馬鵬飛，高　翔，楊　欣，李　霞，劉海靜

(陜西省食品藥品檢驗(yàn)所，西安　710065)

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藥用輔料四氟乙烷理化檢測(cè)試驗(yàn)方法概述

馬鵬飛，高翔，楊欣，李霞，劉海靜

(陜西省食品藥品檢驗(yàn)所，西安710065)

摘要：目的分析概述藥用輔料四氟乙烷(HFC-134a)理化檢測(cè)中的試驗(yàn)方法，為建立復(fù)核用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供方法依據(jù)。方法對(duì)藥用輔料四氟乙烷(HFC-134a)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中理化檢測(cè)的試驗(yàn)方法進(jìn)行整理和分析，參考國家已有的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國外企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及中國藥典的規(guī)定，概述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定中理化檢測(cè)的試驗(yàn)方法。結(jié)果本文提供的四氟乙烷理化檢測(cè)中的試驗(yàn)方法確信可行，能復(fù)核檢測(cè)藥用輔料四氟乙烷。結(jié)論采用藥用輔料四氟乙烷理化檢測(cè)中的試驗(yàn)方法，能有效檢測(cè)該氣體并確定產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：四氟乙烷；藥用輔料；試驗(yàn)方法

氟利昂(CFCs)無毒、不易燃，具有合適的沸點(diǎn)、密度以及可接受的氣味等優(yōu)點(diǎn)，曾經(jīng)作為藥用輔料氣體拋射劑被廣泛使用；但氟利昂對(duì)大氣層中的臭氧層有嚴(yán)重的破壞作用，而且也是產(chǎn)生溫室效應(yīng)的重要物質(zhì)之一。1985 年聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署協(xié)調(diào)各國制定了《保護(hù)臭氧層的維也納公約》,1989 年《關(guān)于消耗臭氧基金項(xiàng)目：中國藥用非吸入氣霧劑CFC淘汰行業(yè)計(jì)劃——藥用輔料HFC-134a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立(編號(hào)：F/Ⅲ/S/10/299)層物質(zhì)的蒙特利爾議定書》正式生效。中國于1989 年加入保護(hù)臭氧層的維也納公約, 于1991年加入蒙特利爾議定書。按照蒙特利爾議定書的規(guī)定, 發(fā)達(dá)國家1995 年底停止生產(chǎn)氟利昂, 發(fā)展中國家2010年停止生產(chǎn)氟利昂，我國政府1993年批準(zhǔn)了消耗臭氧層物質(zhì)逐步淘汰方案，并確定2010年完全淘汰氟利昂等消耗臭氧層物質(zhì)[1]。

1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134a)不含氯，臭氧消耗潛能值(ODP)為0，是一種化學(xué)惰性氫氟烴，對(duì)大氣層沒有破壞作用，而且是非易燃品。這些特性使得HFC-134a是公認(rèn)的最佳CFCs替代物之一，也是藥用輔料氣體拋射劑的最佳替代物[1]。

2004年7月，國際多邊基金執(zhí)委會(huì)第43次會(huì)議上通過了氣霧劑CFCs淘汰計(jì)劃項(xiàng)目，世界銀行幫助中國啟動(dòng)藥用非吸入氣霧劑CFCs淘汰計(jì)劃，2010年12月陜西省食品藥品檢驗(yàn)所作為標(biāo)準(zhǔn)制定方與環(huán)境保護(hù)部對(duì)外經(jīng)濟(jì)合作領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室和中國食品藥品檢驗(yàn)所就“藥用輔料HFC-134a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立”簽訂了咨詢服務(wù)合同。

1HFC-134a來源

1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134a)的主要生產(chǎn)公司有美國杜邦公司、法國埃勒夫阿托公司、英國ICI、日本大金公司、昭和株社、德國赫司特公司、意大利奧西蒙特公司等。國內(nèi)以三氯乙烯為原料, 氣相催化氟化生產(chǎn)HFC-134a 為主流生產(chǎn)工藝, 且產(chǎn)品年銷售量達(dá)十幾萬噸的生產(chǎn)企業(yè)，主要有中化近代環(huán)?；?西安)有限公司、江蘇梅蘭化工股份有限公司、江蘇常州藍(lán)星公司、常熟三愛富中昊公司、山東東岳化工有限責(zé)任公司等[2]。我們從中化近代環(huán)?；?西安)有限公司、中化太倉化工產(chǎn)業(yè)園等四家單位共征集樣品10批。見表1。

表1 1,1,1,2-四氟乙烷樣品清單

Tab.1 HFC-134a sample list

編號(hào)生產(chǎn)單位和批號(hào)提供單位T1中化近代20061010中化近代環(huán)?；?西安)有限公司T2中化近代20061008T3中化近代20061003T4中化近代JCⅡ100205(工業(yè)級(jí))T5中化太倉1220110228中化太倉化工產(chǎn)業(yè)園T6中化太倉1120110226T7中化太倉1120110225T8中化太倉(工業(yè)級(jí)粗品)T9英力士RB092185上海醫(yī)工院T10北京金星001北京金星

2HFC-134a理化研究中的實(shí)驗(yàn)方法

2.1性狀該品在室溫常壓下為氣態(tài)，取以上樣品氣體通入具塞試管中，觀察，除T10外，均為無色、無臭的氣體。在冷藏狀態(tài)下，取液體試樣各約20 mL置于內(nèi)徑為20 mm的雙層試管中，用干燥棉織物搽拭干凈試管外壁附著的霜或濕氣，橫向透視觀察試樣的顏色、雜質(zhì)和懸浮物，為無色的澄明液體。自然蒸發(fā)，用嗅覺檢查其蒸氣，無異味。參考國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 18826-2002《工業(yè)用1, 1, 1,2-四氟乙烷(HFC-134a) 》，該品外觀性狀定為無色、無臭、不易燃的氣體，在加壓下成為液體。

2.2鑒別參考USP30版三氯氟甲烷等氟碳類的品種，鑒別項(xiàng)采用紅外光吸收法，而杜邦公司的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)增加了氣相色譜保留時(shí)間法，以四氟乙烷對(duì)照品對(duì)照進(jìn)行定性檢查。

紅外吸收與氣相色譜法比較：取該品氣體1 mL，注入10 cm氣體池中，依法測(cè)定(參照《中國藥典》2010年版二部附錄ⅣC)。結(jié)果表明：10批樣品的紅外光吸收?qǐng)D譜和對(duì)照品一致，10批樣品氣體的主峰保留時(shí)間與對(duì)照品氣體的主峰保留時(shí)間一致。兩類鑒別方法無明顯差異，且含量測(cè)定用到氣相色譜法，因此確定鑒別項(xiàng)選用紅外吸收法[3]。

2.3檢查

2.3.1 水分氣霧劑的拋射劑，水分嚴(yán)格控制，特別是對(duì)于混懸型的氣霧劑。在儲(chǔ)藏過程中由于水的存在使金屬罐生銹變質(zhì)。文獻(xiàn)報(bào)道氫氟烴類氣體中水分的測(cè)定方法有重量法、卡爾·費(fèi)休-容量滴定法、卡爾·費(fèi)休-電量法(庫侖滴定法)、電解法、甲苯法和氣相色譜法等[4-5]，美國藥典和國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T18826-2002均采用庫侖滴定法[6-7]。本文采用庫侖法作為水分的檢測(cè)方法。

2.3.2 酸度該藥用輔料主要用于氣霧劑中的拋射劑,酸性物質(zhì)對(duì)皮膚及黏膜有刺激作用。根據(jù)美國藥典及杜邦等多家大型化工企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)，限定酸度應(yīng)小于1×10-7。而工業(yè)用方法較粗略，不能達(dá)到該測(cè)量要求，故使用以下方法：將一定量的該品通入蒸餾水中[8],以溴麝香草酚藍(lán)溶液為指示劑，當(dāng)溶液酸度大于1×10-7時(shí)，溶液呈黃色；當(dāng)溶液酸度小于1×10-7時(shí)，溶液顯藍(lán)色或綠色[9]。

2.3.3 高沸點(diǎn)殘留物氣霧劑的霧滴粒徑對(duì)臨床治療效果影響明顯。一般認(rèn)為，霧滴粒徑過大是由于拋射劑中高沸點(diǎn)殘留物造成的，在呼吸模式一定的前提下，藥物在支氣管、細(xì)支氣管以及肺部的沉積率最高。對(duì)于氣霧劑輔料高沸點(diǎn)殘留物的測(cè)定極為重要。在原國標(biāo)(GB 18826-2002)方法的基礎(chǔ)上對(duì)方法進(jìn)行了修訂，采用方法：讓已知量的樣品在蒸發(fā)器中完全蒸發(fā)，然后稱取高沸點(diǎn)殘留物的量，求出四氟乙烷樣品高沸點(diǎn)總殘留物的含量[10]。

2.3.4 不凝氣不凝氣指該品氣相中的空氣，裝在鋼瓶中的產(chǎn)品，其液相和氣相的平衡組成與環(huán)境溫度有關(guān)，所以需要將環(huán)境溫度下的分析結(jié)果校正到標(biāo)準(zhǔn)溫度下(25 ℃)，并以標(biāo)準(zhǔn)溫度的分析結(jié)果來進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)定。檢測(cè)方法：利用氣相色譜熱導(dǎo)檢測(cè)器對(duì)不凝氣的響應(yīng)，測(cè)出實(shí)驗(yàn)溫度下的不凝氣含量，然后經(jīng)過校正計(jì)算出25 ℃時(shí)四氟乙烷氣相中的不凝氣含量，參照原國標(biāo)(GB 18826-2002)方法的色譜條件制定方法[10]。

2.3.5 氯化物將一定量的氣體樣品通入飽和的AgNO3甲醇溶液中[8]，根據(jù)生成的氯化銀白色絮狀沉淀物來判斷本品中有無氯化物存在，參考《中國藥典》有關(guān)鹵化物的測(cè)定方法及國標(biāo)(GB 18826-2002)的方法，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂及驗(yàn)證[6]。

2.3.6 有關(guān)物質(zhì)藥品中有關(guān)物質(zhì)的存在會(huì)影響到藥品的純度，進(jìn)而可能會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，對(duì)有關(guān)物質(zhì)的研究與控制應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此允許含限定量的無害雜質(zhì)，并對(duì)有毒雜質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格的限量控制，以保證藥品使用的安全性。四氟乙烷中有關(guān)物質(zhì)的檢查，參考國際國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，由于美國杜邦公司質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T18826-2002和USP30版氟利昂項(xiàng)下有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法均不盡相同，從工藝路線上看，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)與杜邦公司的134a合成路線不一樣，因此雜質(zhì)的種類和數(shù)量差異較大，所以可比性不強(qiáng)。

針對(duì)國內(nèi)市場(chǎng)上收集到的不同廠家樣品，通過進(jìn)行氣質(zhì)和對(duì)照品保留時(shí)間法檢測(cè)，并結(jié)合文獻(xiàn)資料確定了可能的雜質(zhì)種類[11-13]。經(jīng)測(cè)試，10批樣品中有4批樣品有關(guān)物質(zhì)達(dá)不到要求，其中2批為企業(yè)提供的工業(yè)級(jí)樣品，證明該項(xiàng)指標(biāo)可以作為有效區(qū)分工業(yè)級(jí)及醫(yī)用級(jí)的主要指標(biāo)。樣品中的T10為藥用氣霧劑生產(chǎn)企業(yè)，由于沒有國家藥用134a標(biāo)準(zhǔn)而盲目選擇工業(yè)級(jí)產(chǎn)品，造成產(chǎn)品多項(xiàng)指標(biāo)難以達(dá)到要求，建議盡快出臺(tái)供外用氣霧劑使用的134a標(biāo)準(zhǔn)。

2.4含量測(cè)定USP30版和國標(biāo)GB/T18826-2002均采用面積歸一化法測(cè)定含量，杜邦公司無含量測(cè)定項(xiàng)目。該品采用相對(duì)質(zhì)量校正因子的面積歸一化法計(jì)算含量，使用氣相色譜法，火焰離子化檢測(cè)器檢測(cè)[7]。實(shí)驗(yàn)說明：樣品的重復(fù)性試驗(yàn)都能達(dá)到要求。

HFC-134a的生產(chǎn)過程是系統(tǒng)工藝, 涉及到反應(yīng)、脫酸、凈化、精餾、回收、中和、脫水以及三廢處理等工序[14], 在這些工序中涉及合成、凈化回收及催化劑等復(fù)雜工藝, 因此生產(chǎn)中涉及到較多雜質(zhì)。從藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)要求及用藥安全角度出發(fā)，水分、酸度、高沸點(diǎn)殘留物、不凝氣、氯化物及有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定，可控制藥用輔料中主要雜質(zhì)的量值，減少輔料的不良反應(yīng)，保證用藥安全。

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·綜述·

Testing method of HFC-134a for pharmaceutical excipients purpose

MA Pengfei，GAO Xiang，YANG Xin，LI Xia，LIU Haijing(Shaanxi Institute for Food and Drug Control，Xi′an 710065，China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the chemistry test method for pharmaceutical excipients of HFC-134a, and to provide the scientific support for the quality standard. MethodsAccording to the current national industrial quality standard, Chinese pharmacopoeia, and global company in-house quality standards, we summarized and analyzed the methods of HFC-134a. ResultsThis article provides a reliable and accurate testing method for HFC-134a, which could be suitable for pharmaceutical excipients HFC-134a quality evaluation. ConclusionThe test method for pharmaceutical excipient HFC-134a could be used for the product quality control.

Key words:1,1,1,2-tetrafluoroethane；pharmaceutical excipients；test method

收稿日期：(2015-05-25)

中圖分類號(hào)：R917

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-2407(2016)01-0106-02

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.01.033