張志佳，黎金海，陳美君，黃　雁，趙路寧［1.廣州醫(yī)科大學(xué)a.藥學(xué)院(廣東廣州　511436); b.附屬第三醫(yī)院(廣東廣州　510150); c.實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究中心(廣東廣州　511436)］

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新型芳基修飾的藤黃酸衍生物的合成及其抗腫瘤活性*

張志佳1a，1b，黎金海1a，陳美君1a，黃雁1a，趙路寧1c
［1.廣州醫(yī)科大學(xué)a.藥學(xué)院(廣東廣州511436); b.附屬第三醫(yī)院(廣東廣州510150); c.實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究中心(廣東廣州511436)］

摘要:以取代酚或羥基吡啶為原料，在無(wú)水碳酸鉀存在下，與溴代醇發(fā)生威廉姆森醚合反應(yīng)制得中間體——芳(雜環(huán))氧基醇(2a～2k); 2a～2k分別與藤黃酸通過(guò)光延反應(yīng)合成了藤黃酸衍生物(3a～3k)。以DDC/HOSu為偶聯(lián)劑，芳酸與3-氨基-1-丙醇經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制得中間體——芳酰氨基醇(5a～5h); 5a～5h分別與藤黃酸通過(guò)光延反應(yīng)合成了藤黃酸衍生物(6a～6h)。2，3，5和6為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，ESI-MS和HR-MS表征。采用MTT法測(cè)定了3和6對(duì)肺腺癌細(xì)胞(A549)、肝癌細(xì)胞(HepG-2)和乳腺癌細(xì)胞(SK-BR-3)的體外抗腫瘤活性。結(jié)果表明:部分化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制活性明顯高于藤黃酸。

關(guān)鍵詞:藤黃酸;結(jié)構(gòu)修飾;衍生物;合成;抗腫瘤活性

藤黃酸［Ⅰ(R-CO2H)，Chart 1］是藤黃的主要活性成分［1－2］，對(duì)肝癌、肺癌和乳腺癌等腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有較好的選擇性抑制作用，對(duì)正常的造血細(xì)胞和免疫系統(tǒng)毒性較?。?－5］。

Scheme 2

Chart 1

從結(jié)構(gòu)上分析，Ⅰ為具有獨(dú)特的4-氧雜-三環(huán)并［4.3.1.03，7］癸-2-酮籠狀結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物。該結(jié)構(gòu)具有易開(kāi)環(huán)、水溶性差、不耐堿和熱穩(wěn)定性較差等特點(diǎn)，結(jié)構(gòu)修飾難度較高。因此，學(xué)者對(duì)Ⅰ的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在6-酚羥基，30-羧基和32-和33-雙鍵等位點(diǎn)［6－11］。例如，在30-羧基上經(jīng)連接臂連接嗎啡啉基、哌啶基或哌嗪基等飽和雜環(huán)基團(tuán)，可提高其水溶性和抗腫瘤活性。當(dāng)連接臂碳原子數(shù)等于3時(shí)，效果最好［7－9］。

為尋找活性更高、成藥性更好的藤黃酸衍生物，本文在文獻(xiàn)［12－16］方法基礎(chǔ)上，通過(guò)修飾Ⅰ的30-羧基，設(shè)計(jì)并合成了21個(gè)新型的藤黃酸衍生物。以取代酚(1a～1f)或羥基吡啶(1g和1h)為原料，在無(wú)水碳酸鉀存在下，與溴代醇［3-溴-1-丙醇(n=3)，2-溴乙醇(n=2)］發(fā)生威廉姆森醚合反應(yīng)制得中間體——芳(雜環(huán))氧基醇(2a～2k)［12－14］; 2a～2k分別與Ⅰ通過(guò)光延反應(yīng)［15－17］合成了11個(gè)藤黃酸衍生物(3a～3k，Scheme 1); 1l和1m直接與Ⅰ通過(guò)光延反應(yīng)合成了2個(gè)藤黃酸衍生物(3l和3m，Scheme 1)。

為了考察芳基與連接臂之間連接方式對(duì)活性的影響，本文以DDC/HOSu為偶聯(lián)劑，將芳酸(4a～4h)分別與3-氨基-1-丙醇經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制得中間體——苯酰氨基醇(5a～5h)［17－19］; 5a～5h分別與Ⅰ通過(guò)光延反應(yīng)合成了9個(gè)藤黃酸衍生物(6a～6h，Scheme 2)。2，3，5和6為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，ESI-MS和HR-MS表征。采用MTT法測(cè)定了3a～3m和6a～6h對(duì)肺腺癌細(xì)胞(A549)、肝癌細(xì)胞(HepG-2)、乳腺癌細(xì)胞(SKBR-3)的體外抗腫瘤活性。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); LC MS-2010A型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀; Bruker maxis 4G型質(zhì)譜儀; Tecan M1000型酶標(biāo)儀; Thermo Scientific 8000型CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱。

Ⅰ，廣州清平中藥材市場(chǎng)，使用前經(jīng)提純(純度＞95%); 2-苯氧基乙醇(2i，純度99%)，百靈威科技有限公司; 1640培養(yǎng)基，GIBCO;胎牛血清，杭州四季青公司;其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2合成

(1)2a～2k的合成(以2a，2g為例)

在反應(yīng)瓶中加入苯酚(1a)188 mg(2 mmol)和干燥DMF 10 mL，攪拌使其溶解;加入3-溴-1-丙醇695 mg(5 mmol)和無(wú)水碳酸鉀553 mg，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除溶后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1］純化得3-苯氧基丙酸(2a)160 mg。

用類似的方法合成2b～2k。

2a:淡黃色油狀液體，收率52%;1H NMR(DMSO為溶劑，下同)δ:1.83～1.88(m，2H，2'-H)，1.99(s，1H，OH)，3.53～3.59(m，2H，1'-H)，3.99～4.03(m，2H，3'-H)，6.88～6.92(m，3H，ArH)，7.26(t，J=7.70 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:175.1{［M + Na］+}。

2b:無(wú)色油狀液體，收率67%;1H NMR δ:1.80～1.89(m，2H，2'-H)，1.98(s，1H，OH)，3.50～3.56(m，2H，1'-H)，4.00(t，J=6.5 Hz，2H，3'-H)，6.88(dt，J=8.9 Hz，3.5 Hz，2H，ArH)，7.41(dt，J=8.9 Hz，3.5 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:254.9{［M + Na］+}。

2c:無(wú)色油狀液體，產(chǎn)率70%;1H NMR δ:1.80～1.89(m，2H，2'-H)，1.90～1.97(m，1H，OH)，3.54～3.58(m，2H，1'-H)，3.71(s， 3H，OCH3)，3.99(t，J=6.3 Hz，2H，3'-H)，6.44～6.50(m，3H，ArH)，7.14(t，J=8.1 Hz，1H，ArH); ESI-MS m/z:205.1{［M + Na］+}。

2d:紅棕色固體，產(chǎn)率35%;1H NMR δ:1.99～2.03(m，2H，2'-H)，3.85(t，J=5.46 Hz，2H，1'-H)，4.03(t，J=5.87 Hz，2H，3'-H)，6.51～6.74(m，3H，ArH); ESI-MS m/z:186.2{［M + Na］+}。

2e:淡紅色油狀液體，產(chǎn)率45%;1H NMR δ:1.78～1.88(m，2H，2'-H)，2.11(s，1H，OH)，3.24～3.33(m，6H，CH3)，3.50～3.58(m，2H，1'-H)，3.95(t，J=6.5 Hz，2H，3'-H)，6.10～6.23(m，3H，ArH)，6.99(t，J=7.9 Hz，1H，ArH); ESI-MS m/z:224.2{［M + H］+}。

2f:淡黃色固體，產(chǎn)率75%;1H NMR δ:1.87～1.96(m，2H，2'-H)，1.98(s，1H，OH)，3.56(t，J=5.9 Hz，2H，1'-H)，4.26(t，J=6.3 Hz，2H，3'-H)，7.34～7.40(m，1H，ArH)，8.04～8.12(m，2H，ArH); ESI-MS m/z:238.9{［M +Na］+}。

在反應(yīng)瓶中加入1g 200 mg(2 mmol)和DMSO 5 mL，攪拌使其溶解;加入KOH 450 mg，于室溫反應(yīng)0.5 h。加入3-溴-1-丙醇280 mg(2 mmol)，反應(yīng)15 h。依次用飽和氯化銨溶液(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)萃取，水層用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A)純化得2g。

用類似的方法合成2 h。

2g:無(wú)色油狀液體，產(chǎn)率67%;1H NMR δ:1.80～1.89(m，2H，2'-H)，3.53(t，J=6.3 Hz，2H，1'-H)，4.28(t，J=6.4 Hz，2H，3'-H)，6.77(dt，J=8.4 Hz，0.7 Hz，1H，ArH)，6.91～6.95(m，1H，ArH)，7.63～7.69(m，1H，ArH)，8.11～8.14(m，1H，ArH); ESI-MS m/z:154.1{［M + H］+}。

2h:淡黃色油狀液體，產(chǎn)率64%;1H NMR δ:1.82～1.97(m，2H，2'-H)，1.99(s，1H，OH)，3.40～3.52(m，2H，1'-H)，4.06～4.11(m，2H，3'-H)，7.28～7.38(m，2H，ArH)，8.14(s，1H，ArH)，8.26(s，1H，ArH); ESI-MS m/z:154.1{［M + H］+}。

2j:白色固體，產(chǎn)率83%;1H NMR δ:1.99(s，1H，OH)，3.96(s，2H，1'-H)，4.04(s，2H，2'-H)，6.79(d，J=8.30 Hz，2H，ArH)，7.37(d，J=8.30 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:216.2{［M－H］+}。

2k:無(wú)色油狀液體，產(chǎn)率75%;1H NMR δ:2.04(s，1H，OH)，3.77(s，3H，OCH3)，3.94(s，2H，1'-H)，4.04(d，J=3.64 Hz，2H，2'-H)，6.48～6.52(m，3H，ArH)，7.17(t，J=8.10 Hz，1H，ArH); ESI-MS m/z:191.1{［M +Na］+}。

(2)3a～3m的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中加入Ⅰ125 mg(0.2 mmol)和干燥THF 5 mL，攪拌使其溶解;加入2a 60 mg(0.4 mmol)和三苯基磷(Ph3P)105 mg，于室溫反應(yīng)15 min。滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)70 mg(0.4 mmol)的THF(3 mL)溶液，于室溫反應(yīng)24 h。濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=2∶1)純化得3a。

用類似的方法合成3b～3k。用1l和1m替代2a，用類似的方法合成3l和3k。

藤黃酸-3-苯氧基丙酯(3a):棕黃色油狀液體，產(chǎn)率60%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.58(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.94～2.04(m，4H，36，2'-H)，2.30(d，J=13.36 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=8.90 Hz，1H，22-H)，2.96～3.04(m，2H，26-H)，3.12～3.18(m，2H，31-H)，3.23～3.45(m，2H，1'-H)，3.44(s，1H，11-H)，3.89～3.93(m，2H，3'-H)，5.04(s，2H，32，37-H)，5.41(t，J=10.73 Hz，1H，3-H)，5.95～6.02(m，1H，27-H)，6.65(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，6.83(d，J=7.49 Hz，3H，ArH)，6.91(t，J=7.08 Hz，2H，ArH)，7.46～7.54(m，1H，10-H)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:785.3{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C47H55O9{［M + H］+} 763.384 6，found 763.396 6。

藤黃酸-3-(4-溴苯氧基)丙酯(3b):棕黃色固體，產(chǎn)率65%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.58(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.89～2.05(m，4H，36，2'-H)，2.31(d，J=13.36 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，3.13～3.18(m，4H，26，31-H)，3.24～3.35(m，2H，1'-H)，3.44(s，1H，11-H)，3.93～4.15(m，2H，3'-H)，5.01～5.17(m，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.93 Hz，1H，3-H)，5.89～6.04(m，1H，27-H)，6.64(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，6.70～6.78(m，2H，ArH)，7.34(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，7.64～7.54(m，1H，10-H)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:864.9{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C47H54O9Br{［M +H］+}841.294 6，found 841.276 8。

藤黃酸-3-(3-甲氧基苯氧基)丙酯(3c):橙色油狀液體，產(chǎn)率43%;1H NMR δ:1.25(s，6H，19，24-H)，1.33(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.57(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.94～2.03(m，4H，36，2'-H)，2.30(d，J=12.75 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=8.70 Hz，1H，22-H)，2.98～3.01(m，2H，26-H)，3.09～3.23(m，2H，31-H)，3.28～3.35(m，2H，1'-H)，3.44(s，1H，11-H)，3.78(s，3H，OCH3)，3.98～4.16(m，2H，3'-H)，5.04(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.32 Hz，1H，3-H)，5.98～6.00(m，1H，27-H)，6.42～6.49(m，3H，ArH)，6.65(d，J=10.32 Hz，1H，4-H)，7.12～7.17(m，1H，ArH)，7.48～7.50(m，1H，10-H)，12.84(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:815.4{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C48H57O10{［M + H］+} 793.394 6，found 793.395 2。

藤黃酸-3-(4-氨基-3-氟苯氧基)丙酯(3d):棕紅色膠體，產(chǎn)率70%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.34～1.36(m，4H，24，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.64(s，8H，39，34，20-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.89～1.91(m，2H，2'-H)，1.98～2.08(m，2H，36-H)，2.26～2.34(m，1H，21-Ha)，2.51(d，J=9.10 Hz，1H，22-H)，3.16～3.18(m，2H，26-H)，3.29～3.33(m，2H，31-H)，3.43～3.47(m，1H，11-H)，3.82(t，J=6.07 Hz，2H，1'-H)，4.01(d，J=7.89 Hz，2H，3'-H)，5.04(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.93 Hz，1H，3-H)，6.00(s，1H，27-H)，6.46～6.74(m，4H，4-H，ArH)，7.49(d，J=6.27 Hz，1H，10-H)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:818.7{［M +Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C47H55NO9F{［M +H］+}796.385 5，found 796.380 8。

藤黃酸-3-(3-二乙氨基苯氧基)丙酯(3e):橙色油狀液體，產(chǎn)率66%;1H NMR δ:1.26～1.28(m，6H，24，19-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.42(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.58(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.74(s，3H，25-H)，1.94～2.03(m，4H，36，2'-H)，2.30(d，J=12.75 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=8.70 Hz，1H，22-H)，2.95～3.04(m，2H，26-H)，3.10～3.23(m，2H，31-H)，3.30～3.32(m，7H，11-H，CH3)，3.41～3.52(m，2H，1'-H)，3.97～4.11(m，2H，3'-H)，5.04(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.52 Hz，1H，3-H)，5.96～6.07(m，1H，27-H)，6.17(s，3H，ArH)，6.66(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，7.04～7.09(m，1H，ArH)，7.49(d，J=6.88 Hz，1H，10-H)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:834.2{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C51H64NO9{［M + H］+} 834.457 6，found 834.458 2。

藤黃酸-3-(4-硝基-2-氟苯氧基)丙酯(3f):棕黃色油狀液體，產(chǎn)率48%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.57(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.98～2.08(m，4H，36，2'-H)，2.32(d，J=14.37 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=9.51 Hz，1H，22-H)，2.96(s，2H，26-H)，3.13～3.18(m，2H，31-H)，3.27～3.45(m，2H，1'-H)，3.46(s，1H，11-H)，4.06～4.10(m，2H，3'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.43(t，J=10.32 Hz，1H，3-H)，5.97～6.06(m，1H，27-H)，6.64(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，6.79(t，J=8.30 Hz，1H，ArH)，7.51(d，J=6.88 Hz，1H，10-H)，7.94～8.04(m，2H，ArH)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:848.4{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C47H53NO11F{［M + H］+} 826.359 7，found 826.360 3。

藤黃酸-3-(2-吡啶氧基)丙酯(3g):橙色油狀液體，產(chǎn)率31%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.33(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.64(s，8H，20，34，39-H)，1.69(s，3H，29-H)， 1.73(s，5H，25，2'-H)，1.94～2.03(m，2H，36-H)，2.30(d，J=13.15 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=9.31 Hz，1H，22-H)，2.91～3.06(m，2H，26-H)，3.08～3.20(m，2H，31-H)，3.31(t，J=11.74 Hz，2H，1'-H)，3.46(s，1H，11-H)，4.27～4.26(m，2H，3'-H)，5.04(s，2H，32，37-H)，5.40(t，J=10.52 Hz，1H，3-H)，6.00(s，1H，27-H)，6.23～6.71(m，2H，4-H，ArH)，6.84～6.94(m，1H，ArH)，7.52(s，2H，ArH，10-H)，8.11(s，1H，ArH)，12.82(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:764.6{［M + Na］+};HRMS m/z:Calcd for C46H54NO9{［M + H］+} 764.379 3，found 764.380 7。

藤黃酸-3-(3-吡啶氧基)丙酯(3h):黃色粉末，產(chǎn)率86%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.29 Hz，6H，19，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.57(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.93～2.03(m，4H，36，2'-H)，2.31(d，J=12.75 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，2.95～3.04(m，2H，26-H)，3.12～3.20(m，2H，31-H)，3.25～3.33(m，1H，11-H)，3.46～3.56(m，2H，1'-H)，3.94～4.00(m，2H，3'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.73 Hz，1H，3-H)，5.98～6.07(m，1H，27-H)，6.65(d，J=9.92 Hz，1H，4-H)，7.16(d，J=10.12 Hz，2H，ArH)，7.50(d，J=6.78 Hz，1H，10-H)，8.19(s，1H，ArH)，8.25(s，1H，ArH)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:764.4{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C46H54NO9{［M + H］+} 764.379 3，found 764.378 0。

藤黃酸-2-苯氧基乙酯(3i):黃色油狀液體，產(chǎn)率41%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.27(s，3H，24-H)，1.33(s，1H，21-Hb)，1.40(s，3H，40-H)，1.56(s，6H，35，39-H)，1.65(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.95～2.04(m，2H，36-H)，2.27(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.49(d，J=8.90 Hz，1H，22-H)，2.98～3.05(m，2H，26-H)，3.07～3.20(m，2H，31-H)，3.35～3.38(m，1H，11-H)，4.02(s，2H，1'-H)，4.09～4.27(m，2H，2'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.40(t，J=10.52 Hz，1H，3-H)，5.99～6.08(m，1H，27-H)，6.64(d，J=9.92 Hz，1H，4-H)，6.82(d，J=7.69 Hz，3H，ArH)，6.90～6.97(m，2H，ArH)，7.24(s，1H，10-H)，12.85(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:771.3{［M +Na］+};HRMS m/z:Calcd for C46H53O9{［M + H］+} 749.368 4，found 749.369 2。

藤黃酸-2-(4-溴苯氧基)乙酯(3j):橙黃色膠體，產(chǎn)率46%;1H NMR δ:1.52～1.57(m，6H，19，24-H)，1.33(s，1H，21-Hb)，1.39(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.57(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.67(s，3H，29-H)，1.72(s，3H，25-H)，1.94～2.04(m，2H，36-H)，2.28(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.50(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，2.97～3.05(m，2H，26-H)，3.08～3.21(m，2H，31-H)，3.30～3.32(m，1H，11-H)，3.98(s，2H，1'-H)，4.09～4.20(m，2H，2'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.40(t，J=10.32 Hz，1H，3-H)，6.04～6.09(m，1H，27-H)，6.62(d，J=9.92 Hz，1H，4-H)，6.71(d，J=8.30 Hz，2H，ArH)，7.29(d，J=6.88 Hz，1H，10-H)，7.35(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:829.1{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C46H52O9Br{［M + H］+} 827.278 9，found 827.279 8。

藤黃酸-2-(3-甲氧基苯氧基)乙酯(3k):棕黃色油狀液體，產(chǎn)率51%;1H NMR δ:1.27(s，6H，19，24-H)，1.33(s，1H，21-Hb)，1.40(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.58(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.95～2.03(m，2H，36-H)，2.27(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.49(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，2.86～2.94(m，2H，26-H)，2.98～3.10(m，2H，31-H)，3.14(s，1H，11-H)，3.28～3.36(m，3H，OCH3)，4.00(s，2H，1'-H)，4.11～4.21(m，2H，2'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.41(t，J=10.52 Hz，1H，3-H)，6.04～6.08(m，1H，27-H)，6.39～6.52(m，3H，ArH)，6.64(d，J=9.92 Hz，1H，4-H)，7.15(t，J=7.49 Hz，1H，ArH)，7.25～7.29(m，1H，10-H)，12.85(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:779.1{［M + H］+};HR-MS m/z:Calcd for C47H55O10{［M + H］+} 779.379 0，found 779.379 8。

藤黃酸-2-吡啶酯(3l):淡黃色粉末，產(chǎn)率36%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.29(s，3H，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.38(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.62(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.71(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.96～2.03(m，2H，36-H)，2.31(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.53(d，J=9.71 Hz，1H，22-H)，2.98～3.04(m，2H，26-H)，3.14～3.36(m，2H，31-H)，3.45(s，1H，11-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.36(t，J=10.52 Hz，1H，3-H)，6.36～6.41(m，1H，27-H)，6.61(t，J=10.52 Hz，1H，4-H)，6.83(d，J=7.49 Hz，1H，5″-H)，7.12～7.16(m，1H，3″-H)，7.54(d，J=7.49 Hz，1H，10-H)，7.71(t，J=7.49 Hz，1H，6″-H)，8.31(s，1H，4″-H)，12.81(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:706.0{［M + H］+};HR-MS m/z:Calcd for C43H48NO8{［M +H］+}706.337 4，found 706.338 1。

藤黃酸-3-吡啶酯(3m):淡黃色粉末，產(chǎn)率85%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.29 Hz，6H，19，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.38(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.62(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.73(s，6H，25，29-H)，1.95～2.09(m，2H，36-H)，2.32(d，J=12.75 Hz，1H，21-Ha)，2.55(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，3.11～3.17(m，2H，26-H)，3.28～3.34(m，2H，31-H)，3.47～3.48(m，1H，11-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.40(t，J=10.12 Hz，1H，3-H)，6.28～6.34(m，1H，27-H)，6.63(t，J=9.31 Hz，1H，4-H)，7.31(s，1H，4″-H)，7.43～7.48(m，1H，5″-H)，7.52(d，J=6.07 Hz，1H，10-H)，8.22(s，1H，6″-H)，8.40(s，1H，2'-H)，12.78(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:706.3{［M + H］+};HR-MS m/z:Calcd for C43H48NO8{［M + H］+} 706.337 4，found 706.337 8。

(3)5a～5h的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中加入苯甲酸(4a)250 mg(2 mmol)和二氯甲烷15 mL，攪拌使其溶解;于0℃依次加入N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)905 mg和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)1.24 g的二氯甲烷(3 mL)溶液，于室溫反應(yīng)2 h。過(guò)濾，濾液濃縮，殘余物加入3-氨基-1-丙醇451 mg(6 mmol)的THF(10 mL)溶液，于室溫反應(yīng)15 h。過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥;減壓除溶后經(jīng)柱層析(洗脫劑:A=1∶1)純化得白色膠狀固體3-苯甲?；?5a)。

用類似的方法合成淡黃色粉末5b和5g，白色粉末5c～5f和5h。

5a:產(chǎn)率33%;1H NMR δ:1.64～1.71(m，2H，2'-H)，1.99(s，1H，OH)，3.30(t，J=5.9 Hz，2H，3'-H)，3.46(dd，J=11.7 Hz，6.3 Hz，2H，1'-H)，7.43～7.53(m，3H，ArH)，7.81～7.84(m，2H，ArH)，8.43(t，J=5.1 Hz，1H，NH); ESI-MS m/z:202.2{［M + Na］+}。

5b:產(chǎn)率53%;1H NMR δ:1.77～1.85(m，2H，2'-H)，2.04(s，1H，OH)，3.63(q，J=3.87 Hz，2H，1'-H)，3.74(t，J=4.86 Hz，2H，3'-H)，7.39(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，7.70(d，J=8.10 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:236.2{［M +Na］+}。

5c:產(chǎn)率67%;1H NMR δ:1.83～1.90(m，2H，2'-H)，3.67(q，J=5.67 Hz，2H，1'-H)，3.79～3.82(m，2H，3'-H)，7.93(d，J=8.10 Hz，2H，ArH)，8.27(d，J=8.30 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:847.1{［M + Na］+}。

5d:產(chǎn)率66%;1H NMR δ:1.78(t，J=5.06 Hz，2H，2'-H)，3.62(q，J=5.87 Hz，2H，1'-H)，3.70(t，J=5.06 Hz，2H，3'-H)，3.84(s，3H，OCH3)，6.91(d，J=8.30 Hz，2H，ArH)，7.72(d，J=8.10 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:210.2{［M + H］+}。

5e:產(chǎn)率45%;1H NMR δ:1.76(t，J=5.26 Hz，2H，2'-H)，3.03(s，6H，CH3)，3.61(d，J=5.67 Hz，2H，1'-H)，3.67(t，J=4.86 Hz，2H，3'-H)，6.74(d，J=8.10 Hz，2H，ArH)，7.69(d，J=8.30 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:245.2{［M + Na］+}。

5f:產(chǎn)率33%;1H NMR δ:1.59～1.66(m，2H，2'-H)，3.38(q，J=5.87 Hz，2H，ArCH2)，3.55～3.60(m，4H，1'，3'-H)，7.19(d，J=7.90 Hz，2H，ArH)，7.32(d，J=7.90 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:250.1{［M + Na］+}。

5g:產(chǎn)率37%;1H NMR δ:1.64～1.71(m，2H，2'-H)，3.42(q，J=5.87 Hz，2H，ArCH2)，3.63～3.65(m，4H，1'，3'-H)，7.45(d，J=8.10 Hz，2H，ArH)，8.19(d，J=8.10 Hz，ArH); ESI-MS m/z:261.2{［M + Na］+}。

5h:產(chǎn)率36%;1H NMR δ:1.59～1.62(m，2H，2'-H)，3.37(q，J=6.07 Hz，2H，ArCH2)，3.54～3.58(m，4H，1'，3'-H)，3.81(s，3H，OCH3)，6.88(d，J=7.90 Hz，2H，ArH)，7.15(d，J=7.90 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:246.2{［M + Na］+}。

(4)6a～6h的合成

用5替代2，用1.2(3)的方法合成6a～6h。

藤黃酸-3-苯甲酰氨基丙酯(6a):黃色粉末，產(chǎn)率66%;1H NMR δ:1.28(t，J=6.68 Hz，6H，19，24-H)，1.35(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.62(s，8H，20，34，39-H)，1.69(s，5H，29，2'-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.94～2.04(m，2H，36-H)，2.31(d，J=12.95 Hz，1H，21-Ha)，2.52(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，2.86～3.05(m，2H，26-H)，3.08～3.22(m，2H，31-H)，3.28～3.36(m，3H，11，3'-H)，3.45～3.51(m，2H，1'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.41(t，J=10.73 Hz，1H，3-H)，6.02～6.10(m，1H，27-H)，6.61(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，7.44(d，J=7.69 Hz，3H，ArH)，7.53(d，J=6.68 Hz，1H，10-H)，7.80(d，J=6.27 Hz，2H，ArH)，12.88(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:790.1{［M + H］+};HRMS m/z:Calcd for C48H56NO9{［M + H］+} 790.395 0，found 790.395 5。

藤黃酸-3-(4-氯苯甲酰氨基)丙酯(6b):棕黃色粉末，產(chǎn)率88%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.35(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.57(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.72(s，3H，25-H)，1.76～1.80(m，2H，2'-H)，1.93～2.05(m，2H，36-H)，2.31(d，J=13.56 Hz，1H，21-Ha)，2.53(d，J=9.10 Hz，1H，22-H)，2.99～3.18(m，2H，26-H)，3.29～3.34(m，4H，31，1'-H)，3.47(s，1H，11-H)，3.96～4.03(m，2H，3'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.30 Hz，1H，3-H)，6.07(s，1H，27-H)，6.60(d，J=11.13 Hz，1H，4-H)，7.41(d，J=8.10 Hz，2H，ArH)，7.52(d，J=7.08 Hz，1H，10-H)，7.75(d，J=8.10 Hz，2H，ArH)，12.89(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:846.6{［M +Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C48H55NO9Cl{［M +H］+}824.356 0，found 824.355 4。

藤黃酸-3-(4-硝基苯甲酰氨基)丙酯(6c):橙色粉末，產(chǎn)率63%;1H NMR δ:1.25(s，1H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.35(s，1H，21-Hb)，1.42(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.58(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.70～1.74(m，6H，25，29-H)，1.79～1.83(m，2H，2'-H)，2.01～2.08(m，2H，36-H)，2.33～2.35(m，1H，21-Ha)，2.54(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，3.17(s，2H，26-H)，3.26～3.39(m，2H，31-H)，3.48(s，1H，11-H)，3.53～3.73(m，2H，1'-H)，3.96～4.01(m，2H，3'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.43(t，J=10.12 Hz，1H，3-H)，6.09～6.15(m，1H，27-H)，6.59(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，7.53(d，J=7.89 Hz，1H，10-H)，7.99(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，8.30(d，J=8.30 Hz，2H，ArH)，12.90(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:857.7{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C48H55N2O11{［M + H］+} 835.380 0，found 835.381 0。

藤黃酸-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)丙酯(6d):橙黃色固體，產(chǎn)率80%;1H NMR δ:1.28(t，J=6.88 Hz，6H，19，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.59(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.76～1.81(m，2H，2'-H)，2.00～2.04(m，2H，36-H)，2.31(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.52(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，3.00～3.21(m，2H，26-H)，3.28～3.34(m，2H，31-H)，3.45～3.49(m，1H，11-H)，3.93～4.06(m，2H，3'-H)，4.20(q，J=7.28 Hz，5H，OCH3，1'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.41(t，J=11.33 Hz，1H，3-H)，6.01～6.09(m，1H，27-H)，6.61(d，J=9.92 Hz，1H，4-H)，6.92(d，J=8.50 Hz，2H，ArH)，7.53(d，J=6.48 Hz，1H，10-H)，7.76(d，J=8.50 Hz，2H，ArH)，12.89(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:842.7{［M + Na］+};HRMS m/z:Calcd for C49H58NO10{［M + H］+} 820.405 5，found 820.404 5。

藤黃酸-3-(4-二甲氨基苯甲酰氨基)丙酯(6e):淡黃色粉末，產(chǎn)率66%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.08 Hz，6H，19，24-H)，1.35(s，1H，21-Hb)，1.42(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.60～1.63(m，8H，20，34，39-H)，1.70(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.76～1.78(m，2H，2'-H)，2.00～2.05(m，2H，36-H)，2.30(d，J=12.35 Hz，1H，21-Ha)，2.52(d，J=8.30 Hz，1H，22-H)，3.12～3.19(m，2H，26-H)，3.30～3.35(m，3H，11，31-H)，3.46～3.48(m，2H，1'-H)，3.96～4.03(m，2H，3'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=11.13 Hz，1H，3-H)，6.02～6.10(m，1H，27-H)，6.63(t，J=4.25 Hz，1H，4-H)，6.62(d，J=9.92 Hz，2H，ArH)，7.54(d，J=6.27 Hz，1H，10-H)，7.73(d，J=8.30 Hz，2H，ArH)，12.90(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:855.7 {［M +Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C50H61N2O9{［M + H］+} 833.437 2，found 833.445 4。

藤黃酸-3-(4-氯苯乙酰氨基)丙酯(6f):橙黃色粉末，產(chǎn)率63%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.08 Hz，6H，19，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.40(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.61(s，5H，39，2'-H)，1.65(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，2.00～2.07(m，2H，36-H)，2.31(d，J=13.56 Hz，1H，21-Ha)，2.52(d，J=9.51 Hz，1H，22-H)，2.80～3.04(m，2H，26-H)，3.11～3.15(m，2H，31-H)，3.26～3.33(m，2H，ArCH2)，3.44～3.53(m，5H，11，1'，3'-H)，4.99～5.12(m，2H，32，37-H)，5.41(t，J=10.12 Hz，1H，3-H)，6.06(t，J=7.08 Hz，1H，27-H)，6.58(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，7.19～7.31(m，4H，ArH)，7.50(d，J=7.08 Hz，1H，10-H)，12.85(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:860.7{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C49H57NO9Cl{［M + H］+} 838.371 6，found 838.371 6。

藤黃酸-3-(4-硝基苯乙酰氨基)丙酯(6g):橙黃色固體，產(chǎn)率60%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.28 Hz，3H，19-H)，1.35(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.59(s，3H，39-H)，1.65～1.70(m，10H，20，29，34，2'-H)，1.73(s，3H，25-H)，2.00～2.04(m，2H，36-H)，2.31(d，J=12.95 Hz，1H，21-Ha)，2.53(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，3.10～3.17(m，2H，26-H)，3.30(t，J=11.13 Hz，2H，31-H)，3.48(s，1H，11-H)，3.82～3.98(m，2H，ArCH2)，4.20(q，J=7.08 Hz，4H，1'，3'-H)，5.01～5.04(m，2H，32，37-H)，5.42(d，J=9.92 Hz，1H，3-H)，6.10～6.12(m，1H，27-H)，6.58(d，J=10.32 Hz，1H，4-H)，7.48(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，7.52(d，J=7.08 Hz，1H，10-H)，8.19(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，12.89(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:871.7{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C49H57N2O11{［M + H］+} 849.395 7，found 849.396 0。

藤黃酸-3-(4-甲氧基苯乙酰氨基)丙酯(6h):橙黃色粉末，產(chǎn)率84%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.29 Hz，6H，19，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.40(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.59(s，5H，39，2'-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，2.00～2.07(m，2H，36-H)，2.30(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.50(d，J=9.31 Hz，1H，22-H)，2.83～3.01(m，2H，26-H)，3.09～3.15(m，4H，1'，3'-H)3.25～3.32(m，2H，31-H)，3.49(s，3H，11-H，ArCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，5.00～5.07(m，2H，32，37-H)，5.40(t，J=10.12 Hz，1H，3-H)，6.00～6.07(m，1H，27-H)，6.58(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，6.86(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，7.16(d，J=7.69 Hz，2H，ArH)，7.50(d，J=6.88 Hz，1H，10-H)，12.80(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:856.7{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C50H60NO10{［M +H］+}834.421 2，found 834.421 3。

1.3抗腫瘤活性測(cè)定

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期腫瘤細(xì)胞株［肝癌(HepG-2)、肺腺癌(A549)和乳腺癌(SK-BR-3)］，用含10%胎牛血清的RMPI1640培養(yǎng)液配制為單個(gè)細(xì)胞懸液，在96孔板上每孔加入100 μL(約含5×103～1×104個(gè)腫瘤細(xì)胞)，培養(yǎng)過(guò)夜。加入3和6的RMPI1640溶液，微濾除菌，分別稀釋c為(10.0，5.0，2.5，1.0，0.5)μmol·L－1;每組設(shè)3個(gè)平行孔，以100 μL RMPI1640為陰性對(duì)照組。將96孔板于37℃培養(yǎng)24 h，每孔加入5 mg·mL－1MTT溶液10 μL，溫育4 h，吸出上清液，加入DMSO 100 μL，振搖，用酶標(biāo)儀于490 nm處測(cè)定各孔OD值。再計(jì)算IC50值。

2　結(jié)果與討論

2.1抗腫瘤活性

3和6的抗腫瘤活性見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，3g，3h和3l對(duì)HepG-2抑制活性較強(qiáng)，其中3l的活性最強(qiáng)(IC50為1.35 μmol·L－1)，是Ⅰ的4倍。3g，3h和3m對(duì)SK-BR-3抑制活性較好，其中3h的活性最高(IC50為0.49 μmol·L－1)，是Ⅰ的4倍。3g，3h，3l和3m均為含吡啶雜環(huán)的藤黃酸衍生物，說(shuō)明在Ⅰ的30-位上引入含氮芳雜環(huán)可提高其抗腫瘤活性，這可能與含氮芳雜環(huán)的親水性和能與受體形成氫鍵的能力有關(guān)。

由表1還可見(jiàn)，與Ⅰ相比，抑制活性增強(qiáng)不明顯的藤黃酸衍生物有3a～3c和3i～3k;羧基與芳基之間連接臂的長(zhǎng)度對(duì)抗腫瘤活性影響不大;抑制活性增加較明顯的3g，3l，3h和3m，其連接臂的長(zhǎng)度對(duì)抗腫瘤活性有較大影響;苯環(huán)上取代基，苯基與連接臂的連接方式(醚鍵或酰胺鍵)均對(duì)抗腫瘤活性無(wú)明顯影響。

表1　化合物的抗腫瘤活性Table 1　Antitumor activities of compounds

2.2合成

合成2a～2f時(shí)，最初使用丙酮作溶劑，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(＞30 h)，產(chǎn)率較低(＜30%)。改用DMF作溶劑，反應(yīng)時(shí)間縮短至15 h左右，產(chǎn)率大幅提高(約60%)。合成2g和2h時(shí)，先按照合成2a的反應(yīng)條件(碳酸鉀為堿，DMF為溶劑，回流反應(yīng))，但2g和2h產(chǎn)率極低。后改用KOH作堿，DMSO為溶劑，于室溫反應(yīng)，2g和2h產(chǎn)率較高。2h和2m的產(chǎn)率明顯高于2g和2l，說(shuō)明羥基吡啶的羥基位置對(duì)反應(yīng)有較大影響。合成4時(shí)，最初使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化劑，產(chǎn)物雜質(zhì)較多且難以分離。改用DCC和HOSu作偶聯(lián)劑，產(chǎn)物純度較高。

3　結(jié)論

以藤黃酸為原料，通過(guò)修飾30-羧基，設(shè)計(jì)并合成了21個(gè)新型的藤黃酸衍生物。初步的體外抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:部分化合物的抑制活性明顯高于藤黃酸。構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果對(duì)合成新型藤黃酸衍生物具有一定指導(dǎo)意義。

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·研究論文·

Synthesis and Antitumor Activities of
Novel Aryl-substituted Gambogic Acid Derivatives

ZHANG Zhi-jia1a，1b，LI Jin-hai1a，CHEN Mei-jun1a，HUANG Yan1a，ZHAO Lu-ning1c
［a.School of Pharmaceutical Science(Guangzhou 511436); b.The Third Affiliated Hospital(Guangzhou 510150); c.Experimental Medical Research Center(Guangzhou 511436)，1.Guangzhou Medical University，Guangzhou，China］

Abstract:Aryloxy(heterocyclic)-alcohol(2a～2k)were prepared by Williamson ether reaction of substituted phenols(or hydroxypyridines)with bromo-alcohol，using K2CO3as alkali.Gambogic acid derivatives(3a～3k)were synthesized by Mitsunobu reaction of 2a～2m with gambogic acid，respectively.Arycarbonyl-amibo alcohols(5a～5h)were prepared by coupling reaction of aromatic acid with 3-amino-1-propanol，using DDC/HOSu as coupling agent.Gambogic acid derivatives(6a～6h)were synthesized by Mitsunobu reaction of 5a～5h with gambogic acid，respectively.2，3，5 and 6 were new compounds and the structures were characterized by1H NMR，ESI-MS and HR-MS.The in vitro antitumor activities of 3 and 6 against human lung cancer cells(A549)，human liver cancer cells(HepG-2)and human breast cancer cells(SK-BR-3)were investigated by MTT method.The results showed that some of the compounds exhibited better antitumor activities than gambogic acid.

Keywords:gambogic acid; stucture modification; derivative; synthesis; antitumor activity

通訊作者:黃雁，博士，教授，E-mail:drhuangyan@163.com;趙路寧，高級(jí)實(shí)驗(yàn)師，E-mail:zhaoluning@ gzmu.edu.cn

作者簡(jiǎn)介:張志佳(1990－)，男，漢族，廣東廣州人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。E-mail:twig90@163.com

基金項(xiàng)目:廣東省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(2013B031800021)

收稿日期:2015-01-05;

修訂日期:2015-09-18

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1085 *

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

中圖分類號(hào):O621.3; O623.624