劉躍金，王宇婷，于春影(.沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥與生物工程學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)　04;.江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港　400)

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N-芐基酰胺類化合物的合成*

劉躍金1，王宇婷1，于春影2
(1.沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥與生物工程學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)110142;
2.江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港224200)

摘要:分別以3-甲氧基芐胺，(S)-α-苯乙胺，(R)-α-苯乙胺或芐胺為原料，對(duì)甲苯磺酸為催化劑，甲苯為溶劑，分別與正戊酸、軟脂酸、己二酸和對(duì)硝基苯甲酸經(jīng)?；磻?yīng)合成了6個(gè)N-芐基酰胺類化合物，收率10.7%～22.3%，其中N-(3-甲氧基芐基)戊酰胺為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和元素分析表征。

關(guān)鍵詞:N-芐基酰胺類化合物;辣椒素;辣椒素類似物;合成

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辣椒素，又稱辣椒堿，(E)-N-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-8-甲基-6-壬烯酰胺，屬于N-芐基酰胺類化合物，是引起辛辣味及產(chǎn)生藥效的主要成分，廣泛存在于茄科辣椒屬植物中，尤其是紅辣椒中。Kim K M等［1］發(fā)現(xiàn)辣椒素具有抗疲勞作用，辣椒素灌胃后的小鼠游泳時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。Oh T W等［2－3］也證實(shí)辣椒素能促進(jìn)大鼠游泳時(shí)間的延長(zhǎng)。1989年Yazawa S［4］等從一種甜椒中分離出辣椒酯、二氫辣椒酯和降二氫辣椒酯等類辣椒素類物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)為相應(yīng)的辣椒素分子中的酰胺鍵被酯鍵所替代。Kim K M等［5］證明辣椒酯類物質(zhì)也具有相似的抗疲勞作用，但其在極性溶劑如水和乙醇中不穩(wěn)定。在小鼠負(fù)重游泳實(shí)驗(yàn)［6］中，辣椒素的另一個(gè)類似物N-芐基十六碳酰胺使小鼠游泳時(shí)間顯著延長(zhǎng)。上述三類化合物提示N-芐基酰胺類化合物包括芐基醇酯類的芐基和酰胺鍵或電子等排體酯鍵可能是抗疲勞活性所必需的，但需要進(jìn)一步證實(shí)。芐基上的取代基和有機(jī)酸的結(jié)構(gòu)對(duì)抗疲勞作用的影響目前未見(jiàn)報(bào)道。

Scheme 1

因此，從保留N-芐基酰胺的結(jié)構(gòu)而改變芐基上的取代基和有機(jī)酸的結(jié)構(gòu)的角度出發(fā)，合成N-芐基酰胺類化合物，將為此類化合物的構(gòu)效關(guān)系考察奠定基礎(chǔ)。目前辣椒素合成不少于七條路線［7］，均以(E)-8-甲基-6-壬烯基酰氯與香草基胺反應(yīng)生成辣椒素。而羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ炔粌H增加了一步反應(yīng)，而且反應(yīng)條件較為嚴(yán)格，毒性也大。

鑒于此，本文采用羧酸與胺直接合成酰胺的方法，分別以3-甲氧基芐胺(1a)，(S)-α-苯乙胺(1b)，(R)-α-苯乙胺(1c)或芐胺(1d)為原料，對(duì)甲苯磺酸為催化劑，甲苯為溶劑，分別與正戊酸(2a)，軟脂酸(2b)，己二酸(2d)，對(duì)硝基苯甲酸(2e)和間氯苯甲酸(2f)反應(yīng)制得辣椒素類似物N-芐基酰胺類化合物(3a～3f)，其中3a為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和元素分析表征。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

PERKIN-ELMER MC 241型旋光儀; Bruker ARX-300B型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Bruker IFS-55型紅外光譜儀(KBr壓片); CarloErba EA-1112型元素分析儀。

1a，含量98%，梯希愛(ài)(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司; 1b，［α］20D－36.5°(乙醇)，1c，［α］20D+36.8°(乙醇)，湖北興恒康化工科技有限公司; 1d，分析純，成都市科龍化工試劑廠; 2a～2c，甲苯和對(duì)甲苯磺酸，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;對(duì)硝基苯甲酸和間氯苯甲酸，分析純，上海紫一試劑廠。

1.2合成

(1)3a～3c，3e，3f的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入甲苯40 mL，2a 0.37 g(3.6 mmol)和1a 0.50 g(3.6 mmol)，于60℃攪拌使其完全溶解;加入對(duì)甲苯磺酸0.1 g(0.58 mmol)，回流反應(yīng)11 h。過(guò)濾，濾液減壓濃縮得深黃色液體，經(jīng)柱硅膠層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得淡黃色液體3a 0.13 g。

用類似的方法合成白色固體3b［對(duì)甲苯磺酸

1.16 mmol，回流反應(yīng)15 h，洗脫劑:B=V(二氯甲烷)∶V(乙酸乙酯)=8∶1］，白色固體3c［對(duì)甲苯磺酸1.16 mmol，回流反應(yīng)15 h，洗脫劑:B=8∶1］，淡黃色固體3e［對(duì)甲苯磺酸1.16 mmol，回流反應(yīng)18 h，二氯甲烷重結(jié)晶］和白色固體3f［對(duì)甲苯磺酸1.16 mmol，回流反應(yīng)19 h，洗脫劑:A=4∶1］。

N-(3-甲氧基芐基)戊酰胺(3a):收率16.6%;

1H NMR δ:7.21(t，J=8.0 Hz，8.5 Hz，1H，5-H)，6.82(d，J=8.0 Hz，1H，4-H)，6.79～6.78(m，2H，2-H，6-H)，6.25(s，1H，NH)，4.35(d，2H，J=6.0 Hz，7-CH2)，3.76(s，3H，OCH3)，2.20(t，J=7.5 Hz，2H，2'-H)，1.61(quintet，J=7.5 Hz，2H，3'-H)，1.33(sixtet，J=7.5 Hz，2H，4'-H)，0.90(t，J=7.5 Hz，3H，5'-H); IR ν:3 291(NH)，3 074(ArH)，1 644(C=O)，780，692 cm－1; Anal.calcd for C13H19NO2:C 70.55，H 8.65，N 6.33; found C 70.34，H 8.67，N 6.31。

(S)-N-苯乙-1-基十六碳酰胺(3b):收率21.4%，m.p.81.9℃～83.2℃;［α］2D0－58.7°(CHCl3);1H NMR δ:7.34～7.26(m，5H，ArH)，5.66(s，1H，NH)，5.16～5.14(m，1H，7-H)，2.16(t，J=7.0 Hz，2H，CH2)，1.64～1.60(m，2H，CH2)，1.49(d，J=6.5 Hz，3H，CH3)，1.35～1.20(m，24H，CH2)，0.88(t，J=6.0 Hz，3H，CH3); IR ν:3 310(N－H)，3 070，3 030(ArH)，1 642(C=O)，755，699(C=C)cm－1。

(R)-N-苯乙-1-基十六碳酰胺(3c):收率20.7%，m.p.80.5℃～82.8℃;［α］2D0+ 59.3°(CHCl3);1H NMR δ:7.36～7.26(m，5H，ArH)，5.61(s，1H，NH)，5.15(quintet，J=7.0 Hz，1H，7-CH)，2.17(t，J=7.0 Hz，2H，CH2)，1.62(quintet，J=7.0 Hz，2H，CH2)，1.49(d，J=7.0 Hz，3H，CH3)，1.32～1.20(m，24H，CH2)，0.88(t，J=7.0 Hz，3H，CH3); IR ν:3 296(N－H)，3 084，3 033(ArH)，1 636(C=O)，746，697(C=C)cm－1。

N-芐基對(duì)硝基苯甲酰胺(3e):收率22.3%，m.p.206.0℃～208.0℃;1H NMR(DMSO-d6)δ:10.8(s，1H，NH)，8.28(d，J=9.2 Hz，2H，ArH)，8.11(d，J=9.2 Hz，2H，ArH)，8.02(t，J=7.1 Hz，2H，ArH)，7.66(t，J=7.2 Hz，1H，ArH)，7.58(dd，J=7.0 Hz，1.0 Hz，2H，ArH)，4.60(d，2H，CH2); IR ν:3 300(N－H)，3 037(ArH)，1 626(C=O)，1 576(C=C)，1 530(NO2)cm－1。

N-芐基間氯苯甲酰胺(3f):收率15.1%，m.p.83.3℃～85.1℃;1H NMR δ:7.77(t，J=1.5 Hz，2.0 Hz，1H，ArH)，7.64(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.44(dq，J=8.0 Hz，1.0 Hz，1H，ArH)，7.35～7.28(m，6H，ArH)，6.68(s，1H，NH)，4.60(d，J=5.5 Hz，2H，CH2); IR ν:3 286(NH)，3 061，3 031(ArH)，1 634(C=O)cm－1。

(2)N，N'-二芐基-1，6-己二酰胺(3d)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入甲苯60 mL，1d 4.0 g

(37.3 mmol)和2d 1.0 g(6.8 mmol)，于60℃攪拌至完全溶解;加入對(duì)甲苯磺酸0.2 g(1.16 mmol)，回流反應(yīng)30 h。過(guò)濾，濾液減壓濃縮(淡黃色固體0.63 g)后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=8∶1］純化得淡黃色固體3d 0.17 g，收率10.7%，m.p.189.2℃～191.6℃;1H NMR δ:8.19(s，2H，NH)，7.38～1.12(m，10H，ArH)，4.26(d，J=5.5 Hz，4H，CH2)，2.15(t，J=6.5 Hz，4H，CH2)，1.58～1.52(m，4H，CH2); IR ν:3 429(N－H)，3 296(N－H)，3 040(ArH)，1 640(C=O)，782，696 cm－1。

2　結(jié)果與討論

合成了6個(gè)N-取代芐基酰胺類化合物，經(jīng)1H NMR和IR等確證了結(jié)構(gòu)，均為辣椒素的類似物。其中，3a為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的化合物。本文采用羧酸與胺直接合成酰胺的方法，操作簡(jiǎn)單，毒性相對(duì)較小，但羧酸與胺易成鹽，反應(yīng)不易發(fā)生，高溫副產(chǎn)物增多，所以收率不高。以DCC作為催化劑在高溫時(shí)，副產(chǎn)多，且純化困難，價(jià)格昂貴，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，故沒(méi)有采用。

在合成過(guò)程中發(fā)現(xiàn)甲苯是較好的溶劑，較氯仿等溶解性好，反應(yīng)溫度高，反應(yīng)相對(duì)較完全。對(duì)甲苯磺酸為較好的催化劑，經(jīng)簡(jiǎn)單對(duì)比效果好于硫酸、吡啶等其他催化劑。對(duì)甲苯磺酸與羧酸的物質(zhì)的量之比約1∶3～1∶6。反應(yīng)溫度定在回流溫度，因在回流以下反應(yīng)很難進(jìn)行。通過(guò)薄層(TLC)示蹤的方法確定了反應(yīng)時(shí)間。

參考文獻(xiàn)

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［2］Oh T W，Ohta F.Dose-dependent effect of capsaicin on endurance capacity in rats［J］.Br J Nutr，2003，90(3):515－520.

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［6］王鈺楠.N-芐基酰胺類化合物的合成及抗疲勞研究［D］.沈陽(yáng):沈陽(yáng)化工大學(xué)，2014.

［7］Mcilvain S，Chen W.Preparation and purification of synthetic capsaicin［P］.WO 092 122，2004.

·快遞論文·

Synthesis of N-Substituted Benzyl Amides

LIU Yue-jin1，WANG Yu-ting1，YU Chun-ying2
(1.College of Pharmaceutical and Biological Engineering，Shenyang University of Chemical Technology，
Shenyang 110142，China; 2.Jiangsu Province Haosen Pharmaceutical Co.，Ltd.，Lianyungang 224200，China)

Abstract:Six N-benzyl amides were synthesized by amidation reaction of 3-methoxy benzylamine，(S)-α-phenylethylamine，(R)-α-phenylethylamine or benzylamine with pentanoic acid，hexadecanoic acid，palmitic acid，4-nitrobenzoic acid or m-chlorobenzoic acid，respectively，using p-toluenesulfonic acid as the catalyst in toluene.The yields were 10.7%～22.3%，and N-(3-methoxybenzyl)pentanamide was a new compound.The structures were characterized by1H NMR，IR and elemental analysis.

Keywords:N-benzyl amide; capsaicin; analogue of capsaicin; synthesis

作者簡(jiǎn)介:劉躍金(1964－)，男，漢族，吉林九臺(tái)人，博士，副教授，主要從事生物化學(xué)與藥物化學(xué)研究。Tel.024-89388160，

收稿日期:2014-11-21;

修訂日期:2015-09-16

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1030 *

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

中圖分類號(hào):O625.6; O621.3