黃 歡綜述, 姚文秀審校
(1.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院, 南寧 530021; 2.四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科, 成都 610041)
NSCLC對(duì)EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制及其策略的研究進(jìn)展*
黃 歡1綜述, 姚文秀2△審校
(1.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院, 南寧 530021; 2.四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科, 成都 610041)
表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的重要診療靶點(diǎn),指南和專家共識(shí)首選表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC。然而,有些EGFR敏感突變的患者使用一段時(shí)間的EGFR-TKI后疾病進(jìn)展,即獲得性耐藥,這是治療晚期NSCLC患者的難點(diǎn)之一。獲得性耐藥機(jī)制包括EGFR T790M突變,細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-MET)擴(kuò)增,上皮間質(zhì)化(epithelial mesenchymal transition,EMT)及腫瘤干細(xì)胞機(jī)制等,但還有部分耐藥機(jī)制尚不清楚。該文闡述了近年來NSCLC對(duì)EGFR-TKI的獲得性耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展及其克服EGFR-TKI耐藥的新方法。
表皮生長因子受體; 非小細(xì)胞肺癌; 酪氨酸激酶抑制劑; 耐藥
肺癌已成為發(fā)病率和死亡率均居世界第一的惡性腫瘤,其中最常見的肺癌類型為非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)。目前治療NSCLC最有效的方法是手術(shù),但部分患者初次診療時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。2003年以來,肺癌分子靶向治療成為研究熱點(diǎn),如針對(duì)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)靶點(diǎn)的靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治療晚期初治EGFR敏感突變患者、晚期化療失敗或不能耐受化療副反應(yīng)的非小細(xì)胞肺癌患者療效顯著,目前批準(zhǔn)使用的一線藥物有吉非替尼、厄洛替尼和??颂婺岬萚1]。然而,有些患者開始接受EGFR-TKI治療時(shí)較敏感,但經(jīng)過9~13個(gè)月[2]的無進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS)后出現(xiàn)耐藥。研究其耐藥的機(jī)制及其如何克服一代EGFR-TKI的耐藥是目前的熱門話題。EGFR-TKI耐藥包括原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。原發(fā)性耐藥定義為患者初次使用EGFR-TKI類藥物治療時(shí),癥狀無明顯改善,也沒有明顯的生存獲益。獲得性耐藥是指患者既往運(yùn)用過EGFR-TKI治療,至少緩解1個(gè)月后病情進(jìn)展。獲得性耐藥的發(fā)生機(jī)制主要有EGFR T790M突變、細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-MET)擴(kuò)增,上皮間質(zhì)化(epithelial mesenchymal transition,EMT)及腫瘤干細(xì)胞機(jī)制等[3]。現(xiàn)就NSCLC對(duì)EGFR-TKI的獲得性耐藥機(jī)制及其克服EGFR-TKI獲得性耐藥的策略綜述如下。
1.1 EGFR結(jié)構(gòu)及功能
EGFR是受體酪氨酸激酶家族中的成員,其他成員還包括HER2(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4),EGFR與相應(yīng)配體激活后形成二聚體,發(fā)生自身磷酸化,進(jìn)而激活下游信號(hào)通路,例如PI3K/Akt/mTOR和RAS/RAF/MAPK通路,而這些通路促使腫瘤細(xì)胞增殖及抗凋亡[4]。由于EGFR在癌細(xì)胞膜表面高度表達(dá),且在腫瘤細(xì)胞的增殖分化中起著重要作用,因此被認(rèn)為是腫瘤主要診療靶點(diǎn)[5]。早期研究表明EGFR信號(hào)通路的激活是通過EGFR基因擴(kuò)增實(shí)現(xiàn)的。后來的研究發(fā)現(xiàn):雖然EGFR突變和擴(kuò)增都能發(fā)生在腫瘤組織中,但EGFR通路的激活不是EGFR基因擴(kuò)增引起,而是EGFR基因突變引起。有EGFR基因突變的患者與沒有發(fā)生突變的患者相比,預(yù)后是有差異的。在非小細(xì)胞肺癌中,常見的敏感突變包括19外顯子的缺失突變和21外顯子L858R錯(cuò)義突變[2]。
1.2 EGFR-TKI作用機(jī)制
EGFR-TKI出現(xiàn)是NSCLC患者的福音。EGFR-TKI作用機(jī)制是通過競爭性結(jié)合EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的ATP位點(diǎn),抑制受體自身磷酸化,抑制酪氨酸激酶活化,從而阻斷腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程,加速腫瘤細(xì)胞凋亡。目前臨床上應(yīng)用最多的EGFR-TKI有厄洛替尼和吉非替尼等。Chan等[6]研究吉非替尼對(duì)EGFR敏感突變的患者反應(yīng)率為76.7%,而在EGFR野生型患者中反應(yīng)率僅12.2%,提示吉非替尼是否對(duì)肺癌患者敏感取決于EGFR的基因表型。Tracy等[7]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),吉非替尼對(duì)野生細(xì)胞株的IC50(半數(shù)抑制濃度)比突變細(xì)胞株高10倍,吉非替尼致野生型細(xì)胞株阻滯于細(xì)胞周期的G1期,而相同藥物濃度下的吉非替尼可致敏感突變型細(xì)胞株凋亡,這都表明敏感突變型EGFR比野生型EGFR對(duì)吉非替尼更敏感。從2004年開始,EGFR的激活突變?cè)诎麅?nèi)的酪氨酸激酶編碼區(qū)(18~21外顯子)、ATP結(jié)合位點(diǎn)附近陸續(xù)被鑒定出來[8-9]。最常見的敏感突變是19外顯子(Del746-A750)的缺失突變和21外顯子(L858R)的錯(cuò)義突變[10]。研究顯示:在不吸煙、女性、腺癌患者中,EGFR敏感突變率較高[11]。在東亞患者中這一比例有30%~40%,而在中國,這一比例達(dá)到了47.6%[12]。
2.1 T790M突變
在EGFR突變的NSCLC中,吉非替尼、厄洛替尼可以達(dá)到明顯的療效,但治療后9~13個(gè)月后發(fā)生的耐藥明顯限制了患者生存時(shí)間[2]。對(duì)耐藥分子和細(xì)胞機(jī)制深入了解是克服耐藥的關(guān)鍵。目前研究最熱門的獲得性耐藥機(jī)制是EGFR20外顯子T790M的突變。20外顯子會(huì)發(fā)生點(diǎn)突變,點(diǎn)突變集中在第790位密碼子,EGFR晶體結(jié)構(gòu)模型揭示野生型T790位于激酶催化域的ATP連接口袋,在這里形成了一個(gè)關(guān)鍵的氫鍵使得T790位點(diǎn)與靶向藥物連接。該位置上出現(xiàn)一個(gè)從胞嘧啶核苷(C)到胸腺嘧啶核苷(T)的改變,在蛋白水平就是EGFR酪氨酸激酶功能域790位點(diǎn)的蘇氨酸被蛋氨酸取代(T790M),這種突變可使EGFR重新處于被激活狀態(tài),從而降低吉非替尼等EGFR-TKI的作用[13]。T790M突變不僅會(huì)消除野生型EGFR的催化活性,可能也影響了激酶的活性或改變了突變型EGFR底物的專一性,從而使帶有突變的腫瘤細(xì)胞更具有增殖活性。患者治療前檢測出對(duì)藥物敏感的EGFR基因突變,但在使用吉非替尼一段時(shí)間后,病情繼續(xù)惡化,通過對(duì)化療后的腫瘤組織分析證實(shí),患者出現(xiàn)了“獲得性”T790M突變[14]。這提示,存在EGFR-TKI敏感相關(guān)突變基因的患者,在藥物治療過程中也可能產(chǎn)生耐藥突變基因的亞克隆,加強(qiáng)對(duì)這些耐藥突變的檢測有助于及時(shí)判斷療效,選擇最佳治療方案。
AZD9291是由阿斯利康公司研發(fā)的第三代EGFR-TKI。作為對(duì)EGFR有選擇性的不可逆EGFR-TKI,該藥可同時(shí)對(duì)EGFR敏感突變和T790M突變產(chǎn)生較強(qiáng)抑制作用[15]。2014年,美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)公布的AZD9291 Ⅰ期臨床結(jié)果顯示:AZD9291對(duì)經(jīng)EGFR-TKI治療伴T790M突變的NSCLC患者的總反應(yīng)率為64%,總體疾病控制率達(dá)到驚人的96%,并顯著延長T790M突變患者的中位無進(jìn)展生存期[16]。2015年11月,美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)加速批準(zhǔn)AZD9291(Osimertinib)(80mg/d)作為EGFR T790M突變陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療[17]。CO-1686 (Rociletinib)是由美國克洛維斯腫瘤公司研發(fā)的作用于敏感突變及T790M突變型EGFR的不可逆EGFR-TKI。早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示CO-1686對(duì)接受過EGFR-TKI治療失敗的NSCLC患者表現(xiàn)出較好的療效和耐受性,CO-1686對(duì)T790M突變患者的客觀緩解率為58%[18]。而隨后的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示其緩解率遠(yuǎn)低于之前所宣稱的58%(只有28%~34%),同時(shí)存在較多嚴(yán)重的不良事件,所以CO-1686的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也被迫提前終止[19]。HM-61713是韓國Hanmi制藥公司研發(fā)的一種對(duì)EGFR選擇性的不可逆EGFR-TKI,I期臨床試驗(yàn)[20]結(jié)果顯示:HM-61713對(duì)T790M突變的NSCLC患者相較無T790M突變患者有著更高的客觀緩解率和疾病控制率,顯著延長了T790M突變患者的無進(jìn)展生存期。進(jìn)一步研究[21]顯示:雖然HM61713的不良反應(yīng)和AZD9291相比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但療效較AZD9291稍差。
2.2 c-MET擴(kuò)增
c-MET是一個(gè)原癌基因,能夠編碼酪氨酸激酶受體,擴(kuò)增的MET受體磷酸化激酶避開被抑制的EGFR磷酸化激酶通路,從而對(duì)EGFR-TKI耐藥[22]。c-MET基因擴(kuò)增使得EGFR敏感突變的NSCLC對(duì)吉非替尼耐藥是通過ErbB3(HER3)依賴的磷脂酰激酶-3(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)通路實(shí)現(xiàn)的,大約占EGFR-TKI獲得性耐藥的5%[23]。但最近Awad等[24]發(fā)現(xiàn),在非小細(xì)胞肺癌中,MET基因擴(kuò)增和c-MET高表達(dá)與MET第14外顯子突變有關(guān),因此,未來的臨床試驗(yàn)可將NSCLC MET第14外顯子突變作為重要的治療靶點(diǎn)。
有研究表明[25]:厄洛替尼聯(lián)用MET受體拮抗劑(MET Mab)治療晚期NSCLC有效。然而,隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[26]并未能證實(shí)Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果。2014年ASCO公布的結(jié)果顯示,MET MAb聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼組未能提高總生存(overall survival,OS)和無進(jìn)展生存期(PFS),相關(guān)實(shí)驗(yàn)也被迫終止。Tivantinib(ARQ 197)是一個(gè)MET受體酪氨酸激酶抑制劑,2015年公布的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示:Tivantinib聯(lián)合厄洛替尼治療進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非鱗非小細(xì)胞肺癌與厄洛替尼單藥相比,聯(lián)合治療的不良反應(yīng)能耐受,雖然能提高患者的PFS(中位PFS,3.6個(gè)月vs單藥組1.9個(gè)月,P<0.001),但未能顯示OS的獲益[27]。近期,一項(xiàng)I期臨床研究公布,間變性淋巴瘤激酶抑制劑克唑替尼(同時(shí)也是MET抑制劑)聯(lián)合dacomitinib(不可逆ErbB- 2抑制劑)治療厄洛替尼或吉非替尼耐藥的NSCLC患者的結(jié)果,只有一個(gè)患者達(dá)到部分緩解(partial remission,PR),46%的患者疾病穩(wěn)定(stable disease,SD),而聯(lián)合治療中43%的患者出現(xiàn)了3~4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果提示此聯(lián)合治療效果有限且具有較多不可耐受的毒性[28]。INC280是一種c-MET抑制劑,吳一龍教授在2016年的ASCO大會(huì)上報(bào)道了INC280聯(lián)合吉非替尼治療耐藥后(cMET+)的NSCLC的擴(kuò)大Ⅱ期臨床結(jié)果: INC280聯(lián)合吉非替尼治療的耐受性良好,在EGFR-TKI耐藥的患者中顯示了較好的臨床療效,疾病控制率達(dá)到80%,cMET基因拷貝數(shù)越高的患者可能療效更佳[29]。INC280有望成為克服c-MET相關(guān)耐藥的突破性藥物,值得期待。
2.3 PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome 10)表達(dá)失活
PTEN全稱是與張力蛋白同源在10號(hào)染色體有缺失的磷酸酶基因,是一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因,它能抑制PI3K通路的活性,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞增殖[30]。PTEN表達(dá)失活后,凋亡通路被阻斷,從而失去了對(duì)細(xì)胞生長的抑制作用。Sos等[31]的研究發(fā)現(xiàn)PTEN表達(dá)缺失是EGFR-TKI耐藥的一個(gè)原因。進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)顯示H1650細(xì)胞株(含有EGFR20外顯子缺失突變的NSCLC細(xì)胞株)同時(shí)存在PTEN缺失,也顯示出對(duì)厄洛替尼耐藥。在EGFR敏感突變細(xì)胞中,PTEN的缺失與Akt和EGFR的激活相關(guān)。
有研究者[32]用吉非替尼誘導(dǎo)敏感突變HCC827細(xì)胞株,使其產(chǎn)生耐藥,獲得了HCC827/GR細(xì)胞株(對(duì)吉非替尼耐藥),發(fā)現(xiàn)在耐藥肺癌細(xì)胞株中MicroRNA-214(一個(gè)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及耐藥過程中起關(guān)鍵作用的小型RNA)的表達(dá)比未誘導(dǎo)耐藥的HCC827細(xì)胞株高很多,同時(shí)PTEN基因的表達(dá)比敏感突變HCC827細(xì)胞株低。有中國學(xué)者發(fā)現(xiàn),較高的MicroRNA-214基因表達(dá)和較低的PTEN表達(dá)的患者對(duì)EGFR-TKI反應(yīng)較差,且OS也較短,隨后進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)顯示,上調(diào)PTEN表達(dá)并下調(diào)MicroRNA-214基因表達(dá)能逆轉(zhuǎn)吉非替尼對(duì)NSCLC耐藥[33]。
2.4 上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition,EMT)
EMT是參與正常胚胎形成的一個(gè)過程。EMT是指上皮細(xì)胞在某些因素的作用下,失去了細(xì)胞間連接和黏附性(例如E-鈣蛋白或γ-連接蛋白的丟失),獲得侵襲和轉(zhuǎn)移的能力,成為具有間質(zhì)細(xì)胞特性(纖連蛋白和波形蛋白表達(dá)增加)的細(xì)胞[34]。EMT使腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力,下調(diào)E-鈣蛋白及上調(diào)波形蛋白或纖連蛋白的表達(dá)有一個(gè)共性,就是不管EGFR的狀態(tài)如何,其對(duì)吉非替尼或厄洛替尼都顯示出耐藥性[35]。
一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:可逆轉(zhuǎn)腫瘤EMT的藥物恩替諾特與厄洛替尼聯(lián)合使用相較厄洛替尼單藥能延長低表達(dá)E-鈣黏蛋白的肺癌患者的總生存(OS 9.4個(gè)月vs 5.4個(gè)月,P=0.03)[36]。Buonato等[37]發(fā)現(xiàn)經(jīng)MEK抑制劑司美替尼(Selumitinib)預(yù)處理的NSCLC細(xì)胞能逆轉(zhuǎn)EMT,并能對(duì)EGFR-TKI敏感。針對(duì)EMT耐藥需要更多的探索。
2.5 肺癌干細(xì)胞
腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells,CSC)是腫瘤組織中存在的一小部分具有自我更新、多向分化、無限增殖、強(qiáng)致瘤能力的細(xì)胞[38]??茖W(xué)家從肺癌細(xì)胞中分離出了腫瘤干細(xì)胞[39]。肺癌干細(xì)胞表面特異性抗原標(biāo)記有ALDH、CD44、CD133等,利用流式細(xì)胞術(shù)可分選出具有干細(xì)胞特性的肺癌干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞具有耐藥性,經(jīng)化療藥物處理后仍然能夠存活下來,具有較強(qiáng)的克隆能力,高表達(dá)ALDH等腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物[40]。有研究者用高濃度的吉非替尼誘導(dǎo)HCC827細(xì)胞株耐藥,發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞不僅存在EMT特征,還包含干細(xì)胞特性,包括ALDH1A1過表達(dá),側(cè)群細(xì)胞的富集和自我更新的能力。而ALDH1A1過表達(dá)又與吉非替尼獲得性耐藥相關(guān)[41]。
Arasada等[42]發(fā)現(xiàn),用厄洛替尼處理EGFR敏感突變肺癌細(xì)胞株會(huì)導(dǎo)致ALDH表達(dá)升高,且克隆形成率增加,經(jīng)分析是由于厄洛替尼激活了Notch3信號(hào)通路。這提示使用Notch3信號(hào)通路抑制劑與EGFR-TKI聯(lián)合可能逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI耐藥。水飛薊素(Silibinin)是一種具有生物活性的黃酮木脂素,有研究發(fā)現(xiàn)[43],Silibinin能夠降低NSCLC中ALDH的表達(dá),與厄洛替尼聯(lián)合使用能逆轉(zhuǎn)NSCLC的耐藥[42]。
在提倡循證醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代,面對(duì)各種EGFR-TKI的耐藥,我們需要更多、更嚴(yán)謹(jǐn)、更科學(xué)的實(shí)驗(yàn)和臨床研究來指導(dǎo)臨床治療,以期盡量延長晚期肺癌患者的生命,提高患者的生活質(zhì)量。再次活檢明確耐藥的分子機(jī)制顯得尤為重要,未來的分子靶向治療及耐藥后的治療仍需我們進(jìn)一步的思考和探索。
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