顧逸飛　馬剛　綜述　林曉曦　審校

?

咖啡牛奶斑的激光治療進(jìn)展

顧逸飛馬剛綜述林曉曦審校

【提要】咖啡牛奶斑是一種常見的良性色素紊亂性疾病，發(fā)生率為10%～20%；組織病理學(xué)顯示，表皮基底層黑素細(xì)胞和角化細(xì)胞中黑色素增多，而沒有黑素細(xì)胞的增殖。激光是目前最常用的治療手段，不同激光療效存在差異，同時(shí)又有多種因素影響著治療效果，總體有效率為33%～96%。激光治療后會(huì)產(chǎn)生多種副反應(yīng)，高復(fù)發(fā)率是治療難點(diǎn)，總復(fù)發(fā)率為5%～50%，其發(fā)生機(jī)制尚不明確。

【關(guān)鍵詞】咖啡牛奶斑激光復(fù)發(fā)率

作者單位：200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

咖啡牛奶斑（Café-au-lait macules，CALMs）是常見的良性色素紊亂性疾病，發(fā)生率為10%～20%［1-2］。組織學(xué)表現(xiàn)為表皮基底層黑素細(xì)胞和角化細(xì)胞中黑色素增多，但無黑素細(xì)胞的增殖［3］。臨床表現(xiàn)為淡褐色到深褐色孤立或多發(fā)的斑塊，直徑1～200 mm不等。多發(fā)的斑塊可能與嚴(yán)重的綜合征，如Albfight綜合征、Watson綜合征及神經(jīng)纖維瘤病等有關(guān)［4］。

CALMs本身不會(huì)導(dǎo)致其他疾病，也無惡變傾向，但這些咖啡色斑塊會(huì)影響患者外觀。CALMs的傳統(tǒng)治療手段包括冷凍、磨削和切除等，均有不同程度的效果，但常產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如永久性色素改變或瘢痕形成等。激光治療，包括銅蒸汽激光［5］、Q開關(guān)Nd：YAG激光［6］、Q開關(guān)紅寶石激光［7］、Q開關(guān)翠綠寶石激光［8-9］、鉺激光［10］和脈沖染料激光［11］等，均被用于治療CALMs，但療效差異巨大，同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)，如瘢痕形成和色素變化。本文就CALMs的激光治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　各類激光療效分析

1.1Q開關(guān)激光

Q開關(guān)激光對(duì)靶組織的照射時(shí)間短于皮膚組織的熱弛豫時(shí)間，激光能量瞬間釋放過程在大約百萬分之一秒內(nèi)完成，黑色素小體內(nèi)部產(chǎn)生的極度高溫、激光產(chǎn)生的震波損傷和空泡化損傷，使黑素顆粒迅速氣化、破碎，顆粒碎屑一部分直接進(jìn)入毛細(xì)淋巴管中被過濾清除，一部分被巨噬細(xì)胞吞噬，經(jīng)酸性水解酶溶解而排出［12］，病灶組織被熱解消除的同時(shí)對(duì)周圍正常細(xì)胞無破壞作用。

1.1.1Q開關(guān)Nd：YAG激光

Nd：YAG激光可發(fā)射兩種波長(zhǎng)的激光，1 064 nm的紅外光和倍頻模式下532 nm的綠光。

532 nm激光可被黑色和紅色高效吸收。樹葉等［13］對(duì)146 例CALMs患者進(jìn)行532 nm激光治療，痊愈率31.51%，總有效率為73.97%。所有患兒治療后隨訪3～6個(gè)月，5例有色素沉著，均于3～6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常；2例有色素脫失；4例因治療間隔超過3個(gè)月復(fù)發(fā)，繼續(xù)治療后顏色消退。李朝惠等［14］采用Q開關(guān)532 nm激光治療CALMs患者592例，痊愈率54%，總有效率為64%，有148例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為25%。

Kim等［15］同時(shí)采用532 nm和1 064 nm的激光對(duì)6例CALMs患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照單盲實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，1 064 nm激光治療區(qū)，所有6例皮損的清除率都達(dá)到了50%，而532 nm激光治療區(qū)，只有4例皮損清除率達(dá)到了50%；1 064 nm激光在疼痛感、恢復(fù)時(shí)間（2～3 h vs 5～7 d）、色素沉著發(fā)生率（0%vs 50%）和復(fù)發(fā)率（17%vs 33%）等方面均優(yōu)于532 nm激光，表明1 064 nm相比于542 nm可獲得更好的療效。隨后，用低能量Q開關(guān)1 064 nm激光治療32例患者的39個(gè)斑塊，結(jié)果痊愈率54.1%，總有效率為74.4%。6個(gè)斑塊出現(xiàn)花斑樣色素減退，有7個(gè)皮損出現(xiàn)部分復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為24.1%。田蕾等［16］用1 064 nm激光治療CALMs患者30例，痊愈率20%，總有效率為60%，未出現(xiàn)色素沉著及瘢痕形成，復(fù)發(fā)率未提及。

1.1.2Q開關(guān)紅寶石激光

Q開關(guān)紅寶石激光所發(fā)出的激光波長(zhǎng)為694 nm，此波長(zhǎng)在黑素顆粒的吸收范圍內(nèi)，同時(shí)又是血紅蛋白的吸收低谷。因此，該激光既對(duì)黑素顆粒有很好的作用，又對(duì)周圍血管的非特異性熱損傷較小。Shimbashi等［7］報(bào)道使用Q開關(guān)紅寶石激光對(duì)12例CALMs患者進(jìn)行治療，痊愈率為0%，有效率為33%，治療后隨訪平均13.8個(gè)月內(nèi)，有2例患者分別出現(xiàn)了輕微的瘢痕和暫時(shí)的色素沉著，50%的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。蔣游暉等［17］報(bào)道治療63例CALMs患者，痊愈率31.2%，總有效率為80%，有23例出現(xiàn)不同程度的色素沉著，半年后逐漸消退，復(fù)發(fā)率未提及。Chan等［18］描述了在33例CALMs單次激光治療3個(gè)月后的患者中，采用常規(guī)模式紅寶石激光治療患者的復(fù)發(fā)率（42.4%），低于采用Q開關(guān)紅寶石激光治療患者（81.8%）。Tse等［19］對(duì)5例CALMs患者同時(shí)采用Q開關(guān)紅寶石激光與Q開關(guān)Nd：YAG 532 nm激光進(jìn)行治療，采用自身對(duì)照以比較兩種激光的療效。單次治療后，紅寶石激光治療區(qū)平均皮損清除率（51%）高于532 nm的激光治療區(qū)（30%）。

1.1.3Q開關(guān)翠綠寶石激光

Q開關(guān)翠綠寶石激光波長(zhǎng)較長(zhǎng)，可以穿透更深，且治療時(shí)對(duì)周圍組織的損傷較小。Wang等［20］治療CALMs患者709例，治療4次有效率可達(dá)50%，痊愈率21.42%，治療后隨訪半年，有20%的病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Wang等［21］報(bào)道使用Q開關(guān)翠綠寶石激光治療CALMs患者48例，痊愈率31.2%，總有效率為54.1%。隨訪發(fā)現(xiàn)5例（10.4%）患者出現(xiàn)了部分復(fù)發(fā)；1例患者出現(xiàn)了色素減退，但在5個(gè)月后恢復(fù)正常。李雅瓊等［22］對(duì)180例CALMs患者進(jìn)行治療，總有效率達(dá)62.78%，術(shù)后有10例患者（5.56%）遺留色素沉著，于術(shù)后3～6個(gè)月消退，無瘢痕發(fā)生，但復(fù)發(fā)率未作報(bào)道。Kagami等［9］對(duì)28例CALMs患者進(jìn)行治療，痊愈率7.1%，總有效率為32.1%，復(fù)發(fā)率未提及。

1.2強(qiáng)脈沖光（IPL）

IPL是以高強(qiáng)度光源經(jīng)過聚焦和濾過后形成的一種寬譜光，其本質(zhì)是一種非相干的普通光而非激光。強(qiáng)脈沖光治療儀可以通過濾光片選擇波長(zhǎng)，因此具有選擇性的祛色素、使血管閉塞、脫毛和除皺的作用［23］。利用強(qiáng)脈沖光的選擇性光熱分解原理，皮膚中的色素細(xì)胞被選擇性吸收、破壞。破壞的色素細(xì)胞被組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞吞噬，隨淋巴代謝，部分形成薄痂自然脫落［24］。李冬妮等［25］治療CALMs患者98例，治愈率59.98%，總有效率96.93%，隨訪期間有4例因治療間隔超過2個(gè)月復(fù)發(fā)，1例治療結(jié)束后色斑完全消退，6周后復(fù)發(fā)且顏色逐漸加深，總復(fù)發(fā)率為5.10%。Yoshida等［26］使用IPL及維生素D3軟膏治療8例CALMs患者，治療期間每日涂擦軟膏2次，有效率為75%，且在治療后的6個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)，維生素D3軟膏治療CALMs的可能機(jī)制為抑制基底層細(xì)胞對(duì)溴脫氧尿苷的攝取，從而抑制基底層中黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的DNA合成，進(jìn)而影響角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及黑素細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞間的黑素轉(zhuǎn)運(yùn)［27］。

1.3鉺激光（Er：YAG）

鉺激光的作用原理是利用皮膚中的水分子對(duì)激光的吸收，通過熱效應(yīng)使照射部位溫度急劇升高而產(chǎn)生汽化損傷表皮及真皮的淺層，同時(shí)激活成纖維細(xì)胞使膠原蛋白增生和重組。Alora等［10］報(bào)道了1例在采用了Q開關(guān)紅寶石激光和Q開關(guān)倍頻Nd：YAG治療后效果不佳的情況下，使用鉺激光治療的CALMs患者，在治療2次后皮損幾乎完全清除，并在8個(gè)月內(nèi)未見復(fù)發(fā)。

2　影響療效及復(fù)發(fā)的因素

不同患者之間的療效差異很大，療效的差異可能與年齡、性別、部位、治療次數(shù)、能量等因素有關(guān)。

Wang等［21］的研究顯示，療效與年齡沒有相關(guān)性。而陳軍等［28］認(rèn)為，嬰兒組（＜1歲）的有效率高于剛出生組（0～28 d）和幼年組（1～7歲）。Kagami等［9］同樣認(rèn)為，1歲以內(nèi)的患兒治療有效率高于1歲以上的患兒。

Wang等［21］的研究表明，男性患者的療效優(yōu)于女性，可能是由于性激素水平以及CALMs的黑色素細(xì)胞上激素受體的差異。這與相關(guān)報(bào)道［9，28］的研究結(jié)果不同，相關(guān)報(bào)道認(rèn)為性別與療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

陳軍等［28］和Kim等［15］的研究結(jié)果均表明，皮損位于面部的治療有效率高于皮損位于軀干部。而Kagami等［9］則認(rèn)為皮損位于面部的療效較差。

陳軍等［28］認(rèn)為，皮損面積＜2 cm2時(shí)治療有效率高，這與Kim等［15］的報(bào)道相似，而Wang等［21］則認(rèn)為兩者無相關(guān)性。

李雅瓊等［22］與樹葉等［13］的研究結(jié)果表明，治療4～6次的療效優(yōu)于1～3次治療，且具有顯著性差異。陳軍等［28］認(rèn)為治療次數(shù)與療效呈正相關(guān)。而Kagami等［9］則認(rèn)為療效與治療次數(shù)無相關(guān)性。

李雅瓊等［22］認(rèn)為，采用翠綠寶石激光，能量設(shè)定為6.6～8.0 J/cm2的有效率高于5～6.5 J/cm2，且差異顯著。陳軍等［28］認(rèn)為，治療能量與療效呈正相關(guān)，在一定范圍內(nèi)（8.6～9.4 J）提高治療能量，療效越佳。Kilmer等［6］指出，治療能量為2 J/cm2的區(qū)域皮損治愈率（40%）要低于治療能量為5 J/cm2的區(qū)域皮損治愈率（59%），且差異顯著。

大量文獻(xiàn)表明，不規(guī)則的斑塊治療有效率要高于規(guī)則斑塊，且療效差異顯著［9，22，28-29］。淺褐色斑塊的療效優(yōu)于深褐色的斑塊，且差異顯著［22，28］。

3　展望

CALMs是一種良性疾病，主要是外觀問題，除了有效性外，安全性及有無副反應(yīng)是考量療效的重要標(biāo)準(zhǔn)。激光治療后皮膚即刻出現(xiàn)雪白是能量適宜表現(xiàn)，會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)褪去；明顯的紫癜可能會(huì)在其后出現(xiàn)，約持續(xù)1周。針狀出血提示激光到達(dá)真皮淺層，出血較多或大量皮屑飛濺提示能量過大，可能使真皮深層受損。水皰的產(chǎn)生可能導(dǎo)致暫時(shí)或永久的色素減退、皮膚紋理的變化及瘢痕形成。年幼、膚色黑、表皮較薄者能量設(shè)定較低，反之則相對(duì)較高。治療過頻和能量過大均會(huì)導(dǎo)致色素沉著和色素減退的發(fā)生，即使采用最佳的治療參數(shù)進(jìn)行治療時(shí)，仍會(huì)出現(xiàn)炎癥后色素沉著（PIH），可能與激光照射后直接的黑色素刺激有關(guān)。近來，有觀點(diǎn)認(rèn)為激光照射通過上調(diào)黑素生成刺激因子的表達(dá)，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和干細(xì)胞因子，來刺激成纖維細(xì)胞的增生，而導(dǎo)致色素沉著。4%氫醌乳膏和嚴(yán)格的防曬是預(yù)防及改善PIH的重要方法［6，9，12-13，15，30］。治療導(dǎo)致的絕大多數(shù)的紫癜、色素沉著、色素缺失，在遠(yuǎn)期隨訪中均會(huì)消失，只有極少數(shù)的色素性改變會(huì)持續(xù)終生。

CALMs通常會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，其機(jī)制尚不明確。Kagami等［9］認(rèn)為，對(duì)激光治療的反應(yīng)，未成熟細(xì)胞要比成熟細(xì)胞好，但是沒有顯著的組織學(xué)特征來區(qū)分效果好的和效果差的CALMs。激光治療后愈合期黑素細(xì)胞中黑色素合成的激活可能是造成復(fù)發(fā)的機(jī)制［21］，短波長(zhǎng)的激光可被黑色素吸收更多的能量并能顯著作用于角化細(xì)胞，損傷的角化細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)，如內(nèi)皮素-1和α-促黑素細(xì)胞激素，可激活黑色細(xì)胞，促進(jìn)黑色素生成。而低能量的1 064 nm激光引起黑素顆粒的碎片化，通過亞光熱能量來減少黑色素小體的數(shù)量，而不造成黑素細(xì)胞的損傷［15］。同時(shí)，長(zhǎng)脈沖激光也許能通過影響毛囊黑素細(xì)胞來降低復(fù)發(fā)率［18］。

雖然治療CALMs的激光種類很多，但均無法獲得穩(wěn)定的、痊愈的療效，治療的安全性、有效率及復(fù)發(fā)率仍是亟待克服的難點(diǎn)。未來除了對(duì)既有激光治療的方式進(jìn)行改進(jìn)外，可能還需要全新的治療方式來完全地清除CALMs。

參考文獻(xiàn)

［1］De Schepper S，Boucneau J，Vander Haeghen Y，et al. Cafe-aulait spots in neurofibromatosis type 1 and in healthy control individuals：hyperpigmentation of a different kind［J］？Arch Dermatol Res，2006，297（10）：439-449.

［2］Tekin M，Bodurtha JN，Riccardi VM. Cafe au lait spots：the pediatrician's perspective［J］. Pediatr Rev，2001，22（3）：82-90.

［3］Landau M，Krafchik BR. The diagnostic value of cafe-au-lait macules［J］. J Am Acad Dermatol，1999，40（6 Pt 1）：877-890.

［4］Shah KN. The diagnostic and clinical significance of cafe-au-lait macules［J］. Pediatr Clin North Am，2010，57（5）：1131-1153.

［5］Somyos K，Boonchu K，Somsak K，et al. Copper vapour laser treatment of cafe-au-lait macules［J］. Br J Dermatol，1996，135（6）：964-968.

［6］Kilmer SL，Wheeland RG，Goldberg DJ，et al. Treatment of epidermal pigmented lesions with the frequency doubled Q-switched Nd：YAG laser. A controlled，single-impact，dose-response，multicenter trial ［J］. Arch Dermatol，1994，130（12）：1515-1519.

［7］Shimbashi T，Kamide R，Hashimoto T. Long-term follow-up in treatment of solar lentigo and cafe -au -lait macules with Q -switched ruby laser［J］. Aesthetic Plast Surg，1997，21（6）：445-448.

［8］Moreno-Arias GA，Bulla F，Vilata-Corell JJ，et al. Treatment of widespread segmental nevus spilus by Q-switched alexandrite laser（755 nm，100 nsec）［J］. Dermatol Surg，2001，27（9）：841-843.

［9］Kagami S，Asahina A，Watanabe R，et al. Treatment of 153 Japanese patients with Q-switched alexandrite laser［J］. Lasers Med Sci，2007，22（3）：159-163.

［10］Alora MB，Arndt KA. Treatment of a cafe-au-lait macule with the erbium：YAG laser［J］. J Am Acad Dermatol，2001，45（4）：566-568.

［11］Alster TS. Complete elimination of large cafe-au-lait birthmarks by the 510-nm pulsed dye laser［J］. Plast Reconstr Surg，1995，96 （7）：1660-1664.

［12］Grevelink JM，van Leeuwen RL，Anderson RR，et al. Clinical and histologic responses of congenital melanocytic nevi after single treatment with Q-switched lasers［J］. Arch Dermatol，1997，133（3）：349-353.

［13］樹葉，劉向宇，梁曉婷，等.MedliteC6激光治療幼兒面部咖啡斑146例分析［J］.臨床小兒外科雜志，2013，12（2）：135-137.

［14］李朝惠，程良金，鄧軍，等.調(diào)Q開關(guān)532nm激光治療咖啡斑的臨床分析［J］.激光雜志，2005，26（2）：93-93.

［15］Kim HR，Ha JM，Park MS，et al. A low-fluence 1064-nm Q-switched neodymium-doped yttrium aluminium garnet laser for the treatment of cafe-au-lait macules［J］. J Am Acad Dermatol，2015，73（3）：477-483.

［16］田蕾，楊淑蘭，張秀麗，等.Q開關(guān)1064nm激光治療咖啡斑的臨床初步研究［J］.中國(guó)激光醫(yī)學(xué)雜志，2011，20（2）：116-118.

［17］蔣游暉，陳宏.Q開關(guān)紅寶石激光治療皮膚色素性損害的臨床觀察［J］.中國(guó)中西氏結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2007，6（2）：109-110.

［18］Chan HH，Kono T. The use of lasers and intense pulsed light sources for the treatment of pigmentary lesions［J］. Skin Therapy Lett，2004，9（8）：5-7.

［19］Tse Y，Levine VJ，McClain SA，et al. The removal of cutaneous pigmented lesions with the Q-switched ruby laser and the Q-switched neodymium：yttrium-aluminum-garnet laser. A comparative study［J］. J Dermatol Surg Oncol，1994，20（12）：795-800.

［20］王宏偉，王家璧，劉躍華，等.Q開關(guān)紫翠寶石激光治療4 656例色素性皮膚病臨床分析［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，28（2）：202-205.

［21］Wang Y，Qian H，Lu Z，et al. Treatment of cafe au lait macules in Chinese patients with a Q-switched 755-nm alexandrite laser ［J］. J Dermatolog Treat，2012，23（6）：431-436.

［22］李雅瓊，付珊珊，喬蕾穎，等.Q開關(guān)翠綠寶石激光治療咖啡斑的療效分析［J］.中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，2013，23（12）：7084-7085.

［23］王大光，朱文元.強(qiáng)脈沖光在皮膚美容中的應(yīng)用［J］.臨床皮膚科雜志，2006，35（4）：257-259.

［24］趙小忠，紀(jì)彥林，宋顏哲.強(qiáng)脈沖光治療皮膚色素性疾病的臨床觀察［J］.實(shí)用美容整形外科雜志，2003，14（6）：288.

［25］李東妮，孫中生，徐翔，等.優(yōu)化脈沖IPL技術(shù)治療咖啡斑98例［J］.中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2007，16（2）：229-230.

［26］Yoshida Y，Sato N，F(xiàn)urumura M，et al. Treatment of pigmented lesions of neurofibromatosis 1 with intense pulsed-radio frequency in combination with topical application of vitamin D3 ointment ［J］. J Dematol，2007，34（4）：227-230.

［27］Nakayama J，Kiryu H，Urabe K，et al. Vitamin D3 analogues improve cafe au lait spots in patients with von Recklinghausen's disease：experimental and clinical studies［J］. Eur J Dermatol，1999，9（3）：202-206．

［28］陳軍，劉健航.Q-開關(guān)翠綠寶石激光治療咖啡斑的療效分析［J］.中華皮膚科雜志，2009，42（9）：610-612.

［29］Levy JL，Mordon S，Pizzi-Anselme M. Treatment of individual cafe au lait macules with the Q-switched Nd：YAG：a clinicopathologic correlation［J］. J Cutan Laser Ther，1999，1（4）：217-223.

［30］Shah S，Alster TS. Laser treatment of dark skin：an updated review［J］. Am J Clin Dermatol，2010，11（6）：389-397.

·綜述·

Research Progress of Lasers in Treating CALMs

GU Yifei，MA GANG，LIN Xiaoxi. Department of Plastic and Reconstructive Surgery，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China. Corresponding author: LIN Xiaoxi（E-mail: linxiaoxi@126.com）.

【Summary】Café-au-lait macules（CALMs）are a benign epidermal hyperpigmentation disorder with an incidence of 10%-20%in the normal population. Histopathologic examinations have shown increased epidermal melanin without melanocytic proliferation. Lasers are the most effective methods to treat CALMs. The efficacies vary and are influenced by multiple factors. Response rates range from 33%to 96%. Adverse effects may turn up after laser treatment. High recurrence rate is the obstacle that can't ignore and the recurrence rates range from 5%to 50%. The mechanism is still unknown.

【Key words】Café-au-lait macules；Laser；Recurrence rate

【中圖分類號(hào)】R732.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】1673-0364（2016）02-0131-03

通訊作者：林曉曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

doi：10.3969/j.issn.1673-0364.2016.02.012

收稿日期：（2016年2月27日；修回日期：2016年3月12日）