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無水乙醇血管內(nèi)治療所致重大心肺并發(fā)癥的研究現(xiàn)狀與焦點問題

華晨金云波楊希王天佑鄒運林曉曦

【提要】無水乙醇血管內(nèi)治療是目前針對顱外脈管畸形最有效的治療方法，心肺衰竭是其最嚴(yán)重的致死性并發(fā)癥，也是阻礙該技術(shù)開展的重要原因。目前，對于該技術(shù)導(dǎo)致的心肺衰竭的臨床特點及發(fā)生機(jī)制尚存爭議。我們回顧現(xiàn)有文獻(xiàn)中涉及的可能的發(fā)生機(jī)制，如肺動脈高壓、肺血栓、心臟抑制等，關(guān)注其發(fā)病特點、發(fā)生時機(jī)、無水乙醇用量、發(fā)生預(yù)測、預(yù)防措施等焦點問題，對上述內(nèi)容進(jìn)行系統(tǒng)性綜述。

【關(guān)鍵詞】乙醇脈管畸形心肺衰竭

作者單位：200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

既往針對顱外脈管畸形可采用手術(shù)切除、供血動脈栓塞、各種固態(tài)及液態(tài)栓塞劑介入及硬化等治療方法，但療效均不盡如人意，復(fù)發(fā)率居高不下，部分不合理治療甚至導(dǎo)致病情加速進(jìn)展。傳統(tǒng)手術(shù)及介入硬化治療具有不徹底性、姑息性和局限性。基于永久性栓塞理念，Yakes等［1］將無水乙醇應(yīng)用于脈管畸形的治療，取得了前所未有的療效，是這一領(lǐng)域的劃時代進(jìn)步。無水乙醇血管內(nèi)治療的原理是使血紅蛋白變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞脫水、原生質(zhì)沉淀、內(nèi)皮細(xì)胞破壞，從而導(dǎo)致血栓迅速形成，永久性地破壞病灶。越來越多的臨床中心將無水乙醇作為顱外脈管畸形血管內(nèi)治療的首選硬化劑。

1　研究現(xiàn)狀

1.1病例報道

無水乙醇治療帶來無可比擬療效的同時，也存在相對較多的并發(fā)癥風(fēng)險。輕微并發(fā)癥如局部腫脹、組織壞死等較為常見，預(yù)后尚可。心肺并發(fā)癥是無水乙醇血管內(nèi)治療最嚴(yán)重的致死性并發(fā)癥，是目前阻礙此治療進(jìn)一步開展的重要因素。心肺衰竭雖然罕見，一旦發(fā)生，極為兇險，極短時間內(nèi)患者出現(xiàn)血流動力學(xué)驟變、心搏停止，即使積極搶救，仍有部分患者死亡。Yakes等［2］在開展無水乙醇治療早期即報道了3例下肢脈管畸形患者在治療時發(fā)生心肺衰竭并發(fā)癥。其后陸續(xù)報道的病例分布于全球各脈管畸形診療中心，即使經(jīng)驗豐富的?？漆t(yī)師亦無法完全避免此類嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

除外內(nèi)臟實體腫瘤，目前文獻(xiàn)報道了14例無水乙醇血管內(nèi)治療血管瘤及脈管畸形時發(fā)生嚴(yán)重心肺并發(fā)癥的病例，其中死亡5例，占35.7%［2-12］。所有病例中，男性4例，女性7例，3例性別不詳；靜脈畸形7例，動靜脈畸形5例，血管瘤1例，另有1例未說明類型；病灶大多位于肢體，共8例，其中下肢7例，上肢1例，位于脊椎、盆腔、面部各1例，另3例部位不詳；治療中，8例患者使用乙醇劑量為0.15～1.0 mL/Kg，平均0.66 mL/Kg，6例患者劑量不詳；已知使用劑量的3例死亡病例其乙醇劑量為0.52～0.54 mL/Kg，平均0.53 mL/Kg；首發(fā)癥狀以心動過緩和低氧血癥最為常見，各有6例患者發(fā)生，1例患者出現(xiàn)心動過速，4例患者未描述癥狀；死亡病例中2例發(fā)生血壓降低，1例發(fā)生低氧血癥，2例未作說明；發(fā)病時機(jī)，6例發(fā)生在治療結(jié)束后，2例發(fā)生在解除阻斷后，6例不詳；死亡病例中各有2例分別發(fā)生在治療結(jié)束后或解除阻斷后，1例未作說明。

1.2發(fā)生機(jī)制

根據(jù)已有的臨床報道及研究文獻(xiàn)，推測導(dǎo)致心肺衰竭的發(fā)生可能有肺動脈高壓、肺血栓和乙醇對心臟的直接抑制作用等3種原因，但尚有爭議。

1.2.1肺動脈高壓

肺血管痙攣造成肺動脈高壓引起心肺衰竭并發(fā)癥是一系列級聯(lián)反應(yīng)的后果。乙醇使肺泡前毛細(xì)血管痙攣，肺循環(huán)阻力增大造成肺動脈高壓。肺動脈高壓使右心室后負(fù)荷增加，達(dá)到一定程度時，右心功能失代償引起急性右心衰，因左心回心血量減少，左心室前負(fù)荷降低繼而引起左心衰竭［13］。離體動物實驗發(fā)現(xiàn)，乙醇可直接作用于犬肺動脈平滑肌，使神經(jīng)-肌接頭張力增高引起肺動脈痙攣，此效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性［14］。然而乙醇對血管的作用可能是雙向的，乙醇除了可以使血管收縮外，還可引起不通過NO介導(dǎo)的血管舒張作用［15］。

Shin等［16］報道32例動靜脈畸形患者接受無水乙醇治療，發(fā)現(xiàn)治療過程中均出現(xiàn)肺動脈壓增高，30.8%的患者在治療結(jié)束后發(fā)生持續(xù)性肺動脈高壓，壓力增高程度與治療次數(shù)無關(guān)。Rimon等［5］治療的1例靜脈畸形患者，在發(fā)生心肺衰竭時肺動脈壓力顯著升高，認(rèn)為肺動脈壓力增高是心肺衰竭一切病理生理過程的始動因素。然而，并非所有病例均可用這一機(jī)制解釋。Wong等［8］報道的1例左大腿靜脈畸形患者，在發(fā)生心肺衰竭時首先出現(xiàn)心動過緩和低氧血癥，心超檢查僅發(fā)現(xiàn)輕-中度的肺動脈高壓和右心功能異常。Saba等［17］報道的1 例73歲男性患者，經(jīng)腎動脈無水乙醇血管內(nèi)治療腎腫瘤時發(fā)生心肺衰竭，檢查雖然發(fā)現(xiàn)肺動脈壓力增高，但心功能正常，也無心肌缺血表現(xiàn)。另一例23歲女性上肢動靜脈畸形患者，發(fā)生心肺衰竭時監(jiān)測肺動脈壓并無明顯異常。在已報道的所有心肺衰竭病例中，心超檢查均未發(fā)現(xiàn)左心功能衰竭［9］。肺動脈高壓確實是乙醇血管內(nèi)治療的常見病理生理現(xiàn)象，但其是否就是心肺衰竭的直接原因尚存疑問。

1.2.2肺血栓

無水乙醇可造成紅細(xì)胞破壞，血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死剝脫形成血栓。理論上，血栓可經(jīng)靜脈回流入心臟，進(jìn)入肺循環(huán)形成廣泛栓塞，引起肺循環(huán)衰竭及后繼病理生理變化，最終造成心肺衰竭。Yata等［18］將無水乙醇在體外與血液混合后產(chǎn)生血栓，過濾去除乙醇后，將這些血栓混入生理鹽水并注入實驗豬靜脈，對照組注入等量無水乙醇。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有動物均出現(xiàn)肺動脈高壓，兩組間的血流動力學(xué)變化相似。因此，推論無水乙醇與血液混合后產(chǎn)生血栓，是導(dǎo)致肺動脈高壓的原因。

而臨床病例似乎并不太支持上述推斷。目前，雖已報道了2例無水乙醇血管內(nèi)治療后證實肺血栓的病例，然而這些病例中肺血栓均在治療48 h后發(fā)現(xiàn)。其中1例小腿靜脈畸形患者在乙醇血管內(nèi)治療2 d后發(fā)現(xiàn)肺血栓，檢查發(fā)現(xiàn)血液呈高凝狀態(tài)，經(jīng)治療后完全治愈［5］。Yakes等［3］報道了另一例老年男性盆腔動靜脈畸形患者，在治療后3 d出現(xiàn)肺血栓并死亡。然而，解剖尸體發(fā)現(xiàn)，肺部的血栓與病灶處的血栓并不相同，無法確定肺血栓的來源。由上可知，乙醇血管內(nèi)治療后肺血栓雖被證實，但其與乙醇治療的因果關(guān)系尚不明確，不能排除肺部自發(fā)性血栓形成的可能。臨床報道的其他病例在發(fā)生心肺衰竭時均未明確發(fā)現(xiàn)肺血栓依據(jù)，甚至3例尸體解剖均未發(fā)現(xiàn)明確的血栓。肺血栓造成肺栓塞往往是一個進(jìn)行性加重的不可逆的病理生理過程，一些病例在早期使用血管活性藥物也使得肺血栓的可能性大大降低。

1.2.3對心臟的直接抑制作用

多個體內(nèi)外動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，乙醇對心臟有抑制作用。低濃度乙醇抑制離體大鼠心肌細(xì)胞的收縮能力，是通過抑制興奮傳遞時興奮-收縮耦聯(lián)過程中的鈣離子電流強(qiáng)度，1%濃度的乙醇可使鈣離子電流強(qiáng)度減少50%，從而對心肌細(xì)胞起到負(fù)性變力作用［19］。在狗離體實驗中，乙醇可劑量依賴性地引起冠脈收縮，減少心肌供血，從而抑制心功能［20］。乙醇還有加速心率和右心后負(fù)荷，直接抑制心肌細(xì)胞的作用［21］。

乙醇可作用于心臟誘發(fā)心率失常。高濃度乙醇可造成P波，P-R間期，QRS，Q-T間期的延長［22］。Anadon等［23］發(fā)現(xiàn)乙醇直接注射可導(dǎo)致實驗豬發(fā)生房顫。犬腎動脈乙醇栓塞實驗中發(fā)現(xiàn)乙醇可促發(fā)室顫［24］。研究認(rèn)為，乙醇抑制心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)是發(fā)生心肺并發(fā)癥的可能機(jī)制。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)乙醇可抑制心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)［25］。將乙醇直接注入狗的冠狀動脈可延長房室結(jié)和心室內(nèi)傳導(dǎo)時間。Ferlitsch等［26］報道26例肝腫瘤行無水乙醇瘤體內(nèi)注射治療的患者，58%的患者出現(xiàn)心率減低20%以上，42%患者出現(xiàn)竇房或房室傳導(dǎo)阻滯。認(rèn)為可能是迷走神經(jīng)興奮或乙醇直接抑制竇房結(jié)和房室傳導(dǎo)系統(tǒng)。然而，除此之外再無相關(guān)臨床文獻(xiàn)報道過如此明顯的心臟抑制作用。已報道的發(fā)生心肺衰竭的病例中，均為出現(xiàn)心律失常，也沒有傳導(dǎo)系統(tǒng)抑制，心肌缺血的明確證據(jù)。多個臨床研究報道乙醇血管內(nèi)治療時，心電監(jiān)護(hù)均未發(fā)現(xiàn)心律失常。

2　焦點問題

2.1發(fā)生心肺衰竭的高危時機(jī)

文獻(xiàn)報道心肺衰竭病例中，6例患者發(fā)生在治療結(jié)束后，2例發(fā)生在解除阻斷后，6例未說明發(fā)病時機(jī)。提示治療結(jié)束后而非治療中是發(fā)生心肺并發(fā)癥的危險時間點。Ko等［27］回顧了23例動靜脈畸形接受乙醇血管內(nèi)治療的患者，發(fā)現(xiàn)在麻醉復(fù)蘇期間，肺動脈壓顯著高于治療過程中，80%的患者最高肺動脈壓出現(xiàn)在麻醉復(fù)蘇期，認(rèn)為麻醉復(fù)蘇期是發(fā)生心肺并發(fā)癥的高危時期。在患者恢復(fù)自主呼吸的麻醉復(fù)蘇期，由于氣道刺激、高碳酸血癥和疼痛等因素造成交感神經(jīng)興奮，可使本已增高的肺動脈壓進(jìn)一步升高。

解除血流阻斷與心肺衰竭在時間上有一定的因果關(guān)系?？赡艿臋C(jī)制是在解除阻斷后，出現(xiàn)一過性血中乙醇濃度增高。由此可見，除劑量外，乙醇進(jìn)入體內(nèi)的速度可能是另一個與心肺并發(fā)癥相關(guān)的重要因素。已報道的2例解除阻斷后發(fā)生心肺衰竭的病例均死亡，尸檢心臟和肺無任何陽性發(fā)現(xiàn)。一組30例動靜脈畸形乙醇血管內(nèi)治療，根據(jù)是否使用阻斷技術(shù)分為兩組。非阻斷組單次乙醇用量及總乙醇用量均高于阻斷組。在非阻斷組，單次乙醇用量及總乙醇用量與肺動脈壓正相關(guān)；在阻斷組，總乙醇用量與肺動脈壓相關(guān)。在兩組中肺動脈乙醇濃度與肺動脈壓力均相關(guān)。認(rèn)為肺動脈內(nèi)的乙醇濃度與肺動脈壓增高程度直接相關(guān)［9］。雖然，阻斷組單次注射劑量并不與肺動脈壓力完全相關(guān)，阻斷組乙醇使用劑量更少，仍要時刻警惕在解除阻斷時發(fā)生心肺衰竭的風(fēng)險。

2.2乙醇安全劑量

血管內(nèi)治療時，乙醇進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)是較普遍現(xiàn)象。一組30例靜脈畸形的患者乙醇治療后，83.3%發(fā)現(xiàn)體循環(huán)血中乙醇濃度增高，血清乙醇濃度與乙醇劑量相關(guān)，而與病灶體積、靜脈引流情況及注射方法無相關(guān)性。該研究還發(fā)現(xiàn)，即使是局限型的病灶，即使造影時造影劑局部濃聚無明顯回流，在血液中仍發(fā)現(xiàn)乙醇濃度增高，說明這些病灶都或多或少地與體循環(huán)相聯(lián)系，所謂局限型病灶在乙醇血管內(nèi)治療時并非絕對安全［28］。

多年來，臨床接受并沿用Yakes提出的總劑量不超過1.0 mL/Kg的乙醇劑量標(biāo)準(zhǔn)。然而，已報道的病例中，3例死亡病例平均乙醇使用劑量為0.53 mL/Kg，低于所有病例的平均乙醇劑量0.66 mL/Kg，也遠(yuǎn)低于此“安全劑量”。目前認(rèn)為，1.0 mL/Kg的劑量基于臨床經(jīng)驗得出，證據(jù)等級較低，且實踐證實此“安全劑量”并不安全。單因素及多因素分析顯示，血清乙醇濃度僅與乙醇用量相關(guān)，當(dāng)平均用量達(dá)到0.87 mL/Kg時，血清乙醇濃度達(dá)到乙醇中毒水平（80 mg/dL）［29］。Lee等［30］也報道了類似結(jié)果，血清乙醇濃度與乙醇總劑量相關(guān)，與動靜脈畸形的部位、阻斷方式、流量特點無關(guān)，當(dāng)乙醇用量為0.89 mL/Kg時，血清乙醇濃度達(dá)到80 mg/dL（乙醇中毒水平）。然而，亦有不同的研究結(jié)果。Bisdorff等［10］回顧71例靜脈畸形接受乙醇血管內(nèi)治療的患者，共進(jìn)行治療162次，共有7例患者發(fā)生了心肺副反應(yīng)，其中1例心肺衰竭死亡，6例患者出現(xiàn)血壓下降，需要血管活性藥物治療。副反應(yīng)發(fā)生與乙醇劑量相關(guān)，出現(xiàn)心肺并發(fā)癥的平均乙醇劑量為0.54 mL/Kg，最低乙醇用量為0.24 mL/Kg，死亡患者乙醇劑量為0.52 mL/Kg。認(rèn)為治療時乙醇劑量超過0.24 mL/Kg時，心肺副反應(yīng)發(fā)生的可能大大增加。單次注射劑量方面，Shin等［31］發(fā)現(xiàn)，在肢體動靜脈畸形患者中，乙醇血管內(nèi)治療時單次乙醇注射劑量與肺動脈壓及肺血管阻力正相關(guān)，當(dāng)單次劑量超過0.14 mL/Kg時可出現(xiàn)心功能失代償表現(xiàn)，需密切監(jiān)測。

2.3心肺衰竭的預(yù)測

Shin等［32］以豬為動物模型，以單次0.1 mL/Kg，10 min的方法進(jìn)行血管內(nèi)無水乙醇注射，直到達(dá)最大劑量1 mL/Kg。部分動物在注射達(dá)到最大劑量前發(fā)生心肺衰竭死亡。分析每次注射時的血流動力學(xué)改變發(fā)現(xiàn)，相較未出現(xiàn)心肺衰竭組，死亡組在導(dǎo)致心肺衰竭的前一次注射，可造成肺動脈壓力和肺血管阻力及右心室體積顯著增大。認(rèn)為這些血流動力的改變可以預(yù)測即將發(fā)生的心肺衰竭。Mitchell等［7］分析了56例脈管畸形患者的治療過程，認(rèn)為治療中主動脈壓力和肺動脈壓力均輕度增高，主動脈壓增高預(yù)示肺動脈壓力的增高，但肺動脈壓力的輕度增高并不能解釋心肺衰竭并發(fā)癥的發(fā)生。

2.4肺動脈壓監(jiān)測防止心肺衰竭

Yakes推薦在乙醇血管內(nèi)治療時常規(guī)肺動脈內(nèi)置管監(jiān)測肺動脈壓及血流動力學(xué)變化。相關(guān)的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，靜脈持續(xù)灌注硝酸甘油可改善因乙醇引起的血流動力學(xué)不穩(wěn)定，相比對照組，實驗組推注乙醇后肺動脈壓、肺血管阻力變化幅度均明顯變?。?3］。Yu等［34］建議，在治療過程中，當(dāng)肺動脈壓力上升超過基線10 mmHg或高于25 mmHg時，持續(xù)灌注硝酸甘油（0.5～3.0 μg/Kg·min）。然而，1例女性上肢動靜脈畸形患者在治療時監(jiān)測肺動脈壓，發(fā)生心肺衰竭時患者先后出現(xiàn)心動過緩和低氧血癥，隨即心搏驟停，此時監(jiān)測肺動脈壓力并無明顯異常［9］。這從另一方面說明，肺動脈壓增高并非是心肺衰竭發(fā)生的唯一原因，即使實時監(jiān)測肺動脈血流動力學(xué)變化，也無法避免心肺衰竭發(fā)生。因此，有研究認(rèn)為不應(yīng)常規(guī)使用有創(chuàng)性監(jiān)測，因為肺動脈置管監(jiān)測本身就可帶來相關(guān)并發(fā)癥，僅在大劑量乙醇使用時（＞0.8 mL/Kg）或既往出現(xiàn)過心肺并發(fā)癥時才使用肺動脈壓監(jiān)測［28］。

3　小結(jié)

無水乙醇進(jìn)入血管，在局部可和血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，在全身可引起一系列心肺反應(yīng)。這一過程是復(fù)雜的，是多種因素相互作用的結(jié)果?；仡櫼延形墨I(xiàn)和研究結(jié)果，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，也無可靠預(yù)測及預(yù)防方法。脈管畸形的血管內(nèi)治療替代手術(shù)的趨勢日益明顯，乙醇治療的地位日益凸顯，未來研究重點將放在機(jī)制研究，以及臨床應(yīng)用安全性的研究上。

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·綜述·

Cardiovascular Collapse Caused by Absolute Ethanol Sclerotherapy: Current Knowledge and Focus

HUA Chen，JIN Yunbo，YANG Xi，WANG Tianyou，ZOU Yun，LIN Xiaoxi. Department of Plastic and Reconstructive Surgery，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China. Corresponding author: LIN Xiaoxi（E-mail: linxiaoxi@126.com）.

【Summary】Intravascular administration of absolute ethanol is the most effective treatment for vascular malformation. However，catastrophic cardiovascular collapse，although rare but fatal，may occurred during the procedure. At present，the clinical characteristics and pathogenesis of this fatal complication are still controversial. Vital aspects which may involved in the pathogenesis：pulmonary hypertension，pulmonary embolism，cardiac depression were reviewed. And the clinical characteristics of the reported cases，focusing on the timing，the dosage of ethanol，prediction and prevention were also reviewed systematically.

【Key words】Ethanol；Vascular malformation；Cardiopulmonary

【中圖分類號】R732.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B

【文章編號】1673－0364（2016）02－0137－04

通訊作者：林曉曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

doi：10.3969/j.issn.1673-0364.2016.02.014

收稿日期：（2016年2月4日；修回日期：2016年3月14日）