雌激素在橋本氏甲狀腺炎中的作用*

黃慧馬瑞婷閆哲

(四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科， 四川 成都 610041)

【摘要】橋本氏甲狀腺炎(HT)是一種自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，其發(fā)病率存在明顯的性別差異，女性的發(fā)病率明顯高于男性。近年研究表明雌激素及其受體對人體的免疫系統(tǒng)有著廣泛的調(diào)節(jié)作用，包括體液免疫及細胞免疫，雌激素可能參與了橋本氏甲狀腺炎的發(fā)生、發(fā)展過程。了解雌激素在橋本氏甲狀腺炎發(fā)生發(fā)展中的作用，便于進一步探討橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病機制，為臨床工作及基礎(chǔ)研究提供理論基礎(chǔ)。本文就雌激素在橋本氏甲狀腺炎的發(fā)生、發(fā)展中的作用及兩者的關(guān)系進行述評。

【關(guān)鍵詞】橋本氏甲狀腺炎; 雌激素; Th1/Th2細胞; Th17/Treg細胞

【中圖分類號】R 581.4

【文獻標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.10.001

Abstract【】Hashimoto’s thyroiditis (HT) is recognized as an Autoimmune thyroid Disease(AITD) which has a predominant prevalent incidence in female. Recent studies have showed estrogen played a role in regulating immune system of human beings including both cellular and humoral immune system and it may has an effect on the etiology and progress of HT. Here we review etiology of HT and highlight a critical role of estrogen for HT. This review might provide a theoretical basis for clinical work and fundamental research.

基金項目：四川省科技廳科研項目(2014JY0166)

收稿日期：( 2015-07-01； 編輯： 陳舟貴)

Role of estrogen in Hashimoto’s thyroiditis HUANG Hui,MA Ruiting,YAN Zhe

(DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Key words】Hashimoto’s thyroiditis estrogen; Th1/Th2 cell; Th17/Treg cell

執(zhí)行編委簡介：黃慧，醫(yī)學(xué)碩士，碩士生導(dǎo)師。就職于四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科?，F(xiàn)任四川省醫(yī)師協(xié)會糖尿病及內(nèi)分泌分會 委員；成都市醫(yī)學(xué)會糖尿病及內(nèi)分泌專委會委員；四川省醫(yī)學(xué)會地方病及寄生蟲防治專委會委員，《西部醫(yī)學(xué)》編委。長期從事甲狀腺及內(nèi)分泌代謝疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，發(fā)表論文數(shù)十篇。主持國家級研究課題2項，省級課題1項，GCP課題多項。E-mail: sansan1880@126.com

橋本氏甲狀腺炎(HT)是臨床常見的自身免疫性甲狀腺疾病，又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、淋巴性甲狀腺腫，1912年由日本醫(yī)生Hakaru Hashimoto首次提出[1]。HT主要特征為血清中高滴度的抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，臨床上通常表現(xiàn)為雙側(cè)甲狀腺腫大、質(zhì)韌，少數(shù)可出現(xiàn)輕度局部壓迫癥狀，后期部分患者可出現(xiàn)甲狀腺功能減低。近年該病的發(fā)病率呈上升趨勢[2]，在普通人群中約為2%[3]，女性與男性的發(fā)病比例為5～10∶1，并且在中青年女性中呈現(xiàn)發(fā)病高峰[4]，因此雌激素可能與橋本氏甲狀腺炎發(fā)生、發(fā)展存在一定的相關(guān)性，本文就二者的關(guān)系進行評述，以進一步了解橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病機制。

1HT的發(fā)病機制

HT確切的發(fā)病機制目前仍不是十分清楚，現(xiàn)認(rèn)為HT的發(fā)生主要是遺傳因素、環(huán)境和免疫因素共同作用的結(jié)果。

1.1遺傳因素橋本氏甲狀腺炎為多基因易感性的自身免疫性甲狀腺炎，其發(fā)病存在明顯的家族聚集傾向，同卵雙胞胎的共同患病率高達30%～50%，明顯高于異卵雙生雙胞胎的患病率的0%～29%[5，6]。HT與人類白細胞抗原(HLA)有關(guān)，主要與HLA-DR3、HLA-DR5及HLA-DQ等分子有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)有一些非HLA基因也和HT相關(guān)，如細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、T細胞受體基因、免疫球蛋白重鏈基因及甲狀腺球蛋白基因等[7～9]。然而上述基因并不能完全涵蓋HT的發(fā)病機制中的遺傳因素，因此尚需進一步的研究及探討。

1.2環(huán)境因素目前認(rèn)為碘、病毒感染、藥物、吸煙、飲酒、心理壓力、環(huán)境污染及硒和維生素D缺乏等因素可以誘發(fā)HT，其中碘和病毒感染被認(rèn)為是影響HT發(fā)病的主要環(huán)境因素之一。眾所周知，碘是合成甲狀腺激素的必備原料，但碘攝入量過多，HT的發(fā)病率明顯增加，HT的發(fā)病與碘攝入量密切相關(guān)[10]。在碘充足地區(qū)，碘攝入過多通常會導(dǎo)致甲狀腺腫及甲狀腺機能減退[11]。碘可以通過直接破壞甲狀腺濾泡細胞，并且誘導(dǎo)炎癥細胞浸潤、活性氧自由基的生成而造成甲狀腺組織破壞，受損的甲狀腺細胞可以釋放趨化因子、細胞因子等活化T細胞導(dǎo)致免疫損傷[12]。乙型肝炎病毒感染及治療該病的干擾素是引起HT的又一重要的因素[13]，其他感染還包括幽門螺桿菌[14]、耶耳森氏菌[15]和逆轉(zhuǎn)錄病毒[16]等，關(guān)于感染導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎的機制目前還不十分清楚，可能的機制包括分子模擬假說及旁觀者激活假說等[17]。

1.3免疫因素HT屬于自身免疫性疾病，目前認(rèn)為遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用導(dǎo)致患者體內(nèi)免疫監(jiān)視缺陷，器官特異性的自身免疫細胞的數(shù)量或者功能異常是本病的發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。

1.3.1體液免疫HT患者體內(nèi)存在多種甲狀腺自身抗體,其中TPOAb和TgAb最為重要，被認(rèn)為是HT的血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，它們影響著HT的發(fā)展及預(yù)后。早在1990年就有研究認(rèn)為這些抗體存在細胞毒性作用，可以誘發(fā)實驗小鼠的自身免疫性甲狀腺炎[18]。TPOAb是一種固定于補體系統(tǒng)的抗體,甲狀腺內(nèi)的補體被激活后，產(chǎn)生破壞濾泡細胞膜的免疫復(fù)合物等物質(zhì)，直接損傷甲狀腺濾泡上皮細胞。另外TPOAb和TgAb與甲狀腺表面抗原結(jié)合后，介導(dǎo)NK細胞的毒性作用,也可以通過啟動抗體或補體依賴的細胞毒作用,破壞甲狀腺腺體結(jié)構(gòu)[19]。

1.3.2細胞免疫 在HT患者的甲狀腺內(nèi)，淋巴細胞浸潤產(chǎn)生大量的細胞因子，其中輔助性T細胞(Th1、Th2、Th17)、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)、自然殺傷細胞(NK)在HT的免疫損傷過程中都發(fā)揮了作用[20]。CD4+T細胞可分為Th1細胞、Th2細胞及Th17細胞，Th1主要分泌INF-r和IL-2介導(dǎo)細胞免疫，增強殺傷細胞的毒性，在抗炎和抑制腫瘤細胞生長中發(fā)揮重要作用；Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10介導(dǎo)體液免疫，促進免疫球蛋白的產(chǎn)生；Th17細胞主要分泌IL-17和IL-22等分子，誘導(dǎo)多種趨化因子和促炎因子的表達直接損傷組織細胞，并拮抗調(diào)節(jié)性T細胞的功能，維持免疫炎癥反應(yīng)，同時可輔助活化B細胞，對體液免疫也有明顯的促進作用。Thl與Th2在正常情況下互相抑制，處于動態(tài)平衡，當(dāng)這種平衡被打破則會引發(fā)異常的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致疾病發(fā)生[21]。過去許多研究認(rèn)為Th1型細胞因子所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在HT的發(fā)病中起主要作用，HT患者的甲狀腺濾泡上皮細胞本身可以成為抗原遞呈細胞,異常表達并遞呈抗原，使甲狀腺特異的輔助性T細胞(Th1細胞)持續(xù)活化并增殖。居海盛[22]通過研究證實，HT患者血清中INF-γ與IL-4的水平明顯升高，且INF-γ的變化幅度較IL-4的變化幅度更大，提示橋本氏甲狀腺炎的患者是以分泌INF-γ的Th1細胞為主，Th1細胞占優(yōu)勢致使Th1/Th2細胞失衡。Th1細胞還可以激活細胞毒性的淋巴細胞和巨噬細胞進而直接損傷甲狀腺濾泡細胞。近年來研究顯示Th17細胞也在HT的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，wang等人[23,24]的研究發(fā)現(xiàn)HT患者甲狀腺的浸潤組織中含有大量的Th17細胞，同時血清中IL-17的mRNA高度上調(diào)。另外Treg細胞也屬于CD4+ T細胞亞群，它可表達CD25分子。Treg細胞主要通過細胞間的相互接觸產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等免疫抑制因子，防止自身免疫性疾病的發(fā)生。在自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)中，發(fā)現(xiàn)Treg細胞的數(shù)量并未減少，推測Treg細胞的功能異?？赡苁菍?dǎo)致AITD的原因之一[25]。

2雌激素與橋本氏甲狀腺炎

2.1雌激素受體在甲狀腺組織中的表達雌激素是通過作用于特異性受體ER發(fā)揮生物學(xué)作用，雌激素受體屬于甾體類激素超家族核受體，目前研究認(rèn)為細胞膜上也存在該受體，包括ERα和ERβ兩種亞型。ER廣泛分布于人體各器官組織中，在維持器官組織的生理活動方面發(fā)揮重要作用。除了乳腺、子宮等女性生殖器官外，在其他組織如肝、腎、結(jié)腸、胰及皮膚都有不同程度的ER表達。甲狀腺組織中也有ER的表達，雌性及雄性小鼠都可以表達ERα和ERβ，但是雌性小鼠的ER水平明顯高于雄性小鼠[26]。國內(nèi)王貴生等[27]采用免疫組織化學(xué)方法檢測80例自身免疫性甲狀腺炎組織中ER的表達陽性率為55%，而正常甲狀腺組織中的陽性率為10%。盧桂芝等[28]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺腺瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織中的ER表達明顯高于正常甲狀腺組織，HT中ER的陽性率也高于正常甲狀腺組織，但無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。伊海波等的[29]研究結(jié)果顯示ER在HT、分化型甲狀腺癌(PTC)和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中均有表達，且在HT中的表達量最高，因此雌激素與上述三種甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，尤其與HT關(guān)系更密切。但有文獻報道的結(jié)果與之不同，Yoshiyuki Ban[30,31]對日本自身免疫性甲狀腺炎患者兩種雌激素受體ERα和ERβ的表達進行了檢測，在130例GD患者、93例HT和190例正常對照組中， ERα和ERβ基因的表達并不存在差異。Vaiman等[32]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺正常組織及良惡性腫瘤性甲狀腺組織中只能檢測到ERβ，均未發(fā)現(xiàn)ERα的表達。這表明在甲狀腺組織中雌激素主要通過ERβ發(fā)揮作用。各種報道結(jié)果的差異可能與人種、地區(qū)差異及檢測技術(shù)有關(guān)。總之，ER在HT患者甲狀腺組織中的表達的增強可能影響著HT的發(fā)生、發(fā)展。

2.2雌激素與自身免疫調(diào)節(jié)許多研究證明女性對于自身免疫性疾病的易感性明顯高于男性，對細胞免疫及體液免疫都存在較高的應(yīng)答性[33]，雌激素與自身免疫性疾病發(fā)病關(guān)系的研究，部分的解釋了HT多發(fā)于女性的原因。Audie等[34]人認(rèn)為雌激素可以影響正常淋巴細胞的分化、成熟與遷移，并且會影響淋巴細胞的功能，從而影響免疫調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生、細胞表面抗原的表達及與其他細胞發(fā)生相互作用的能力。雌激素可以調(diào)節(jié) T、B、NK 細胞、巨噬細胞、基質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞等多種免疫細胞的活性。其中T細胞是雌激素作用的主要靶細胞，雌激素水平的改變會導(dǎo)致T細胞調(diào)節(jié)功能的紊亂, 進而激活B細胞，產(chǎn)生更多的抗體，這也是導(dǎo)致自身免疫性疾病的重要因素。Delia等[35]人認(rèn)為雌激素參與Th1/Th2細胞平衡的調(diào)節(jié)，早在1980s，研究者[36]就發(fā)現(xiàn)用一定劑量的雌激素治療4周齡的Tx-X小鼠可以抑制甲狀腺炎病程的發(fā)展，說明雌激素對免疫系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)作用，低劑量的雌激素可以促進免疫反應(yīng)的發(fā)生，而高劑量的雌激素則發(fā)生相反的作用。而這一雙向調(diào)節(jié)作用就可能是通過對Th1/T h2的平衡調(diào)節(jié)而實現(xiàn)的。妊娠期間高水平的雌激素可使體內(nèi)的Th1細胞向Th2細胞偏移，使得IL-10和 IgG1 抗體水平增高，細胞免疫反應(yīng)的水平降低，從而保護胎兒不被母體的排斥反應(yīng)損傷，同時母體HT的癥狀也得到緩解，而在產(chǎn)后有Th2向Th1偏移的恢復(fù)而再發(fā)Th1介導(dǎo)的自身免疫性疾病或使原有自身免疫性疾病的癥狀加重[37]。生理濃度雌激素可以刺激人外周血Th17細胞的產(chǎn)生IL-17[38]，這也間接說明橋本氏甲狀腺炎患者中Th1/T h2細胞及Th17細胞功能的紊亂與雌激素的作用有關(guān)。王春梅等[39]研究發(fā)現(xiàn)HT患者外周血白細胞ER的表達水平顯著高于正常對照組，而血漿雌激素水平與對照組相比無顯著性差異。推測雌激素通過ER的改變而作用增強，這在HT的發(fā)生發(fā)展中可能也起一定的作用。郭小芹等[40]將切除雙側(cè)卵巢的大鼠誘發(fā)實驗性自身免疫性甲狀腺炎(EAT)，觀察雌激素對EAT的影響，結(jié)果顯示其血清中17β-E2水平、甲狀腺組織中IFN-γ，mRNA的表達水平和甲狀腺的炎細胞浸潤程度均較未切除雙側(cè)卵巢誘發(fā)EAT的大鼠明顯的下降，表明雌激素在大鼠EAT誘發(fā)的過程中起著重要的作用。李麗等[41]利用選擇性ER激動劑干預(yù)EAT小鼠，發(fā)現(xiàn)ERβ激動劑可以導(dǎo)致EAT小鼠甲狀腺炎癥細胞浸潤程度加重，Th17細胞比例增高，Treg細胞功能異常。因此ERβ活化可能通過引起Th17/Treg功能失衡而促進EAT的發(fā)生、發(fā)展。

3小結(jié)與展望

橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病機制復(fù)雜，確切的機制仍不十分清楚，雌激素雖然可以部分解釋HT在女性人群中多發(fā)的原因，但是目前相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究仍然較少。關(guān)于雌激素在橋本氏甲狀腺炎發(fā)生、發(fā)展中的作用機理，仍有待進一步研究，以便尋找對橋本氏甲狀腺炎有效的治療途徑。

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