王英英

小兒藥物性肝損傷45例回顧性分析

王英英

[摘要]目的探討小兒肝損傷的發(fā)病特點和引起損傷的用藥，為規(guī)范兒科用藥、降低藥物性肝損傷發(fā)生率提供依據(jù)。方法選擇兒科2013年1月至2014年6月藥物性肝損傷病例45例進行臨床資料的回顧性分析比較。結(jié)果年齡≤6歲與>6歲患兒在性別、平均病程、損傷類型方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。藥物性肝損傷患兒首診主要表現(xiàn)為納差和嘔吐，主要臨床表現(xiàn)為納差、精神萎靡、乏力、惡心嘔吐、腹瀉和腹痛等。肝細胞損傷型患兒ALT和AST指標(biāo)較膽汁淤積型高，ALP、PTA和TB指標(biāo)較膽汁淤積型低，混合型數(shù)據(jù)居中，三組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)?？咕幬?、解熱鎮(zhèn)痛藥、阿奇霉素和中藥致小兒肝損傷的比例分別為33.3%、15.6%、13.3%、13.3%。結(jié)論小兒藥物性肝損傷尚無典型特征，診斷時應(yīng)綜合各種臨床資料、生化指標(biāo)、癥狀體征等，應(yīng)注意對高危用藥的監(jiān)測和合理應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]藥物性肝損傷；小兒；發(fā)病特點；藥物種類

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical features of pediatric liver damage and the medication,to provide the basis for specification of pediatric medication,reduce the incidence of drug-induced liver injury.MethodsClinical data of 45 cases of drug-induced liver injury in pediatrics department from January 2013 to June 2014 were retrospectively analyzed and compared.ResultsThere was no significant difference in sex proportion,average duration,type of injury between the children who were less than 6 years old and children who were more than 6 years old (P>0.05). Drug-induced liver injury in children first diagnosed mainly as anorexia and vomiting,the main clinical manifestations were anorexia,listlessness,fatigue,nausea,vomiting,diarrhea,abdominal pain,and so on. ALT and AST in children with liver cell injury type were higher than that of cholestasis type,with lower ALP,PTA and TB levels,ALP,PTA and TB levels of hybrid type was in the middle among the three types.There were significant difference in the above indexes among the three groups (P<0.01). The proportion of liver injury induced by antibiotics,anti-inflammatory drugs,azithromycin and Traditional Chinese medicine were 33.3%,15.6%,13.3%,13.3% respectively.ConclusionPediatric drug-induced liver injury has no typical characteristics in identification,and the comprehensive clinical data,biochemical indicators,symptoms and signs should be considered in the diagnosis. Medical staffs should pay attention to the monitoring and rational use of high-risk drugs.

收稿日期：2015-01-12

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510030

Retrospective analysis of 45 cases of pediatric drug-induced liver injuryWANG Ying-ying (The Central Hospital of Shaoxing City,Shaoxing 312030,China)

Key words：Drug-induced liver injury;Children;Disease characteristics;Types of drugs

0引言

肝臟是人體新陳代謝的重要器官，具有解毒排毒功能，臨床許多用藥或其代謝產(chǎn)物都可能引起肝臟損傷，被稱為“藥物性肝損傷”，其機制尚不明確。有研究認(rèn)為，不僅毒性藥物可能損傷肝臟，還存在一些不可預(yù)見性的損傷，且多與藥物劑量無關(guān)[1]。有統(tǒng)計顯示，藥物性肝損傷在所有藥物不良反應(yīng)中發(fā)生率約為6%，是引發(fā)暴發(fā)性肝衰竭的重要原因之一[2]。隨著兒科臨床用藥的復(fù)雜化和多樣化，小兒藥物性肝損傷的發(fā)生率也在增加，由于兒童身體發(fā)育尚不完善，該類損傷可能對機體造成更大的傷害，甚至影響生長發(fā)育[3]?，F(xiàn)對我院兒科藥物性肝損傷病例進行回顧性分析，探討肝損傷的發(fā)病特點和引起損傷的用藥，希望為規(guī)范兒科用藥、降低藥物性肝損傷發(fā)生率提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料兒科2013年1月至2014年6月藥物性肝損傷病例45例，年齡1~12歲，平均(4.2±3.1)歲；男25例，女20例；病程3~90 d，平均(23.6±5.3)d；損傷類型：肝細胞損傷28例，膽汁淤積10例，混合型7例。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組2007年制訂的《急性藥物性肝損傷診治建議》確診為藥物性肝損傷[4]；②有可疑用藥史，且用藥后3~90 d出現(xiàn)肝損傷；③停藥后異常肝臟指標(biāo)恢復(fù)正常，再次用藥時反應(yīng)陽性；④排除自身免疫性肝病、病毒性肝病、酒精性肝病病例；⑤所有患兒臨床資料完整齊全，且均在本院診治。

1.3方法

1.3.1研究方法回顧性分析臨床資料，分析藥物性肝損傷患兒的一般資料、用藥時間、用藥種類、首診癥狀、住院時間、治療與轉(zhuǎn)歸情況等。

1.3.2實驗室檢查全部患兒均行血、尿常規(guī)、大便常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、肝炎病原標(biāo)志物、凝血功能、衣原體抗體、肺炎支原體抗體、血糖、腹部彩超等實驗室指標(biāo)檢查，部分患兒還包括查血清免疫球蛋白、銅藍蛋白、抗線粒體抗體、抗核抗體、風(fēng)濕相關(guān)指標(biāo)、骨髓細胞學(xué)檢查等。

1.3.3治療患兒均于發(fā)現(xiàn)肝功能異常疑為藥物性肝損傷后給予停藥處理，對癥進行還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、降酶、退黃等支持治療。

2結(jié)果

2.1患兒一般情況年齡≤6歲與>6歲患兒在性別、平均病程、損傷類型方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　不同年齡段患兒藥物性肝損傷發(fā)生情況(例)

2.2癥狀及臨床表現(xiàn)藥物性肝損傷患兒首診

主要表現(xiàn)為納差和嘔吐，主要臨床表現(xiàn)為納差、精神萎靡、乏力、惡心嘔吐、腹瀉和腹痛等。見表2。

表2　小兒藥物性肝損傷的首診

2.3實驗室指標(biāo)45例患兒中肝炎病原標(biāo)志物、EB病毒抗體、肺炎支原體、衣原體、巨細胞病毒(CMV)抗平滑肌抗體、抗核抗體、抗線粒體抗體無陽性，骨髓細胞學(xué)、銅藍蛋白檢查和風(fēng)濕相關(guān)指標(biāo)均無異常。異常指標(biāo)：ALT、AST異常8例(17.8%)，IgG升高5例(11.1%)，IgM升高2例(4.4%)，凝血酶原時間延長7例(15.6%)，總膽紅素水平高于正常值上限者42例(93.3%)，其中高出5倍者28例(62.2%)。

2.4生化指標(biāo)三種類型藥物性肝損傷患兒的ALT、AST、ALP、PTA、TB比較見表3。

表3　不同損傷類型的小兒藥物性肝損傷生化指標(biāo)比較

注：ALT:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST:天冬氨基轉(zhuǎn)移酶，ALP:堿性磷酸酶，PTA:凝血酶原活動度，TB:總膽紅素

2.5肝損傷藥物以抗菌藥物(15例，占33.33%)、解熱鎮(zhèn)痛藥(7例，占15.6%)、阿奇霉素(6例，占13.3%)和中藥(6例，占13.3%)致小兒肝損傷的比例較大，其次為更昔洛韋(4例，占8.9%)，阿苯達唑、丙戊酸鈉各2例(均占4.4%)，抗真菌藥、異煙肼、維生素均為1例(占2.2%)。

2.6轉(zhuǎn)歸45例肝損傷患兒均接受停藥及保肝等對癥治療，均好轉(zhuǎn)出院，未出現(xiàn)肝衰竭病例?；純焊螕p傷治療時間最短14 d，最長62 d，平均(22.8±7.3)d。患兒隨訪6個月以上，肝功能均恢復(fù)正常。

3討論

在藥物治療過程中出現(xiàn)藥物對肝臟的毒性損害或是機體對藥物及其代謝產(chǎn)物發(fā)生過敏反應(yīng)而致肝臟損害的疾病，被稱為藥物性肝損傷[5]。目前，臨床對于藥物性肝損傷的發(fā)生機制尚不明確，有研究認(rèn)為可能與基因多態(tài)性有關(guān)[6]。其主要機制有[7-8]：①藥物自身毒性對肝臟組織產(chǎn)生損害；②機體自身對藥物產(chǎn)生異質(zhì)反應(yīng)或過敏反應(yīng)，并造成肝臟組織損害；③藥物對肝臟血流產(chǎn)生干擾而致組織損傷。藥物性肝損傷并非都與用藥劑量有關(guān)，臨床根據(jù)發(fā)病機制將藥物性肝損傷分為藥物毒性損害和變態(tài)反應(yīng)兩型，其中毒性損害多與用藥劑量有關(guān)，變態(tài)反應(yīng)則主要與機體的個體遺傳差異、致敏狀態(tài)等相關(guān)[9-10]。

兒童肝臟功能尚未發(fā)育完全，肝損傷易加重機體損害，甚至影響患兒生長發(fā)育和導(dǎo)致肝衰竭，因而小兒臨床用藥應(yīng)十分謹(jǐn)慎科學(xué)，對小兒藥物性肝損傷的疾病特點及損傷用藥的分析將對指導(dǎo)合理用藥提供理論依據(jù)。許維國[11]對成人藥物性肝損傷的報道顯示，女性(58.5%)較男性(41.5%)多發(fā)，但多數(shù)報道認(rèn)為，性別對藥物性肝損傷無顯著影響。本組中男女患兒比例分別為62.2%和37.8%，比較不同年齡段患兒的一般資料，6歲以下和6歲以上的年齡、性別及肝損傷類型差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。肝損傷臨床首診特征主要為納差和嘔吐，也有少量患兒表現(xiàn)為皮膚黃染、發(fā)熱、皮疹、乏力、腹痛、紫癜、皮膚瘙癢和面部血腫。小兒肝損傷缺乏特異性表現(xiàn)，首診癥狀及患兒一般資料方面對診斷的提示價值不高，給早期發(fā)現(xiàn)肝損傷帶來困難。幾乎每一例患兒臨床均可表現(xiàn)出納差和精神萎靡，消化道、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)的異常反應(yīng)也是常見的癥狀表現(xiàn)。臨床對藥物性肝損傷的診斷缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，主要為排除性和間接證據(jù)診斷，不同的學(xué)者對藥物性肝損傷的認(rèn)識也有所不同，因而急待一種統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的建立。

ALT、AST和ALP是反映肝損傷的重要指標(biāo)，加上PTA和TB可反映整體的肝功能水平，提示肝臟將膽紅素轉(zhuǎn)入至膽汁的能力，幾種指標(biāo)也是對藥物性肝損傷分型的重要評價指標(biāo)，肝細胞損傷型的AST和ALT一般可見明顯升高，且先于TB水平的升高，臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)為ALT超過正常值上限2倍、ALP正常。膽汁淤積型一般ALP先于ALT和AST水平升高，診斷標(biāo)準(zhǔn)為ALP超出正常值上限2倍、ALT正常[12-13]。用藥方面，抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、阿奇霉素和中藥為導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要用藥類型，提示在進行抗感染及解熱鎮(zhèn)痛治療時應(yīng)密切監(jiān)視患兒體征變化，及時防治肝損傷。中藥在導(dǎo)致小兒藥物性肝損傷的藥物中比例較大，筆者分析中藥引起肝損傷的原因可能有：①中藥類制劑一般為多種成分的復(fù)合體，其藥理活性與毒性較難鑒定[14]；②中藥用藥可能與其他西醫(yī)用藥存在相互作用，從而導(dǎo)致肝功損傷[15]；③患兒家長未經(jīng)醫(yī)囑，自認(rèn)為中藥無損傷，自行給患兒用藥。由此可見，臨床應(yīng)加強對兒科中藥用藥的監(jiān)管，并進一步觀察不同中藥造成肝損傷的情況，以便為合理用藥提供意見。

綜上所述，小兒藥物性肝損傷尚無典型特征鑒別，診斷時應(yīng)綜合各種臨床資料、生化指標(biāo)、癥狀體征等，細致排除，應(yīng)注意對高危用藥的監(jiān)測和合理應(yīng)用。

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作者單位：沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院普外一科，沈陽 110024