夏　瑩，烏　恩，布　仁，巴俊杰，潘樂鴦，額爾敦(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特　010110)

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新型含嘧啶的苯氧乙酸酯類衍生物的合成*

夏瑩，烏恩，布仁，巴俊杰，潘樂鴦，額爾敦
(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010110)

摘要:以對(duì)羥基苯甲醛和一氯乙酸為起始原料，經(jīng)羥醛縮合、關(guān)環(huán)及酯化等反應(yīng)合成了6個(gè)含有嘧啶雜環(huán)的新型苯氧乙酸酯類衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS表征。

關(guān)鍵詞:苯氧乙酸;嘧啶;胡椒基;降血脂;合成

金資助項(xiàng)目(YKD2014BQ12)

通信聯(lián)系人:額爾敦，博士，講師，Tel.0471-6653172，E-mail:eerdun0803@163.com

高脂血癥是代謝系統(tǒng)的常見疾病，其發(fā)病范圍廣、起病隱匿，對(duì)身體危害大，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，已成為全世界都在努力克服的難題。

近年來研究常用苯氧乙酸藥效團(tuán)與雜環(huán)原子核如嘧啶、哌啶、吡啶、噁唑及吲哚等拼合，展現(xiàn)出顯著的降血脂活性，藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其在降低甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白及升高高密度脂蛋白方面均優(yōu)于非諾貝特［1－8］。

胡椒基衍生物具有抗氧化、抗高血壓、抗胃潰瘍、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜抗驚厥、殺菌消炎、胰島素增效、降血脂和抗心血管疾病等多種作用，其中蓽茇提取物的降血脂作用被廣泛關(guān)注。研究結(jié)果表明蓽茇及其有效成分具有明顯的降血脂作用［9－13］。

酯化產(chǎn)物在藥代動(dòng)力學(xué)方面具有優(yōu)勢。2011 年Bandgar等［14］合成了非諾貝特酸酯的前藥并對(duì)其進(jìn)行生物活性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，二者的親脂性相似，但前藥表現(xiàn)出顯著的降血脂活性，在口服給藥50 mg·kg－1·d－1，連續(xù)用藥8 d后，小鼠血漿中甘油三酯降低47%; 2012年Bandgar等［15］合成了苯扎貝特的酯類前藥并用瑞士白鼠對(duì)其進(jìn)行生物活性評(píng)價(jià)，和苯扎貝特做對(duì)照，其中一個(gè)化合物口服給藥50 mg·kg－1·d－1，連續(xù)用藥8 d后，小鼠血漿甘油三酯水平下降了30%，顯示出優(yōu)越的降脂活性，另外幾個(gè)前藥和苯扎貝特比較，親脂性更強(qiáng)。此外，烏恩研究小組［16］早在1993年前后就通過藥理實(shí)驗(yàn)研究胡椒堿的降血脂作用，并在2013年做了胡椒堿及胡椒酸甲酯降血脂作用的對(duì)比研究，結(jié)果表明胡椒酸甲酯具有較好的降血脂作用。

Scheme 1

以上研究結(jié)果表明，(1)酯化產(chǎn)物在藥代動(dòng)力學(xué)方面的性質(zhì)要優(yōu)于原形藥物［14－16］;(2)側(cè)鏈取代基為強(qiáng)電負(fù)性基團(tuán)時(shí)，藥理作用相應(yīng)增強(qiáng);(3)在苯氧乙酸結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入雜環(huán)可以提高活性［1－8］;(4)天然產(chǎn)物胡椒基衍生物降血脂療效肯定且毒副作用?。?1－13］。

鑒于此，本課題組參考文獻(xiàn)［8］方法已經(jīng)合成了一系列含有嘧啶的苯氧乙酸衍生物，在前期研究［16］的基礎(chǔ)上，本文擬通過酯化反應(yīng)引入天然降血脂成分胡椒基團(tuán)，從而提高二者的藥理協(xié)同作用。即以對(duì)羥基苯甲醛和一氯乙酸為起始原料，經(jīng)取代、羥醛縮合及關(guān)環(huán)反應(yīng)制得苯氧乙酸衍生物(4a和4d); 4a和4d分別與甲醇(5a)，異丙醇(5b)或芝麻酚(5c)反應(yīng)經(jīng)酯化反應(yīng)合成了6個(gè)含有嘧啶雜環(huán)的新型苯氧乙酸酯類衍生物(6a～6f，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR 和HR-ESI-MS表征。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

XRC-1型雙目顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正); Bruker 500 M AVANCEⅢ型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); IR-440型紅外光譜儀(KBr壓片); Q Exactive型質(zhì)譜儀。

4a和4d參考文獻(xiàn)［8］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)6a，6b，6d和6e的合成(以6a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入4a 101.7 mg(0.3 mmol)，三乙胺0.45 mL及甲醇10 mL，攪拌下緩慢加入HATU 171.0 mg(4.5 mmol)的DMF(2 mL)溶液，于室溫反應(yīng)36 h(TLC檢測)。濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=1∶1］純化得6a。

用類似方法合成6d(后處理:攪拌下將反應(yīng)液緩慢加入10 mL蒸餾水中，析出固體，依次經(jīng)過濾、水洗及干燥處理)。

以異丙醇(10 mL)為溶劑，用類似方法合成6b和6e(經(jīng)蒸餾水中析出固體的方法純化)。

6a:咖啡色固體，收率73.42%，m.p.127℃～130℃;1H NMR δ:8.274～8.202(m，2H，ArH)，8.184～8.160(m，2H，ArH)，7.666(s，1H，a-H)，7.368～7.333(m，2H，ArH)，7.078～7.046(m，2H，ArH)，6.702(s，2H，NH2)，4.898(s，2H，CH2)，3.723(s，3H，OCH3);13C NMR δ:169.54，165.03，164.84，164.33，163.93，163.06，159.99，134.38，134.36，130.78，129.78，129.71，129.03，128.86，116.01，115.84，115.05，114.97，101.41，65.07，52.34; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H16N3O3F{［M + H］+} 354.124 8，found 354.126 6。

6b:灰色固體，收率89.83%，m.p.79℃～82℃;1H NMR δ:8.302～8.274(m，2H，ArH)，8.198(d，J=9.0 Hz，2H，ArH)，7.682(s，1H，a-H)，7.447～7.421(m，2H，ArH)，7.050(d，J=8.7 Hz，1H，ArH)，6.626(s，2H，NH2)，5.025～4.974(m，1H，OCH)，4.850(s，2H，CH2)，1.235～1.163(m，6H，CH3);13C NMR δ:168.51，160.15，129.85，129.78，129.07，116.03，115.86，115.02，101.50，68.91，65.37; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C21H20N3O3F{［M + H］+} 382.156 1，found 382.156 1。

6d:土黃色固體，收率75.19%，m.p.158℃～161℃;1H NMR δ:8.200～8.143(m，4H，ArH)，7.598(s，1H，a-H)，7.067～7.021(m，4H，ArH)，6.600(s，2H，NH2)，4.892(s，2H，CH2)，3.853(s，3H，CO2CH3)，3.738(s，3H，OCH3);13C NMR δ:169.55，164.63，164.44，164.29，161.62，159.87，130.98，130.20，128.96，128.94，114.93，114.36，100.84，65.07，55.77，52.34; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H19N3O4{［M +H］+}366.144 8，found 366.145 5。

6e:土黃色固體，收率82.05%，m.p.112℃～114℃;1H NMR δ:8.205～8.146(m，4H，ArH)，7.602(s，1H，a-H)，7.067～7.034(m，4H，ArH)，6.599(s，2H，NH2)，5.040～4.990(m，1H，OCH)，4.877(s，2H，CH2)，3.839(s，3H，OCH3)，1.236～1.175(m，6H，CH3);13C NMR δ:168.55，164.62，164.42，164.29，161.62，159.92，130.91，130.20，128.97，128.91，114.92，114.36，100.81，68.90，65.31，55.77; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C22H23N3O4{［M + H］+} 394.176 1，found 394.176 0。

(2)6c和6f的合成(以6c為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入4a 101.7 mg(0.3 mmol)，5c 49.7 mg(0.36 mmol)，HATU 171.1 mg(0.45 mmol)，三乙胺約0.45 mL及DMF 10 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。加入蒸餾水析出大量固體，依次經(jīng)過濾、水洗及干燥得6c。

用類似方法合成6f。

6c:土黃色固體，收率89.11%，m.p.155℃～158℃;1H NMR δ:8.384～8.356(m，2H，ArH)，8.323～8.279(m，2H，ArH)，7.843(s，1H，a-H)，7.465～7.430(m，2H，ArH)，7.255(d，J=9.0 Hz，2H，ArH)，7.951(d，J=8.5 Hz，1H，ArH)，6.882(d，J=2.0 Hz，1H，ArH)，6.663～6.642(m，1H，ArH)，6.073(s，2H，OCH2O)，5.226(s，2H，NH2)，4.932(s，2H，CH2);13C NMR δ:168.07，165.87，163.89，161.13，148.14，145.68，144.57，130.81，130.74，130.12，116.51，116.34，115.49，114.49，108.51，104.16，102.34，102.29，65.23; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H18N3O5F{［M + H］+} 460.130 3，found 460.132 6。

6f:黃綠色固體，收率73.21%，m.p.189℃～192℃;1H NMR δ:9.013(s，2H，NH2)，8.259(d，J=8.7 Hz，2H，ArH)，7.834(s，1H，a-H)，7.448(d，J=9.0 Hz，2H，ArH)，7.398(s，2H，CH2)，7.268(d，J=8.7 Hz，2H，ArH)，7.149(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，6.946(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.872(s，1H，ArH)，6.641(d，1H，ArH)，6.070(s，2H，OCH2O)，5.194(s，3H，OCH3);13C NMR δ:167.44，162.65，160.70，152.22，147.59，145.13，144.03，138.91，131.41，129.66，120.10，115.01，114.38，113.90，113.25，107.93，103.55，101.73，101.43，64.72，55.53; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C26H21N3O6{［M + H］+} 472.150 3，found 472.153 2。

2　結(jié)果與討論

2.1表征

1H NMR分析表明，6a～6c中與氟原子相連的苯環(huán)上的氫由于受氟的影響，由理論上的雙峰變?yōu)槎嘀胤濉?c和6f中叉甲二氧基上的氫吸收峰均位于δ 6.070～6.073，可知δ 6附近吸收峰為胡椒基的特征峰。

13C NMR分析表明(6f為例)，既存在苯氧乙酸結(jié)構(gòu)的碳原子，也同時(shí)出現(xiàn)了5c分子的特征峰。與5c的13C NMR相比，均不同程度向低場移動(dòng)，其中C22吸收峰由δ 101.2移至δ 101.4，略微向低場移動(dòng)，這是由于受到苯氧乙酸結(jié)構(gòu)的影響。其中C16吸收峰位于δ 144.0，與5c的δ 150.4相比稍有降低，由此可見苯氧乙酸與5c通過酯基連在一起，形成了芝麻酚苯氧乙酸酯。

HR-ESI-MS分析結(jié)果與各化合物的相對(duì)分子質(zhì)量相符，同位素分布對(duì)應(yīng)一致，與Scheme 1預(yù)期結(jié)構(gòu)吻合。

2.2合成

以對(duì)羥基苯甲醛、一氯乙酸、胍鹽酸鹽及5c等為原料，經(jīng)羥醛縮合、關(guān)環(huán)及酯化等反應(yīng)合成6a～6f，用無水乙醇重結(jié)晶均可獲得晶體。整個(gè)合成過程力求使用對(duì)毒性較小的水和醇做反應(yīng)溶劑，實(shí)現(xiàn)了綠色合成。

采用全合成的方法，在含嘧啶的苯氧乙酸結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入具有調(diào)血脂活性的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)胡椒基，使西藥藥效團(tuán)與天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)有機(jī)結(jié)合，期望提高二者在降血脂方面的藥理協(xié)同作用，以期獲得藥理活性更高、毒副作用更小的降血脂新藥，有關(guān)藥理實(shí)驗(yàn)尚在進(jìn)行中。

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Synthesis of Novel Phenoxy Acetic Acid Derivatives Containing Pyrimidine

XIA Ying，WU En，BU Ren，BA Jun-jie，PAN Le-yang，E Er-dun
(College of Pharmacology，Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，China)

Abstract:Six novel phenoxy acetic acid derivatives containing a pyrimidine heterocycle group were synthesized by aldol condensation，ring closure and esterification，etc，using p-hydroxybenzaldehyde and chloroacetic as the starting materials.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，IR and HR-ESI-MS.

Keywords:phenoxy acetic acid; pyrimidine; piperonyl; lipid-lowering; synthesis

作者簡介:夏瑩(1986－)，女，蒙古族，內(nèi)蒙古赤峰人，碩士研究生，主要從事藥物化學(xué)的研究。E-mail:juzi572413@163.com

基金項(xiàng)目:內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015MS0207);教育部歸國留學(xué)基金(2015)資助項(xiàng)目;內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)博士啟動(dòng)基

收稿日期:2014-11-12;

修訂日期:2015-08-12

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1026 *

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

中圖分類號(hào):O626; O621.3