儲(chǔ) 新，王 虎，邵 慧，楊永曜*

（1．貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550000；2．貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550000；3．貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550000）

熬上易損斑塊形成及破裂的研究進(jìn)展

儲(chǔ) 新1，王 虎2，邵 慧3，楊永曜2*

（1．貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550000；2．貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550000；3．貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550000）

動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的形成是一個(gè)復(fù)雜而又緩慢的病理過(guò)程，是心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，而易損斑塊的破裂及血栓的形成是導(dǎo)致急性冠脈綜合征的重要因素。隨著易損斑塊概念的提出及認(rèn)識(shí)的逐漸深入，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為了解易損斑塊的形成機(jī)制對(duì)心血管事件預(yù)防的起著重要的指導(dǎo)作用。本篇文章旨在對(duì)易損斑塊的形成機(jī)制進(jìn)行綜述。

動(dòng)脈粥樣硬化 易損斑塊 機(jī)制

當(dāng)前，隨著醫(yī)療技術(shù)以及生活水平不斷的提高，人們的壽命逐漸延長(zhǎng)。對(duì)于影響人們健康的疾病而言，心血管疾病已成為頭號(hào)死因。易損斑塊的主要特點(diǎn)在于不穩(wěn)定性、易于破裂、易于形成血栓從而造成心血管事件。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2012年全球1750萬(wàn)人死于心血管疾病，這在總體死亡數(shù)據(jù)中31%的比例，并且這些死者中，估計(jì)740萬(wàn)人死于冠心病。尸檢及血管內(nèi)超聲研究提示在很多的無(wú)癥狀的個(gè)體中甚至在他們的生命早期即存在冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈的病變。故對(duì)易損斑塊的形成機(jī)制進(jìn)行研究對(duì)心血管事件的預(yù)防有著重要的意義。

通常情況下易損斑塊好發(fā)于大動(dòng)脈及中等動(dòng)脈，尤其是冠狀動(dòng)脈，正常動(dòng)脈血管壁主要由內(nèi)、中、外膜組成。其中內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成了與血液接觸的接觸面，據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)擁有著極其重要的地位，健康的血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅可以抑制血小板和凝血系統(tǒng)，還可以促進(jìn)纖維蛋白溶解來(lái)調(diào)節(jié)止血系統(tǒng)的功能，但往往內(nèi)皮細(xì)胞在動(dòng)脈疾病中其功能常常出現(xiàn)失衡。

1 脂質(zhì)異常與動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊

從20世紀(jì)初，德國(guó)化學(xué)家“類膽固醇之父” Adolf windaus發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中含有大量膽固醇沉積，并猜測(cè)膽固醇的提高可能會(huì)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成起到促進(jìn)的作用，到1987年第一個(gè)他汀藥物洛伐他汀獲得FDA批準(zhǔn)上市，并被證實(shí)他汀類的藥物可以對(duì)膽固醇的形成起到抑制作用，能夠降低其水平，隨后一系列的里程碑血脂干預(yù)試驗(yàn)，均有力的證實(shí)血液中的脂質(zhì)和脂蛋白脂質(zhì)是普通人群尤其是冠心病最強(qiáng)烈、證據(jù)最多的動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素之一。并且包括目前新型動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的建立，如載脂蛋白E基因缺陷小鼠、低密度脂蛋白受體基因缺陷小鼠，機(jī)械損傷動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞如球囊損傷法[1]都是聯(lián)合高脂飲食建立起來(lái)的。近些年研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白在血液中的含量與動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，并且低密度脂蛋白經(jīng)氧化修飾形成氧化型低密度脂蛋白，產(chǎn)生的致動(dòng)脈粥樣硬化作用會(huì)更明顯[2]，其形成的機(jī)制為巨噬細(xì)胞吞噬氧化型低密度脂蛋白，并形成泡沫細(xì)胞，部分泡沫細(xì)胞死亡后，將脂質(zhì)和含膽固醇的細(xì)胞釋放出來(lái)，從而形成核心壞死區(qū)域。另一方面，巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、核轉(zhuǎn)錄因子KB、缺氧誘導(dǎo)因子1α和增強(qiáng)的活性氧簇產(chǎn)物，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行增生[3]。如當(dāng)血壓增高，血管功能紊亂，收縮痙攣時(shí)，血流剪切力增加，就有可能造成易損斑塊破裂，斑塊內(nèi)容物被沖刷入血管腔，成為血栓，堵塞在血管遠(yuǎn)端，造成支配的組織血供銳減或中斷，誘發(fā)急性心血管事件。

2 炎癥反應(yīng)在易損斑塊中的作用

動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)損傷和抗損傷的慢性炎癥過(guò)程，并且在過(guò)去幾十年，基礎(chǔ)及臨床的相關(guān)研究數(shù)據(jù)均證實(shí)炎癥對(duì)易損斑塊的發(fā)生發(fā)展起著基礎(chǔ)性的作用，在整個(gè)過(guò)程的早期，集中在動(dòng)脈壁上的泡沫細(xì)胞不單要承擔(dān)脂質(zhì)的儲(chǔ)存庫(kù)作用，同時(shí)在已進(jìn)展形成的動(dòng)脈粥樣硬化部位，這些細(xì)胞也是促炎介質(zhì)如細(xì)胞因子、趨化因子及各種花生四烯酸及脂質(zhì)的主要來(lái)源。在動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊中，吞噬細(xì)胞還可產(chǎn)生大量氧化劑，如超氧陰離子，可氧化低密度脂蛋白。這些炎癥介質(zhì)總體效應(yīng)是促進(jìn)斑塊中的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)了斑塊的形成、破裂[4]。

3 斑塊內(nèi)新生血管形成

通常情況下，血管管腔里面的氧氣利用彌散輸送到血管壁。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)開(kāi)始增加，氧氣靠彌散作用為血管壁提供的氧氣無(wú)法滿足需求。血管壁為維持一定氧含量，產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞向斑塊內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)新生的血管形成，以求來(lái)消除氧氣出現(xiàn)的供需逆差。來(lái)源于血管外膜的新生血管逐漸長(zhǎng)入斑塊內(nèi)，這些血管與正常血管進(jìn)行對(duì)比，有著結(jié)構(gòu)不完整，內(nèi)皮之間連接不緊密及缺少相應(yīng)的周細(xì)胞和基膜的包繞的特點(diǎn)，故通透性較高，易引起局部脂質(zhì)及紅細(xì)胞的外滲。紅細(xì)胞胞膜同樣含有豐富的膽固醇，從而造成脂質(zhì)在斑塊內(nèi)持續(xù)的積聚。且紅細(xì)胞中的血紅蛋白和未酯化的膽固醇及相應(yīng)的代謝產(chǎn)物進(jìn)一步促進(jìn)斑塊炎癥反應(yīng)。另外值得注意的是斑塊內(nèi)新生血管的形成也可以通過(guò)氧氣供應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的擴(kuò)散運(yùn)輸從而促進(jìn)斑塊的生長(zhǎng)，這一概念的提出與腫瘤生長(zhǎng)因子、血液供應(yīng)和惡性腫瘤的生長(zhǎng)類似。沒(méi)有被酯化的相關(guān)膽固醇通過(guò)聚合產(chǎn)生了相應(yīng)的結(jié)晶，這些結(jié)晶會(huì)存在一定的毒性，被氧化了的低密度脂蛋白膽固醇會(huì)被激活產(chǎn)生斑塊里面的蛋白質(zhì)，包括血紅蛋白，其中血紅蛋白促氧化分子發(fā)揮著重要作用，通過(guò)其能夠釋放血紅蛋白中的血紅素和鐵，進(jìn)一步促進(jìn)氧化還原反應(yīng)，促進(jìn)斑塊的發(fā)生發(fā)展。并且膽固醇在形成晶體的時(shí)候，體積會(huì)逐漸增加，在形態(tài)上面進(jìn)行劃分能夠分成三種分別是：片狀的、針狀的還有螺旋狀的，這里面針狀的結(jié)晶能夠?qū)Π邏K的表面產(chǎn)生剝離和刺穿作用，可引起內(nèi)皮的破損及斑塊的破裂進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。

易損斑塊是導(dǎo)致急性心腦血管事件的重要原因，其形成機(jī)制及發(fā)生發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果。通過(guò)以上的綜述，認(rèn)識(shí)易損斑塊的形成機(jī)制，了解其發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，并對(duì)其早期采取積極有效的治療措施對(duì)心腦血管事件的預(yù)防有著重要意義。我們相信隨著分子生物學(xué)研究的深入，將會(huì)給更多的易損患者帶來(lái)受益。

[1] Lutgens E,Ogita M,Miyauchi K,et al. Development of Accelerated Coronary Atherosclerosis Model Using Low Density Lipoprotein Receptor Knock-Out Swine with Balloon Injury[J]. Plos One. 2016,11(9):e0163055.

[2] 張 芳,張周龍,梅文娟,等.急性缺血性腦卒中患者血清ox-LDL水平與頸動(dòng)脈易損斑塊的相關(guān)性[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2016(09):2150-2.

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本文編輯：趙小龍

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ISSN.2095-6681.2016.27.011.02