)、肝、脾、胰腺的數(shù)量也呈負(fù)相關(guān)，表明益生菌的治療可能刺激了這種回腸共生菌的增長，而其又與減少十二指腸細(xì)菌過度生長，減少細(xì)菌易位至遠隔器官，改善胰腺病理損傷和減少血漿促炎細(xì)胞因子的水平有關(guān)。

Rychter等[39]通過注射蛙皮素建立鼠的AP模型，根據(jù)益生菌的使用時間分為預(yù)處理組(造模前2 d即開始給予益生菌治療)和治療組(造模后開始給予益生菌治療)，并分別將造模后11、72 h作為AP早期和AP晚期，測量兩組在不同時間點的腸上皮電阻和熒光素鈉的滲透性來評估腸道的屏障功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌在AP晚期預(yù)處理能改善腸道屏障功能障礙，而治療組沒有達到這種效果，進一步提示益生菌的有效性可能與使用的時期及使用時間的長短有關(guān)。

然而有些研究出現(xiàn)了相反的結(jié)果。在一項關(guān)于SAP患者預(yù)防性應(yīng)用益生菌治療的多中心隨機雙盲對照試驗中，共納入296例SAP患者，益生菌治療組予以含4種乳酸桿菌屬和2種雙岐桿菌屬的混合益生菌(每種菌的含量為1010)，通過鼻空腸營養(yǎng)管給予，每天2次，治療28 d后觀察兩組患者的感染率和死亡率，發(fā)現(xiàn)益生菌治療組的感染率和死亡率均高于安慰劑組，益生菌組內(nèi)有9人發(fā)生腸缺血，而安慰劑組沒有發(fā)生。研究者分析這一實驗結(jié)果的出現(xiàn)可能與大量菌群的注入導(dǎo)致胃腸脹氣、腸腔內(nèi)壓力增大，促進腸缺血的發(fā)生有關(guān)[40]。另一個關(guān)于141例SAP患者應(yīng)用益生菌預(yù)防性治療的隨機對照、多中心試驗研究顯示，益生菌治療可減少細(xì)菌易位，但對伴有器官衰竭的患者，益生菌治療可能加重腸上皮細(xì)胞損傷和增加細(xì)菌易位[41]。

6．其他：有報道[42]，英夫利昔(infliximab)能明顯降低AP大鼠胰腺病理評分和血清淀粉酶活性，也減輕了肺泡的水腫和急性呼吸宭迫綜合征。Aydin等[43]研究發(fā)現(xiàn)，英夫利昔干預(yù)組能顯著減輕ANP大鼠胰腺病理損傷，明顯減少了細(xì)菌易位至腸系膜淋巴結(jié)、胰腺、腹膜的發(fā)生率，其機制可能與減輕TNF對腸黏膜屏障與胰腺組織的損傷有關(guān)。Nakajima等[44]的實驗研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可能通過促進腸黏膜微血管再建，抑制腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡，改善腸道屏障功能，從而減少細(xì)菌易位。Sun等[45]的研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素能在一定程度上阻止腸道屏障功能障礙的發(fā)生，減少細(xì)菌易位，從而減少胰腺感染，降低早期死亡率。

總之，細(xì)菌易位是AP感染的主要原因，AP時細(xì)菌易位的機制可能包括腸黏膜屏障功能障礙、小腸運動失調(diào)/小腸細(xì)菌過生長和免疫系統(tǒng)紊亂等。進行有效的液體復(fù)蘇、腸內(nèi)營養(yǎng)、促進腸道動力恢復(fù)、抗生素以及益生菌使用等處理措施，對防止細(xì)菌易位，減少感染具有重要的作用，但需要在臨床上做進一步的多中心、雙盲隨機對照研究。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.04.018

050000石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科

馮志杰，Email: zhijiefeng2005@163.com

2015-08-15)