譚 政綜述， 宋爭(zhēng)放審校

(四川省腫瘤醫(yī)院泌尿外科， 成都 610041)

卡介苗膀胱灌注化療的研究進(jìn)展

譚 政綜述， 宋爭(zhēng)放△審校

(四川省腫瘤醫(yī)院泌尿外科， 成都 610041)

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)后有很高的術(shù)后復(fù)發(fā)率，而術(shù)后膀胱灌注化療能殺滅脫落和殘留的腫瘤細(xì)胞，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)率，盡量避免后續(xù)接受根治性膀胱切除術(shù)，提高患者的生存率和生存質(zhì)量?？ń槊缱鳛橐环N免疫制劑，被認(rèn)為是膀胱灌注化療最有效的藥物之一，其用于膀胱灌注化療的最佳劑量、療程及相對(duì)其他藥物的優(yōu)勢(shì)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，本文就這些方面進(jìn)行了綜述。

非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌；卡介苗；膀胱灌注

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，初次診斷時(shí)85%的原發(fā)膀胱癌屬于非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)，既往又稱淺表性膀胱癌(superficial bladder cancer, SBC)。 NMIBC術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為50%～80%，其中約10%～45%惡性程度增加[1-2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transuretheral resection of bladder tumor,TURBT)是 NMIBC的主要治療手段[3]，術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療藥物，可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高患者生存率及生活質(zhì)量[4-5]。1976年美國(guó)首次報(bào)道卡介苗(Bacillus Calmette Guerin vaccine ，BCG)用于預(yù)防 NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)具有顯著的療效[6]，在預(yù)防表淺性膀胱癌特別是T1G3和原位癌TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)方面，其療效優(yōu)于絲裂霉素C(Mitomycin C,MMC)、阿霉素、表阿霉素(epirubicin,EPI)等常規(guī)膀胱灌注化療藥物[7-8]。但BCG膀胱灌注化療的不良反應(yīng)也較為普遍，局部不良反應(yīng)以尿路刺激癥狀為主，全身系統(tǒng)性不良反應(yīng)主要包括：流感樣癥狀、結(jié)核性敗血癥、膀胱攣縮等[8]。本文就卡介苗用于膀胱灌注化療在療效、劑量及不良反應(yīng)等方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 BCG膀胱灌注的作用機(jī)制

卡介苗為活菌苗, 由局部淋巴管進(jìn)入機(jī)體后, 在淋巴結(jié)內(nèi)繁殖, 增菌；隨血流到達(dá)肝脾臟器, 刺激肝脾腫大, 在此繁殖、貯藏并激活各類免疫細(xì)胞, 形成非特異性免疫反應(yīng)；此后, 體內(nèi)細(xì)菌又由多而轉(zhuǎn)少, 終被清除，臟器逐漸恢復(fù)正常,增強(qiáng)了機(jī)體免疫功能卻不引起任何損害[9]。關(guān)于卡介苗治療膀胱相關(guān)的炎癥反應(yīng)[10-14]及改善體液免疫[15-18]的基礎(chǔ)研究的報(bào)道較多，卡介苗治療反應(yīng)相關(guān)的炎癥細(xì)胞包括：CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞?？ń槊珞w液免疫反應(yīng)的重要因素包括TRAIL(腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體)、IL- 2、IL- 8、IL- 18、IL- 12、干擾素(IFN)- γ和腫瘤壞死因子(TNF)。膀胱灌注時(shí)卡介菌粘附于腔壁，局部出現(xiàn)水腫和充血，呈急性炎癥變化，但可逐漸自愈，細(xì)菌可隨之進(jìn)入血流，形成如上的免疫反應(yīng)過(guò)程。盡管目前最佳膀胱灌注藥物、劑量和灌注方案等還存在爭(zhēng)議，但卡介苗具有良好的預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)等作用，其絕對(duì)適應(yīng)證包括高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和膀胱原位癌，相對(duì)適應(yīng)證為中危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，而低危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌不推薦BCG灌注治療[3]。

2 卡介苗膀胱灌注的劑量學(xué)研究

在Kandeel等[19]研究全劑量卡介苗對(duì)比半劑量卡介苗行膀胱灌注治療的試驗(yàn)中，按卡介苗劑量將研究對(duì)象分為全劑量(90mg)A組和半劑量(45mg)B組，治療均從TURBT術(shù)后2周開(kāi)始，每周1次，連續(xù)6周，隨后每3周1次，維持3到6月。結(jié)果顯示：在A組和B組比較中，腫瘤復(fù)發(fā)率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(38% vs 40%，P=0.82)，疾病進(jìn)展率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20% vs 20%，P=1.0)，在不良反應(yīng)方面顯示其1、2、3級(jí)毒副反應(yīng)對(duì)比分別為(70% vs 60%，P=0.15)、(18% vs 7.5% ，P=0.17)、(2.5% vs 0%，P=0.31)，其結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在2015年發(fā)表的一篇關(guān)于BCG標(biāo)準(zhǔn)劑量(81～150mg)與降低劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/6～2/3)的Meta分析中[20]，共納入8篇研究，其結(jié)果顯示，在降低復(fù)發(fā)率方面，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.15，95%CI(1.00，1.31)，P=0.05]，在疾病進(jìn)展方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.08，95%CI(0.83，1.42)，P=0.57]；而在不良反應(yīng)發(fā)生率方面降低劑量組低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，其中總體不良反應(yīng)發(fā)生率：RR=0.75，95%CI(0.60，0.94)，P=0.01；全身不良反應(yīng)：RR=0.57，95%CI(0.34，0.97)，P=0.04；嚴(yán)重不良反應(yīng)：RR=0.52，95%CI(0.36，0.74)，P<0.001；局部不良反應(yīng)：RR=0.89，95%CI(0.73，1.08)，P=0.24。作者認(rèn)為：低劑量BCG能夠顯著降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)不降低療效。然而Shah等[21]報(bào)道的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示：尿路上皮癌細(xì)胞的壞死與卡介苗的濃度有相關(guān)性，該研究選用了兩種人類尿路上皮癌細(xì)胞，體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示高劑量卡介苗(1:200)比標(biāo)準(zhǔn)劑量(1:50)有更好的抗腫瘤效果(P< 0.01)。作者認(rèn)為卡介苗劑量對(duì)尿路上皮癌細(xì)胞生物學(xué)行為有直接影響，如果低劑量卡介苗對(duì)尿路上皮癌細(xì)胞影響不明顯，增加劑量對(duì)提高卡介苗的治療功效可能產(chǎn)生積極作用。雖然大量臨床研究結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量卡介苗相比其療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這項(xiàng)基礎(chǔ)研究提示膀胱尿路上皮癌細(xì)胞死亡與卡介苗濃度存在一定相關(guān)性，故需更多高質(zhì)量臨床實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

3 卡介苗膀胱灌注與其他藥物灌注的對(duì)比研究

3.1 卡介苗與表柔比星的對(duì)比研究

在卡介苗和表柔比星的對(duì)比研究中，現(xiàn)在越來(lái)越多的研究顯示出不同的結(jié)果，在一篇Cochrane公開(kāi)發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中[22]，共納入5篇研究1 111個(gè)患者，其中BCG組549人，EPI組562人。結(jié)果顯示：卡介苗與表柔比星的比較中，在療效方面，腫瘤復(fù)發(fā)率兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BCG 35.5% vs EPI 51.4% [RR=0.69，95%CI(0.60，0.79)，P< 0.001]。在疾病進(jìn)展率和死亡率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：疾病進(jìn)展率BCG 8.02% vs EPI 10.32% [RR=0.78，95%CI(0.54,1.13)，P=0.19]；總死亡率[RR=0.86，95%CI(0.71，1.04)，P=0.12]、疾病相關(guān)死亡率[RR=0.94，95%CI(0.23，0.80)，P=0.93]；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[RR=0.76，95%CI(0.45，1.26)，P=0.29]。其中四個(gè)研究報(bào)道了局部不良反應(yīng)，藥物性膀胱炎：BCG 54.1% vs EPI 31.7% [RR=1.92，95%CI(1.38，2.65)，P<0.001]；血尿 ：BCG 30.8% vs EPI 16.1% [RR=1.90， 95%CI(1.47，2.45)，P< 0.001]。全身反應(yīng)發(fā)生率顯示 BCG 34.8% vs EPI 1.3% [RR=18.01，95%CI(2.25，143.91)，P= 0.0064]。作者得出結(jié)論為BCG組療效方面優(yōu)于EPI組，但副反應(yīng)發(fā)生率較高，同時(shí)作者也提示其相關(guān)研究質(zhì)量較低，需更多高質(zhì)量的隨機(jī)試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

然而在另一篇[23]針對(duì)中高危Ta及T1期非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌TURBT術(shù)后進(jìn)行表柔比星膀胱灌注、卡介苗膀胱灌注及卡介苗灌注聯(lián)合異煙肼口服的Ⅲ期臨床試驗(yàn)亞組分析結(jié)果顯示，對(duì)于中危組非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，TURBT術(shù)后行規(guī)則卡介苗膀胱灌注化療的患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于表柔比星膀胱灌注化療的患者[風(fēng)險(xiǎn)比0.59，CI(0.45，0.76)，P<0.001]，膀胱腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的總體風(fēng)險(xiǎn)同樣為卡介苗灌注組顯著低于表柔比星灌注組[風(fēng)險(xiǎn)比0.39，CI(0.21，0.73)，P=0.002]。表柔比星膀胱灌注組共170位患者12例最終死于膀胱癌，而卡介苗膀胱灌注組共計(jì)327位患者僅8例最終死于膀胱癌，疾病特異性死亡率表柔比星組和卡介苗組分別為7.1%和2.4%[風(fēng)險(xiǎn)比0.35，CI(0.14，0.86)，P=0.020]。所有結(jié)果表明，對(duì)于中危組非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，TURBT術(shù)后采用卡介苗規(guī)律行膀胱灌注的患者較采用表柔比星行膀胱灌注的患者獲益更大。

3.2 卡介苗與絲裂霉素C(MMC)的對(duì)比研究

在BCG與MMC進(jìn)行膀胱灌注的試驗(yàn)對(duì)比中，早期的一篇Meta分析共納入7篇研究1 901個(gè)患者[24]，其中6個(gè)研究有完整的數(shù)據(jù)分析，共1 527人，其中BCG組834人，MMC組693人，BCG組與MMC組相比，BCG組的腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低(P=0.001)，而疾病進(jìn)展率(P=0.16)和生存率(P=0.50)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，膀胱局部毒副反應(yīng)發(fā)生率MMC 組為30%，BCG組為44%，全身毒副反應(yīng)發(fā)生率MMC組為12%， BCG組為 19%，BCG的毒副反應(yīng)發(fā)生率較高。另一篇Meta分析中也得出類似的結(jié)論[25]，在分別采用 BCG與MMC膀胱灌注后腫瘤復(fù)發(fā)率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BCG組顯著優(yōu)于MMC組[OR=0.58，95%CI(0.42，0.80)，P<0.001]，而膀胱炎發(fā)生率BCG組顯著高于MMC組[OR=1.97，95%CI(1.31，2.98)，P=0.001]。

4.卡介苗聯(lián)合其它化療藥物研究

雖然卡介苗已經(jīng)是目前膀胱灌注治療最有效的藥物之一，但仍有部分患者灌注效果欠佳，這類患者可以考慮聯(lián)合灌注治療、其他膀胱灌注藥物或根治性膀胱切除術(shù)等治療方案。一項(xiàng)有關(guān)膀胱聯(lián)合灌注化療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入4 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[26]，包括681例表淺性膀胱癌患者。Meta 分析結(jié)果顯示，卡介苗聯(lián)合化療藥物交替膀胱灌注與單用卡介苗膀胱灌注相比，對(duì)于Ta 和T1 期表淺性膀胱癌，交替灌注化療后復(fù)發(fā)率顯著低于卡介苗單藥灌注化療[RR=0.69，95%CI(0.53，0.90)，P=0.006]；不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.85，95%CI(0.70，1.03)，P=0.10]。Cho等[27]則報(bào)道采用卡介苗聯(lián)合吉西他濱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的效果要顯著優(yōu)于卡介苗單藥化療，且治療安全性良好。有研究收集發(fā)表和未發(fā)表的有關(guān)卡介苗聯(lián)合化療藥物交替膀胱灌注預(yù)防表淺性膀胱癌TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)[28-29]。Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于Ta和Tl期表淺性膀胱癌，卡介苗聯(lián)合化療藥物交替膀胱灌注與單用卡介苗膀胱灌注相比，能有效預(yù)防TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)。其原因可能與卡介苗和化療藥物交替膀胱灌注產(chǎn)生的協(xié)同作用相關(guān)：BCG產(chǎn)生免疫效應(yīng)的初始關(guān)鍵點(diǎn)在于BCG要能有效地黏附在膀胱上皮，而這一作用的產(chǎn)生則需要BCG與膀胱上皮基底膜上黏著斑的纖維黏連蛋白互相結(jié)合[30]；若化療藥物先于卡介苗行交替膀胱灌注，則化療藥物在膀胱上皮產(chǎn)生的炎癥使膀胱上皮脫落，從而在基底膜上暴露出更多的纖維蛋白黏著點(diǎn)，使BCG能更有效地黏附，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[31]。若卡介苗先于化療藥物行交替膀胱灌注，BCG在膀胱上皮所產(chǎn)生的炎癥也利于化療藥物黏附于膀胱上皮并滲透，從而發(fā)揮更有效的抗腫瘤效應(yīng)[32]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

對(duì)于NMIBC，TURBT術(shù)后卡介苗膀胱灌注治療在降低腫瘤復(fù)發(fā)、改善患者生存等方面相比其他常規(guī)膀胱灌注化療藥物確有優(yōu)勢(shì)，但卡介苗膀胱灌注治療的最佳劑量目前尚無(wú)定論。本文納入的研究和Meta分析中，研究對(duì)象雖然均為NMIBC，但鮮有研究嚴(yán)格細(xì)分Ta 、T1 和Tis NMIBC，僅個(gè)別研究對(duì)中高危NMIBC進(jìn)行亞組分析，其分類對(duì)預(yù)后的影響暫無(wú)法統(tǒng)計(jì)。同時(shí)，本文納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，其納入分析的臨床研究數(shù)量均偏少，且不同程度存在選擇偏倚等，最終可能影響到分析結(jié)果的可靠性。期待更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)転榕R床提供更可靠的證據(jù)。

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2016- 01- 23

2016- 09- 20

譚 政(1966-)，男，四川南江人，副主任醫(yī)師，主要研究方向：泌尿系腫瘤的規(guī)范化診療。

△宋爭(zhēng)放，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email:zfsong@sina.com

R737.14；R730.53

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.05.009