·綜述·

五沒食子?；咸烟侵委?型糖尿病及其并發(fā)癥藥效機(jī)制研究進(jìn)展

張建博1,謝雨2，楊浩然1，范源3

(1.云南中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)院,云南 昆明 650500;2.云南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650500；

3.云南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,云南 昆明 650500)

摘要：五沒食子酰基葡萄糖廣泛存在于多種藥用植物中，是具有多重藥效活性的多酚化合物之一。近期研究表明：五沒食子?；咸烟蔷哂芯徑庖葝u素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶及11β羥關(guān)固醇脫氫酶型、減少胰島淀粉樣多肽、糖基化終末產(chǎn)物的沉積，模擬胰島素、刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，減緩糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變及血管病變等作用。五沒食子?；咸烟窃谥委?型糖尿病及其并發(fā)癥方面具有較高的價值，成為治療糖尿病的先導(dǎo)化合物的候選化合物之一。

關(guān)鍵詞：五沒食子?；咸烟?；2型糖尿??；藥效機(jī)制

基金項目：國家自然科學(xué)

作者簡介：張建博，男，研究方向：中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與控制，E-mail:314876045@qq.com

通訊作者：范源，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：天然產(chǎn)物活性及機(jī)制研究，Tel:13708874680,E-mail:1647909799@qq.com

中圖分類號：R285文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

Research progress on pharmacodynamic mechanism of penta-O-galloyl-D-glucose for

treating type 2 diabetes and complications

ZHANGJian-bo1,XIEYu2,YANGHao-ran1,FANYuan3

(1.TraditionalChineseMedicineCollege,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China;

2.BasicMedicalCollege,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China;

3.CollegeofPharmacy,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China)

Abstract：Penta-O-galloyl-D-glucose is a polyphenolic compound in many kinds of medicinal plants.Resent studies have shown that penta-O-galloyl-D-glucose can improve glucose tolerance and insulin-resistance,inhibit the activity of α-glucosidase and 11-β-HSD-1,inhibit the aggregation of IAPP and advanced glycation end products,imitate insulin,stimulate glucose transporter,improve diabetic nephropathy,diabetic neuropathy and diabetic angiopathy.Penta-O-galloyl-D-glucose exhibits the high value of treating type 2 diabetes and complications,penta-O-galloyl-D-glucose has some conditions to be the lead compound for treating diabetes.

Key words:Penta-O-galloyl-D-glucose;Type 2 diabetes;Pharmacodynamic mechanism

糖尿病是當(dāng)前威脅全世界人類健康最重要的慢性非傳染性疾病之一。截止2013年11月，全球患者人數(shù)已達(dá)3.82億[1]。糖尿病是一種多基因遺傳性疾病，胰島素分泌不足和胰島素抵抗是其主要的病理特征。糖尿病中2型糖尿病占90%以上，1型糖尿病主要由于自身抗體對β細(xì)胞進(jìn)行攻擊造成β細(xì)胞凋亡，自身胰島素分泌不足，導(dǎo)致血糖濃度升高。2型糖尿病的高血糖狀態(tài)是以胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞分泌功能障礙為主要環(huán)節(jié)，機(jī)制如下：①胰島素受體或受體后缺陷致使肌肉、脂肪等組織攝取葡萄糖減少，致使血糖增高；②胰島素相對不足或拮抗胰島素增多使肝糖原分解及糖原異生增多，致使肝糖輸出增多；③胰島β細(xì)胞缺陷導(dǎo)致胰島素分泌不足致高血糖；④長期的高血糖狀態(tài)刺激胰島β細(xì)胞分泌，導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭[2]。目前治療2型糖尿病藥物以化學(xué)合成藥為主，尋找新型的療效確切、低毒或者無毒作用的糖尿病天然活性藥物具有較高的價值。

五沒食子?；咸烟?全稱Penta-O-galloyl-D-glucose，簡稱PGG)，其廣泛存在于自然界的植物中，其中五倍子中PGG含量最高，其次為牡丹皮、白芍、赤芍、黃芩等[3]。PGG具有多重生物學(xué)及藥理學(xué)活性，如抗炎、抗氧化[4,5]、抗癌[6]、抗腫瘤[7]、抗血管再生[8,9]及延長壽命[10]等，近年來發(fā)現(xiàn)PGG在治療糖尿病方面具有較高的活性。

PGG立體結(jié)構(gòu)是以一分子葡萄糖為中心，五分子五沒食子?；ㄟ^脂鍵在葡萄糖1、2、3、4、6位，五個位點結(jié)合而成。在植物體內(nèi)，PGG代謝合成是按照嚴(yán)格的規(guī)律合成的，它是由1-沒食子?；拎咸烟菫槠鹗嘉镔|(zhì)，在6位連接一分子沒食子酰基合成1,6-二沒食子?；咸烟牵?位連接一分子沒食子?；铣?,2,6-三沒食子?；咸烟牵?位連接一分子沒食子?；铣?,2,3,6-四沒食子酰基葡萄糖，4位連接一分子沒食子?；罱K合成1,2,3,4,6-五沒食子酰基葡萄糖[11](如圖1)。PGG在自然界有兩種同分異構(gòu)體，α-PGG和β-PGG(如圖2、3)，這是由于在連接葡萄糖1位的沒食子酰基空間方式不同而形成的。近期研究指示：1、2、3、4位點的沒食子?；鶎GG刺激葡萄糖運(yùn)輸?shù)幕钚云鹬匾淖饔?，缺?、2、3、4位點的沒食子酰基PGG將喪失刺激葡萄糖運(yùn)輸?shù)幕钚訹12]。

圖1　藥用植物體內(nèi)五沒食子酰基葡萄糖合成代謝

圖2　 α-PGG立體結(jié)構(gòu)式

圖3　β-PGG立體結(jié)構(gòu)式

1PGG通過緩解胰島素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶及11β羥類固醇脫氫酶1型(11-β-HSD-1)活性對降血糖的作用

1.1PGG緩解胰島素抵抗的作用機(jī)制在胰島β細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時，活性氧(ROS)和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物(LPO)直接對胰島素信號通路進(jìn)行作用，抑制胰島素受體底物-1的磷酸化，且在此狀態(tài)下會激活核因子-κB(NF-κB)等炎癥信號通路，導(dǎo)致一系列炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等表達(dá)，這些炎癥因子可以促進(jìn)氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，并且阻礙胰島素信號通路正常進(jìn)行，最終產(chǎn)生胰島素抵抗作用[13]。Ahn等[14]在對秀麗隱桿線蟲的試驗中利用H2-DCF-DA分子探針技術(shù)在野生型蠕蟲體內(nèi)培養(yǎng)，將蠕蟲打成勻漿，利用分光光度計檢測發(fā)現(xiàn)PGG具有增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)的活性，抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)水平的作用。Oh等[15]在對人U937單核細(xì)胞體外實驗中，通過用十四烷酸乙酸大戟二萜醇酯(PMA)處理1 h后可增加NF-κB的轉(zhuǎn)運(yùn)，利用吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)抑制NF-κB這一特性作為對照發(fā)現(xiàn)PGG具有降低PMA調(diào)節(jié)NF-κB核轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，表明PGG對NF-κB具有較強(qiáng)的抑制作用。在Feldman等[16]研究中對大鼠同時加入脂多糖(LPS)(0.25 mg/只)及β-PGG(0.17 mg/只)時的TNF-α的濃度明顯低于只加入LPS的濃度。Genfa等[17]應(yīng)用赤芍提取物β-PGG對Balb/c小鼠體外試驗中提示，β-PGG抑制hPBMC細(xì)胞分泌釋放TNF-α及IL-6細(xì)胞因子，在80 μg·mL-1時具有最佳抑制效果?？梢?，PGG對緩解胰島素抵抗有較高的潛力。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是細(xì)胞核受體家族中的配體激活受體，主要有調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)產(chǎn)生生物活性的作用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PPARs有3種亞型，PPARα、PPARβ和PPARγ，在體內(nèi)可以改善胰島素抵抗、血脂異常、糖耐量等，在體內(nèi)糖脂代謝和能量平衡起著至關(guān)重要的作用。Yang等[18]在對HepG2 細(xì)胞試驗中利用Western印記分析發(fā)現(xiàn)PGG能夠增強(qiáng)熒光素酶表達(dá)增加PPARα和PPARγ蛋白質(zhì)水平，對刺激血糖攝取并抑制脂肪前細(xì)胞分化出脂肪細(xì)胞具有較高的作用。

PGG還具有抑制某些調(diào)節(jié)劑的作用；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(簡稱PTP1B)是瘦蛋白和胰島素的負(fù)調(diào)節(jié)劑，在胰島素和瘦蛋白的代謝中具有重要的作用。Baumgartner等[19]在對人肝癌細(xì)胞(HCC-1.2 cells)的試驗中發(fā)現(xiàn)PGG可以抑制PTP1B的活性，可以刺激胰島素受體，間接具有增強(qiáng)胰島素和瘦蛋白的活性，緩解胰島素抵抗作用。

1.2PGG抑制α-葡萄糖苷酶的活性β-PGG對α-葡萄糖苷酶具有抑制作用。餐后高血糖會導(dǎo)致胰島素分泌失調(diào)，抑制肝中葡萄糖的產(chǎn)生，并且影響胰島素敏感組織對葡萄糖的吸收。在糖尿病患者腸道刷狀緣中，α-葡萄糖苷酶會使食物中的碳水化合物轉(zhuǎn)化成葡萄糖從而被人體吸收，血液中葡萄糖水平升高，導(dǎo)致餐后高血糖的發(fā)生，Huang等[20]在Caco-2細(xì)胞內(nèi)α-葡萄糖苷酶水解麥芽糖的試驗中，每孔加入0.05 mg的沒食子酸、柯里拉京、PGG、阿卡波糖等，對α葡萄糖苷酶抑制效果最高的是阿卡波糖其次是β-PGG,表明β-PGG具有一定的抑制α-葡萄糖苷酶水解麥芽糖活性的效果，對緩解餐后高血糖有一定的作用。

1.3PGG調(diào)節(jié)肝臟糖代謝的作用機(jī)制皮質(zhì)醇具有增加血糖濃度，免疫，解毒等作用，在人體糖類，脂肪及蛋白質(zhì)的代謝起著至關(guān)重要的作用[21]，11-β-HSD-1 是一種氧化還原酶，它能使皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇。當(dāng)壓力激活HPA軸時，皮質(zhì)酮向皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化，提高11-β-HSD-1 的表達(dá)，導(dǎo)致直接或間接的代謝疾病，Mohan等[22]對C57BL/6鼠研究中，將C57BL/6鼠分為13組，分別喂服0.5%羧甲基纖維素、10、25、50、100 mg·kg-1的生胃酮、10、25、50、100 mg·kg-1β-PGG，在切除的肝臟和脂肪細(xì)胞中，細(xì)胞可以充分吸收皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化的皮質(zhì)酮，結(jié)果表明：β-PGG在100 mg·kg-1時具有最高的抑制11-β-HSD-1活性的能力，提示PGG通過抑制11-β-HSD-1 活性，可以降低體內(nèi)皮質(zhì)醇的濃度，間接具有一定的降血糖作用。

2PGG抑制胰島β細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制

2.1PGG抑制IAPP的沉積近期研究表明：在胰腺中胰島β細(xì)胞凋亡的原因未必是有毒性質(zhì)的胰島淀粉樣多肽(IAPP)產(chǎn)生淀粉的纖維化，很可能是小的可溶的寡聚物導(dǎo)致淀粉纖維化的產(chǎn)生，Bruno等[23]在胰島淀粉樣多肽的試驗中在PC12細(xì)胞中利用IAPP進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)并加入β-PGG、單寧酸及沒食子酸，透過原子力顯微鏡發(fā)現(xiàn)β-PGG能夠減少硫黃素T與IAPP結(jié)合，抑制IAPP的沉積，并且β-PGG與單寧、沒食子酸相比具有更強(qiáng)的抑制作用，表明β-PGG具有較強(qiáng)的抑制IAPP沉積的能力。

2.2PGG抑制胰腺星狀細(xì)胞誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制被激活的胰腺星狀細(xì)胞(PSCs)會分泌出IL-6、IL-1β、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等。這些因子會對胰島局部產(chǎn)生炎癥，導(dǎo)致ROS生成，最終誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：PGG對IL-6[24]、IL-1β[25]、TNF-α[25]、MCP-1[26]等因子的活性具有較強(qiáng)的抑制作用，對減少胰島β細(xì)胞凋亡具有較高的潛力。

3PGG模擬胰島素，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制磷酸烯醇式丙酮酸羥激酶(PEPCK)基因表達(dá)對降血糖的作用

3.1PGG模擬胰島素，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用機(jī)制PGG能模擬胰島素與胰島素受體 (insulin receptor，簡稱IR)結(jié)合，激活胰島素受體，通過刺激GLUT4(葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4)，使葡萄糖可以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肌肉細(xì)胞等人體細(xì)胞進(jìn)行能量的代謝。

胰島β細(xì)胞具有分泌胰島素的功能，人體患有糖尿病或血糖升高、代謝綜合征等時，胰島β細(xì)胞會增加分泌胰島素的量，有一定抑制糖尿病的作用，但過度分泌胰島素也使胰島β細(xì)胞加速衰亡[27]。Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在3T3-Li細(xì)胞培養(yǎng)用10%牛胎培養(yǎng)液含有1 mg·mL-1胰島素，發(fā)現(xiàn)單寧可以抑制脂肪生成的基因表達(dá)，并且在胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的試驗中，可誘導(dǎo)胰島素受體、AKt、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4 GLUT4)及蛋白質(zhì)因子的磷酸化，脂肪前細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞在試驗組和對照組之間有明顯的變化。Li等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在對3T3-Li脂肪細(xì)胞試驗中單寧中的α-PGG與β-PGG刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)具有劑量依賴性，在15～30 μmol·L-1濃度范圍內(nèi)，相同劑量α-PGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的活性比β-PGG高10%～20%。且α-PGG抑制胰島素受體轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖、模擬胰島素受體、AKt的磷酸化，調(diào)節(jié)GLUT4信號通路、激活還能模擬胰島素與受體結(jié)合，使葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被細(xì)胞攝取，降低血糖水平、改善糖耐量。

試驗表明PGG不但具有較強(qiáng)的降血糖作用，而且還具有抑制脂肪細(xì)胞生成的作用。

3.2PGG抑制PEPCK基因表達(dá)PEPCK在肝的糖異生和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用。腎上腺內(nèi)皮醇及胰高血糖素都可以增加PEPCK的活性提高PEPCK的mRNA水平。人體患有糖尿病時，胰島素抵抗及胰島素缺乏是主要表現(xiàn)形式，這會導(dǎo)致在肝臟中PEPCK轉(zhuǎn)錄mRNA增多、糖異生作用增強(qiáng)和葡萄糖增多，從而導(dǎo)致空腹高血糖。Juan等[30]在試驗中發(fā)現(xiàn)，β-PGG在H4IIE細(xì)胞里模擬胰島素激活Pi3K-PKB-GSK3信號級聯(lián)放大抑制PEPCK基因轉(zhuǎn)錄，對降低血糖的水平具有一定的作用。

4PGG治療糖尿病血管病變、神經(jīng)病變及糖尿病腎病等并發(fā)癥作用機(jī)制

4.1PGG治療糖尿病血管病變、神經(jīng)病變Kiss等[31]研究發(fā)現(xiàn)PGG還可以降低蛋白磷酸酶-1(PP1)和蛋白磷酸酶-2A(PP2A)活性。且PGG通過磷酸化可抑制PI-3K活性及AKt通路[32,33]，阻止血小板的增多，對治療老年2型糖尿病靜脈血栓[34]、血管病變[35]等具有一定的作用。

PGG對高血糖引發(fā)硬化性血管疾病等也具有很高的抑制作用。Pennel等[36]利用豬腎動脈進(jìn)行非細(xì)胞動脈血管支架試驗中發(fā)現(xiàn)在肝素化治療交聯(lián)膠原蛋白中PGG能保持彈性蛋白的穩(wěn)定性，并且在豐富的彈性蛋白管狀血管移植中，加入PGG能與彈性蛋白結(jié)合，可以有效地降低酶促反應(yīng)的敏感性并且減少鈣化的可能。在Chow等[37]利用豬的主動脈根對斯普拉-道來氏大鼠(Sprague-Dawley rats)進(jìn)行移植試驗中也再次證明β-PGG具有這些潛力，可為進(jìn)一步升級心臟支架性能提供可能[38]。

糖尿病可引發(fā)腦血管病變及腦神經(jīng)損害等，嚴(yán)重的會發(fā)生腦梗死。Viswanatha等[39]在誘導(dǎo)wistar大鼠腦組織缺血灌注試驗中發(fā)現(xiàn)，PGG對腦神經(jīng)及腦血管具有較強(qiáng)保護(hù)作用，通過增強(qiáng)超氧化物歧化酶活性，維持丙二醛(MDA)谷胱甘肽(GSH)水平，減少局部腦缺血再灌注導(dǎo)致的腦損傷，如：腦水腫、腦神經(jīng)損傷等具有一定的藥理作用。

血紅素加氧酶-1(HO-1)在人體中具有很重要的生理活性，當(dāng)產(chǎn)生氧化應(yīng)激時，血紅素加氧酶就會產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，致使亞鐵血紅素分解出膽綠素，隨后膽綠素會轉(zhuǎn)化成膽紅素抑制氧化應(yīng)激。Choi等[40]對神經(jīng)2A細(xì)胞試驗中通過對亞鐵血紅素的Western印記分析發(fā)現(xiàn),β-PGG對增強(qiáng)血紅素加氧酶-1(HO-1)基因表達(dá)有一定的作用。在劑量上，β-PGG在40 μmol·L-1時對增強(qiáng)血紅素加氧酶-1基因表達(dá)效果最好；在時間上，12 h時對增強(qiáng)血紅素加氧酶-1基因表達(dá)效果最佳，提示β-PGG對保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞防止細(xì)胞造成損害具有很高的潛力。

4.2PGG防治糖尿病腎病糖尿病腎病是糖尿病主要慢性并發(fā)癥之一，是一種很常見的慢性疾病，近年來臨床及實驗研究表明糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理與很多因素有關(guān)，如：遺傳因素、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子、糖脂代謝紊亂等。近期相關(guān)研究顯示，Piao等[41]在試驗中，以LLC-PK1細(xì)胞為模型利用酶標(biāo)儀檢測發(fā)現(xiàn)PGG具有清除二苯基苦基苯肼(DPPH)的活性；在Ryu等[42]對人腎上皮細(xì)胞試驗中發(fā)現(xiàn)PGG具有抑制鉑化合物誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species ROS)生成導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的作用，而在Lee等[43]試驗中以人腎上皮細(xì)胞利用2′,7′-二氯熒光素-3′,6′-二乙酸酯對加入PGG試驗進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)PGG具有抑制草酸誘導(dǎo)增加活性氧濃度的作用，能夠改善氧化應(yīng)激現(xiàn)象；諸多研究結(jié)果顯示：β-PGG對于保護(hù)腎臟具有較強(qiáng)的作用，對防治糖尿病腎病具有較高的潛力。

5小結(jié)

綜上所述，PGG在治療糖尿病方面有較好的藥學(xué)活性，如：緩解胰島素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶活性、抑制胰島淀粉樣多肽的沉積、治療糖尿病血管病變、神經(jīng)病變以及糖尿病腎病等，且PGG是一類無毒副作用鞣質(zhì)類天然化合物，可能成為新一類治療糖尿病的先導(dǎo)化合物，對治療2型糖尿病具有積極的意義。

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