牟　琳，張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 北京 100034)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：276- 280

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是以多系統(tǒng)損傷和多種自身抗體陽性為主要特征的自身免疫性疾病，早期診斷與恰當(dāng)?shù)闹委煼浅Ｖ匾?，尤其是近年來目?biāo)治療策略指導(dǎo)下的治療使得患者的預(yù)后得到了很大改善，但目前臨床上仍然有很多問題尚未解決。2015年有關(guān)SLE方面的研究有很多報道，本文就SLE的病因、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后等方面的研究進(jìn)展作一回顧和綜述。

病因及發(fā)病機(jī)制

SLE的發(fā)病目前仍不清楚，與遺傳、環(huán)境及雌激素等多種因素有關(guān)，其機(jī)制可能與患者體內(nèi)致病性自身抗體、免疫復(fù)合物及T細(xì)胞和自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞功能失調(diào)有關(guān)。2015年對該病發(fā)病機(jī)制有多方面的研究報道。

細(xì)胞因子失衡

細(xì)胞因子失衡是SLE發(fā)病的重要原因之一。一項研究對60例SLE患者、24例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和24名健康人血漿細(xì)胞因子的水平進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLE患者血漿中細(xì)胞因子不平衡， 干擾素(interferon γ，IFN-γ)和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)- 1水平降低，而白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6和IL- 17表達(dá)增多，提示SLE患者中存在T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化，外周血中Th17/Treg的失衡可能在SLE發(fā)展中(尤其是疾病活動期)起到重要作用[1]。

人自噬相關(guān)蛋白5基因變異

人自噬相關(guān)蛋白5(autophagy protein 5，ATG- 5)是對自噬體形成起關(guān)鍵作用的基因。近來，一些全基因組關(guān)聯(lián)研究認(rèn)為ATG- 5或與之接近的一些常見變異型是與SLE相關(guān)的候選基因。盡管在SLE和其他自身免疫疾病中發(fā)現(xiàn)ATG- 5的過度表達(dá)，然而，在中國人群中尚未發(fā)現(xiàn)ATG- 5的變異型與SLE之間存在關(guān)聯(lián)。一項研究分析了中國狼瘡腎炎患者中ATG- 5的常見變異型和罕見變異型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與健康對照組相比，SLE和狼瘡腎炎患者中出現(xiàn)ATG- 5罕見變異型的概率更高，提示在中國SLE患者中罕見ATG- 5變異型可能具有重要作用[2]。

循環(huán)濾泡輔助性T細(xì)胞增加

循環(huán)濾泡輔助性T(T follicular helper，Tfh)細(xì)胞是輔助性T細(xì)胞的一種，它在B細(xì)胞濾泡和生發(fā)中心產(chǎn)生及成熟，并通過輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體在體液免疫中發(fā)揮作用。研究表明，SLE患者循環(huán)Tfh細(xì)胞比例增加。Tfh細(xì)胞與SLEDAI評分、血清IgG水平、抗雙鏈DNA抗體滴度正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在自體T細(xì)胞存在的情況下，SLE患者體內(nèi)分選出的B細(xì)胞比健康對照組的B細(xì)胞產(chǎn)生的IgG更多。Tfh細(xì)胞，即CD4+T細(xì)胞可進(jìn)一步分為CXCR5+細(xì)胞和CXCR5-細(xì)胞。與CD4+CXCR5-T細(xì)胞相比，CD4+CXCR5+T細(xì)胞刺激B細(xì)胞生成IgG的作用更強(qiáng)。研究表明，SLE患者中循環(huán)Tfh細(xì)胞出現(xiàn)頻率增加與過多的B細(xì)胞及以CD40配體依賴方式產(chǎn)生的自身抗體有關(guān)[3]。因此SLE患者循環(huán)Tfh細(xì)胞增加，促使B細(xì)胞產(chǎn)生較多IgG，從而促進(jìn)了SLE發(fā)生。

新靶點UBE2L3

UBE2L3是一種E2泛素結(jié)合酶，也稱為UbcH7。有研究通過分析與SLE相關(guān)的基因組學(xué)數(shù)據(jù)對單體型UBE3L3篩查，在多種自身免疫性疾病患者的B細(xì)胞和單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了過度表達(dá)的UBE2L3基因。在UBE2L3基因的啟動子區(qū)域，rs140490與其過度表達(dá)有最大的相關(guān)性。UBE2L3基因型與未激活B細(xì)胞和單核細(xì)胞中基礎(chǔ)核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的激活相關(guān)，可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞中NF-κB對CD40的敏感性及單核細(xì)胞對腫瘤壞死因子的敏感性[4]，使多種自身免疫性疾病易感性增加，因此UBE2L3可能成為SLE治療的新靶點。

臨床表現(xiàn)

神經(jīng)精神狼瘡

情感障礙是臨床常見又容易被忽視的精神神經(jīng)狼瘡表現(xiàn)。一項1 827例SLE患者參加的研究顯示，863例(47.2%)患者出現(xiàn)了1 627次神經(jīng)精神癥狀發(fā)作，232例(12.7%)患者出現(xiàn)了256次情感障礙，其中98次(38.3%)歸因于SLE。預(yù)計10年后情感障礙的累積發(fā)病率為17.7%，提示情感障礙是SLE患者第二常見的神經(jīng)精神事件。另外，情感障礙的危險與并存的神經(jīng)精神事件相關(guān)(P<0.01)，亞洲人群及使用免疫抑制劑治療的患者發(fā)生情感障礙的風(fēng)險較低(P<0.005)。情感障礙對健康相關(guān)的生活質(zhì)量具有不良影響。然而情感障礙與SLE疾病活動度、器官累及損傷以及自身抗體均無關(guān)。在伴有抑郁癥的232例患者中，168例(72.4%)應(yīng)用了抗抑郁藥物，在232例情感障礙患者的256次情感障礙事件中，117例(50.4%)患者的126次(49.2%)情感障礙事件得以緩解[5]。因此對于伴有情感障礙的SLE患者，需同時應(yīng)用針對SLE的治療及對癥(如抗抑郁)治療。

盡管橫斷性脊髓炎是SLE的一個少見并發(fā)癥，但是它可以作為SLE的首發(fā)癥狀或發(fā)生于患病10年后，而且最初神經(jīng)癥狀發(fā)作程度嚴(yán)重或者發(fā)生截癱的患者預(yù)后更差[6]。

SLE累及周圍神經(jīng)相對較少，研究發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變在活動期的SLE患者中更常見，IgG水平升高是SLE患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變的危險因素。此外，有研究發(fā)現(xiàn)年輕女性SLE患者在重癥肌無力發(fā)病的6～14個月后SLE發(fā)生進(jìn)展，因此對伴有重癥肌無力的年輕女性SLE患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測病情變化[7]。

神經(jīng)精神狼瘡的主要病理改變?yōu)槟X部的小血管病變，13%的患者累及大血管，僅6.5%的患者出現(xiàn)炎癥性損傷。近年來一些炎癥和免疫生物學(xué)標(biāo)志物與影像學(xué)結(jié)果關(guān)系研究的結(jié)果提示，小血管疾病是精神神經(jīng)狼瘡患者磁共振異常時最常見的血管性損傷，接近半數(shù)患者可見腦室周圍白質(zhì)高信號，通常在頂枕葉附近區(qū)域。這一磁共振改變與患者的認(rèn)知功能障礙、低補(bǔ)體水平、狼瘡抗凝物陽性、抗磷脂抗體綜合征、腦血管疾病等有關(guān)[8]。

SLE終末期腎病患者死亡的風(fēng)險因素

一項回顧性隊列研究分析了34例SLE終末期腎病和64例非SLE終末期腎病患者中抗磷脂抗體/狼瘡抗凝物與死亡率關(guān)系的研究表明：抗磷脂抗體/狼瘡抗凝物陽性的SLE終末期腎病患者比抗體陰性的患者死亡率更高[9]。

研究證實，狼瘡腎炎患者發(fā)生早發(fā)動脈硬化的風(fēng)險增高，早期積極治療可以預(yù)防內(nèi)皮功能的損傷。橈動脈血管超聲是一種評估內(nèi)皮功能的有效方法，具有無創(chuàng)性和很好的可重復(fù)性[10]。

妊娠與SLE

妊娠期間SLE病情可能加重，出現(xiàn)SLE活動。由于試驗設(shè)計、入選患者的標(biāo)準(zhǔn)以及對SLE活動的定義不同，各項研究的結(jié)果也不相同。到目前為止，7項前瞻性臨床觀察中有3項顯示在妊娠期間每個月SLE的活動性可能會增加6%～13.6%，而其余4項研究則顯示SLE活動性沒有改變。最新的前瞻性研究證明，妊娠期間SLE的活動性增加20%～30%，35%～70%的患者出現(xiàn)SLE活動，但是中到重度活動的狼瘡患者僅占15%～30%。妊娠期間關(guān)節(jié)炎多處于穩(wěn)定狀態(tài)，但是腎臟、皮膚黏膜以及血液系統(tǒng)表現(xiàn)加重卻很常見，孕期SLE加重患者中有43%出現(xiàn)腎臟受累。1/3的患者SLE加重發(fā)生在產(chǎn)后8周內(nèi)[11]。

PROMISSE研究是一項大型的多中心、回顧性隊列研究，共納入385例SLE患者，結(jié)果顯示，SLE患者中不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為19%，不良妊娠結(jié)局的基線預(yù)測因素包括狼瘡抗凝物陽性、孕期需要應(yīng)用降壓藥、醫(yī)師的總體評估大于1分、血小板計數(shù)減少；非西班牙裔白色人種發(fā)生妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險相對低；妊娠期間狼瘡活動較高、孕后期補(bǔ)體C3水平升高幅度較小也是發(fā)生不良妊娠結(jié)局的預(yù)測因素[12]。

治　　療

糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑一直以來是SLE的主要治療手段。根據(jù)患者不同情況給予個體化的治療[13]。2015年一項研究證實環(huán)磷酰胺治療嚴(yán)重的神經(jīng)精神性狼瘡持續(xù)有效[14]。另外，在生物制劑及一些新的治療方法上2015年有較多進(jìn)展。

生物制劑的研發(fā)是SLE治療中最熱也是最有希望的課題之一。貝利木單抗(抗B細(xì)胞活化因子BAFF單抗)和利妥昔單抗(抗CD20單抗)已經(jīng)獲批用于SLE治療。其他單克隆抗體的研究也取得了一定成果。研究證實，依帕珠單抗(抗CD22單抗)治療SLE的耐受性良好，且有效率明顯高于安慰劑組，目前針對該藥物有效性和安全性的多個大型Ⅲ期隨機(jī)對照試驗正在進(jìn)行中，有望不久后進(jìn)入臨床[15]。妥珠單抗是一種針對IL- 6受體的單克隆抗體，臨床觀察顯示它可以使半數(shù)以上SLE患者的SLEDAI評分和抗dsDNA抗體水平下降，可以改善患者的關(guān)節(jié)炎癥。但是該藥的不良反應(yīng)讓人擔(dān)憂，約半數(shù)以上患者發(fā)生了感染，因此妥珠單抗治療SLE的有效性和安全性尚有待進(jìn)一步評價[15]。

Rigerimod(lupuzor)是一種主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅱ類分子相關(guān)多肽，它可以降低致病性T細(xì)胞對自身多肽的反應(yīng)性，增強(qiáng)機(jī)體的免疫耐受。臨床試驗證明，Rigerimod具有良好的耐受性，可降低病情活動度、降低患者體內(nèi)抗雙鏈DNA抗體的濃度[16]。目前針對該藥的臨床試驗仍在進(jìn)行中。

Laquinimod最初應(yīng)用于多發(fā)性硬化的治療中，在針對SLE患者的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Laquinimod聯(lián)合霉酚酸酯以及糖皮質(zhì)激素可改善活動性狼瘡腎炎患者的腎功能，降低蛋白尿量，且不增加不良反應(yīng)。目前該藥正在進(jìn)一步研究中[15]。

阿貝莫斯鈉(Abetimus sodium)可通過交聯(lián)細(xì)胞表面的抗雙鏈DNA抗體受體使B細(xì)胞無作用或凋亡，在Ⅲ期臨床試驗中觀察到阿貝莫斯鈉可以持續(xù)且明顯地降低SLE患者血漿中抗雙鏈DNA的水平。然而另一項研究中又發(fā)現(xiàn)阿貝莫斯鈉無明顯療效[17]。

蛋白酶體抑制劑硼替佐米用于難治性狼瘡。一項12例患者參與的臨床研究顯示，硼替佐米可以減少SLE患者外周血和骨髓中漿細(xì)胞的數(shù)量并改善患者的臨床癥狀，抗dsDNA抗體滴度下降，疾病活動度得到明顯控制，在6個月的持續(xù)治療過程中病情處于穩(wěn)定狀態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)提示蛋白酶體抑制劑可以降低漿細(xì)胞的水平，降低難治性狼瘡患者體內(nèi)IFN-γ的水平，因此可能成為難治性狼瘡的一個治療選擇，然而在上述臨床試驗中共出現(xiàn)19次輕重不等的不良反應(yīng)，致使7例(58.33%)患者不得不中斷治療。因此其確切臨床價值仍需進(jìn)一步研究證實[18]。

調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞治療SLE。細(xì)胞數(shù)量和功能的缺陷與很多自身免疫病相關(guān)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞的減少和疾病的活動度具有更高相關(guān)性，因此通過改善Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能來治療SLE成為可能。近來研究表明，移植后的再修飾(如脫乙?；头核鼗饔?可提高Foxp3的降解數(shù)量，從而導(dǎo)致Treg細(xì)胞介導(dǎo)的抑制功能受損[19]。DNA的甲基化影響Foxp3編碼的mRNA和蛋白的表達(dá)，因此可能影響Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能。獲得充足的Treg細(xì)胞，然后進(jìn)行過繼性移植提高Treg數(shù)量是多年來一直進(jìn)行的研究。采用聯(lián)合抗CD3、CD28以及IL- 2的方法培養(yǎng)純化的CD4+CD25+Treg，在2周內(nèi)使細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增200倍；或采用高濃度的IL- 2使細(xì)胞在兩周內(nèi)數(shù)量擴(kuò)增3 500倍，后者培養(yǎng)的細(xì)胞具有更好的調(diào)節(jié)能力，但如何培養(yǎng)具有特異性抗原的細(xì)胞仍是難題。有研究表明，移植抗原表達(dá)特異度不高的CD4+CD25+細(xì)胞也能緩解腎小球腎炎，延長SLE模型大鼠的壽命?，F(xiàn)有研究證實，SLE患者自體Treg細(xì)胞的體外培養(yǎng)可逆轉(zhuǎn)其細(xì)胞的免疫缺陷。總之，通過T細(xì)胞治療SLE是一種可行的方法，但仍需要更多的臨床觀察[20]。

間充質(zhì)細(xì)胞移植已經(jīng)應(yīng)用于很多自身免疫性疾病的治療中，包括難治性狼瘡。SLE患者間充質(zhì)細(xì)胞發(fā)生紊亂，其增殖速度較正常人明顯減慢。2015年報道的一項臨床觀察發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)細(xì)胞移植不僅可以明顯改善SLE患者的臨床癥狀，包括疲勞、乏力、蛋白尿、腹水、關(guān)節(jié)痛等，且使抗dsDNA水平有所下降[20]。

預(yù)　　后

中國SLE患者總體生存率與之前發(fā)表的亞太地區(qū)的數(shù)據(jù)相似，前四位死亡原因分別是感染、腎臟受累、狼瘡腦病、心血管疾病，因感染和狼瘡腦病死亡的患者比例較高，而心血管疾病的比例較低。種族及治療的不同可能是死亡比例差異的原因[21]。

腎臟受累是任何種族SLE患者預(yù)后不良的因素。一項對191例狼瘡腎炎患者的回顧性研究，通過分析腎活檢確診為WHO分型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，并于1973年至2008年隨訪至少5年的狼瘡腎炎患者資料，對5年緩解組患者和5年未緩解組患者的臨床資料進(jìn)行對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在平均隨訪13.7年(SD=14.1年)期間，38%的患者獲得5年緩解，16.2%的患者緩解時間超過15年。在第5至15年間，每年疾病活動的發(fā)生率為7.9%，但在15年緩解后未發(fā)現(xiàn)疾病活動病例。本項研究發(fā)現(xiàn)Ⅳ型狼瘡腎炎是長期緩解率較低的唯一相關(guān)因素(P=0.03)，而年齡、性別、種族、血清學(xué)指標(biāo)和治療均與長期緩解與否無關(guān)[22]。

綜上所述，2015年SLE的相關(guān)研究有很多進(jìn)展。更多機(jī)制的研究提示細(xì)胞因子失衡、人ATG- 5基因變異及循環(huán)Tfh細(xì)胞增加均與SLE發(fā)病相關(guān)，E2泛素結(jié)合酶UBE2L3可能是SLE治療的新靶點。在生物制劑、新藥方面治療方面有了更多的結(jié)果，在細(xì)胞治療(包括T細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞療法等)方面也有很多探索。SLE是臨床常見且危害嚴(yán)重的疾病，盡管在基礎(chǔ)與臨床研究方面有很大進(jìn)展，目前仍有很多問題需要深入研究。

[1]Roba MT, Sara FM, Iman HB, et al.Th1/Th2/Th17/Treg cytokine imbalance in systemic lupus erythematosus (SLE) patients：correlation with disease activity[J]. Cytokine, 2015,72:146- 153.

[2]Zhang YM, Cheng FJ, Zhou XJ, et al.Rare variants of ATG5 are likely to be associated with Chinese patients with systemic lupus erythematosus[J]. Medicine, 2015, 94: e939.

[3]Xu HH, Liu J, Cui X, et al. Increased frequency of circulating follicular helper T cells in lupus patients is associated with autoantibody production in a CD40L-dependent manner[J]. Cell Immunol, 2015, 295: 46- 51.

[4]Myles L，Simon V，Adrian SS，et al.Effect of UBE2L3 genotype on regulation of the linear ubiquitin chain assembly complex in systemic lupus erythematosus[J]. Lancet, 2015, 385 Suppl 1: S9.

[5]John GH，Su L，Murray BU，et al.Mood disorders in systemic lupus erythematosus results from an international inception cohort study[J]. Arthritis Rheumatol，2015,67:1837- 1847.

[6]Saison J, Costedoat-Chalumeau N, Maucort-Boulch D, et al. Systemic lupus erythematosus-associated acute transverse myelitis: manifestations, treatments, outcomes, and prognostic factors in 20 patients[J]. Lupus, 2015, 24: 74- 81.

[7]Wang X, Wang MY, Xu D, et al.Peripheral neuropathies due to systemic lupus erythematosus in China[J]. Medicine, 2015, 94: e625.

[8]Nicolae S, Farah A, Pilar T, et al. Brain abnormalities in newly diagnosed neuropsychiatric lupus: Systematic MRI approach and correlation with clinical and laboratory data in a large multicenter cohort[J]. Autoimmun Rev, 2015, 14: 153- 159.

[9]Anna B, Wenz BM, Mimi K, et al. Association between antiphospholipid antibodies and all-cause mortality among end-stage renal disease patients with and without SLE: a retrospective cohort study[J]. Rheumatology (Oxford), 2015, 55:817- 825.

[10] Sharma SK, Rathi M, Sahoo S, et al. Assessment of premature atherosclerosis in systemic lupus erythematosus patients with and without nephritis[J]. Lupus, 2016, 25: 523- 531.

[11] Jaume AR, Raquel FO, Amelia R, et al. The European registry on obstetric antiphospholipid syndrome (EUROAPS): A survey of 247 consecutive cases[J]. Autoimmun Rev, 2015,14: 387- 395.

[12] Buyon JP, Kim MY, Salmon JE, et al. Predictors of pregnancy outcomes in patients with lupus[J].Ann Intern Med, 2016,164:131.

[13] Shih YC, Chan BC, Qian L, et al. Glucocorticoid use in patients with systemic lupus erythematosus: association between dose and health care utilization and costs[J]. Arthritis Care Res, 2015, 67: 1086- 1094.

[14] Fanouriakis A, Pamfil CP, Sidiropoulos LD, et al. Cyclophosphamide in combination with glucocorticoids for severe neuropsychiatric systemic lupus erythematosus:a retrospective, observational two-centre study[J]. Lupus, 2016, 25: 627- 636.

[15] Savino S, Eva TG, Dario R, et al. Upcoming biological therapies in systemic lupus erythematosus[J]. Int Immunopharmacol, 2015, 27: 189- 193.

[16] Brück W, Zamvil SS. Laquinimod, a once-daily oral drug in development for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis[J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2012, 5: 245- 256.

[17] Cardiel MH, Tumlin JA, Furie RA, et al. Abetimus sodium for renal flare in systemic lupus erythematosus: results of a randomized, controlled phase Ⅲ trial[J]. Arthritis Rheum, 2008, 58: 2470- 2480.

[18] Tobias A，Ramona S，Jens K，et al. The proteasome inhibiitor bortezomib depletes plasma cells and ameliorates clinical manifestations of refractory systemic lupus erythematosus[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74: 1474- 1478.

[19] Tselios K，Sarantopoulos A，Gkougkourelas I，et al.The influence of therapy on CD4+CD25highFOXP3+regulatory T cells in systemic lupus erythematosus patients: a prospective study[J]. Scand J Rheumatol, 2015, 44: 29- 35.

[20] Liao JY, Christopher C, Wu HJ，et al.Cell-based therapies for systemic lupus erythematosus[J]. Autoimmun Rev, 2015,14:43- 48.

[21] Wang ZQ, Wang YH, Zhu RR, et al. Long-term survival and death causes of systemic lupus erythematosus in China systemic review of observational studies[J]. Medicine, 2015, 94: e794.

[22] Marisa FN, Rajendra VP, David I, et al. Assessment of long-term remission in lupus nephritis patients: a retrospective analysis over 30 years[J]. Rheumatology, 2015, 54: 1403- 1407.