李 蓓，孫慶敏，黃 磊（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京210029）

亞葉酸（folinate acid）是葉酸還原型的甲?；苌?，系葉酸在體內(nèi)的活化形式。主要用于大劑量甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的解救，亦可用于治療營(yíng)養(yǎng)不良、嬰兒期、肝臟疾病及葉酸吸收障礙綜合征引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血等[1-2]。此外，亞葉酸在腫瘤化療中可作為化學(xué)保護(hù)劑降低化療的毒性反應(yīng)，減輕患者的痛苦；還可以作為生物調(diào)節(jié)劑增加抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，提高療效，延長(zhǎng)患者的生存期，臨床上已廣泛與5-氟尿嘧啶合用，用于治療胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤[3]。目前本院使用的有亞葉酸鈣和亞葉酸鈉2 個(gè)品種。現(xiàn)收集本院2014 年2 月129 份使用亞葉酸鈣和亞葉酸鈉注射液患者的病歷，就亞葉酸鈣和亞葉酸鈉注射液的用法、用量、藥品價(jià)格等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以促進(jìn)臨床合理、經(jīng)濟(jì)用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)研究目的，從2014 年2 月本院所有病區(qū)病歷中抽取使用亞葉酸鈣和亞葉酸鈉注射液的病歷，統(tǒng)計(jì)出其應(yīng)用的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括患者性別、年齡、診斷、科室、花費(fèi)金額等信息，并進(jìn)行分類(lèi)匯總。

1.2 方法 根據(jù)研究?jī)?nèi)容設(shè)計(jì)調(diào)查表，并記錄患者性別、年齡、診斷、藥物用法用量、單藥藥品花費(fèi)金額等。將病例相關(guān)信息逐份從醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中查詢并填寫(xiě)至設(shè)計(jì)好的Excel 表格中。進(jìn)一步分別計(jì)算出各科室的病例數(shù)，同時(shí)進(jìn)行百分比計(jì)算；并根據(jù)患者診斷分類(lèi)匯總，計(jì)算出所占百分比例數(shù)；利用Excel 表中的均數(shù)功能計(jì)算出亞葉酸鈣和亞葉酸鈉單藥人均花費(fèi)金額便于比較。

1.3 數(shù)據(jù)處理 所有病例資料統(tǒng)計(jì)均采用Excel 2010完成。

2 結(jié) 果

2.1 亞葉酸鈣和亞葉酸鈉使用科室分布 通過(guò)調(diào)查分析，本院2014 年2 月所有病區(qū)共有129 份病例涉及使用了亞葉酸鈣和亞葉酸鈉。抽查的129 份病歷中，使用亞葉酸鈣患者41 例，使用亞葉酸鈉88 例；男81 例，女48 例；平均年齡57.8 歲。主要涉及腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、肛腸科等科室，可以看出，本院使用亞葉酸鈣和亞葉酸鈉主要是應(yīng)用了亞葉酸腫瘤輔助治療的適應(yīng)證[4]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，本院亞葉酸鈉使用頻率最高的是腫瘤外科，其次為肛腸科；而亞葉酸鈣使用頻率最高的是腫瘤內(nèi)科和腫瘤外科。見(jiàn)表1。

表1 亞葉酸鈣和亞葉酸鈉使用科室分布

2.2 亞葉酸鈣和亞葉酸鈉臨床應(yīng)用情況 抽查的129份病歷中，121 份病例的臨床診斷為消化道腫瘤，占所有病例的93.80%，這些病例均采用亞葉酸與5-氟尿嘧啶合用，是治療消化道腫瘤的適應(yīng)證；其余8 份病例臨床診斷為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、淋巴瘤等，占所有病例的6.20%，經(jīng)查實(shí)，這些病例應(yīng)用了亞葉酸預(yù)防甲氨蝶呤過(guò)量或大劑量治療所引起的毒性作用的適應(yīng)證，見(jiàn)表2。此外，本研究調(diào)查了所有病例的用法、用量情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本院對(duì)于亞葉酸鈣和亞葉酸鈉的用法用量較為規(guī)范，所有病例的藥物使用情況均符合說(shuō)明書(shū)要求，表明本院醫(yī)生對(duì)于藥品的用法用量掌握情況較好。同時(shí)，本研究還比較了亞葉酸鈣和亞葉酸鈉的規(guī)格、價(jià)格、單藥花費(fèi)金額，見(jiàn)表3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞葉酸鈣和亞葉酸鈉規(guī)格均是100 mg，亞葉酸鈣價(jià)格僅為20.2 元，而亞葉酸鈉價(jià)格為521.8；使用亞葉酸鈣的患者為41 例，使用亞葉酸鈉的患者為88 例，亞葉酸鈣人均花費(fèi)金額僅為120.71，而亞葉酸鈉人均花費(fèi)金額高達(dá)4168.47，可見(jiàn)亞葉酸鈉價(jià)格較為昂貴。

表2 亞葉酸鈣和亞葉酸鈉臨床適應(yīng)證情況

表3 亞葉酸鈣和亞葉酸鈉規(guī)格、價(jià)格、單藥人均花費(fèi)金額

3 討 論

3.1 表1 結(jié)果顯示，不論亞葉酸鈣還是亞葉酸鈉，本院使用頻率較高的科室均為腫瘤內(nèi)科、腫瘤外科、肛腸科，使用科室分布符合預(yù)期（涉及科室均收治消化道腫瘤患者），與當(dāng)前臨床使用亞葉酸的主適應(yīng)證相吻合，即將亞葉酸作為5-氟尿嘧啶的生化調(diào)節(jié)劑，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用可提高其化療有效率，用于消化道腫瘤的聯(lián)合化療方案[5-7]。前期大量研究顯示，與5-氟尿嘧啶單藥相比，亞葉酸鈣聯(lián)合5-氟尿嘧啶可使其化療有效率提高20%～40%[8]。其具體機(jī)制為：生理情況下脫氧尿嘧啶核苷（dUMP）與胸腺嘧啶合成酶（TS）及體內(nèi)提供的還原型葉酸（CH2FH4）形成三聯(lián)復(fù)合物，然后產(chǎn)生脫氧胸腺嘧啶核苷（dTMP）；當(dāng)5-氟尿嘧啶輸注后，F(xiàn)dUMP 取代dUMP，與CH2FH4、TS 形成三聯(lián)復(fù)合物，抑制TS，阻止dTMP 生成。而生理情況提供的CH2FH4量少，抑制TS 弱，當(dāng)外源性輸入亞葉酸鈣，可使三聯(lián)復(fù)合物中CH2FH4量增大，因此抑制TS 作用增強(qiáng)，從而使5-氟尿嘧啶增效[9-10]。

3.2 表2 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用亞葉酸鈣與亞葉酸鈉的患者臨床診斷均為結(jié)、直腸癌，胃癌等消化道腫瘤。這與兩藥說(shuō)明書(shū)“與5-氟尿嘧啶合用，用于治療晚期結(jié)直腸癌”相符。此外，在使用亞葉酸鈣的病例中還發(fā)現(xiàn)了少數(shù)診斷為淋巴瘤、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、異位妊娠的患者。這部分患者則應(yīng)用了亞葉酸鈣“用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶） 的解毒劑或預(yù)防甲氨蝶呤過(guò)量或大劑量治療所引起的嚴(yán)重毒性作用”的適應(yīng)證。由此可見(jiàn)，本次調(diào)查病例的診斷均符合亞葉酸說(shuō)明書(shū)推薦的適應(yīng)證，不存在超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象。

3.3 結(jié)合表1、2 結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，亞葉酸鈣與亞葉酸鈉所涉及的病區(qū)、臨床診斷基本無(wú)差異，但以上病區(qū)中使用亞葉酸鈉的患者遠(yuǎn)高于使用亞葉酸鈣的患者（分別為88例和41 例）。作者結(jié)合兩藥說(shuō)明書(shū)進(jìn)行比較，試圖發(fā)現(xiàn)亞葉酸鈉的優(yōu)勢(shì)，但該2 種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥理作用及毒理學(xué)、用法用量、禁忌證、藥物相互作用均一致，且亞葉酸鈉較亞葉酸鈣少了“用于葉酸缺乏所引起的巨幼細(xì)胞性貧血治療”的適應(yīng)證，多了“大劑量應(yīng)用偶見(jiàn)胃腸功能紊亂，失眠、煩躁、抑郁”不良反應(yīng)。因此，從說(shuō)明書(shū)可以看出，二者除了鈉鹽與鈣鹽的區(qū)別外幾乎等同。

亞葉酸鈣作為一種鈣鹽水合物，已知不能與5-氟尿嘧啶混合輸注，因可能會(huì)產(chǎn)生沉淀，且靜脈滴注速度每分鐘不宜超過(guò)160 mg。而亞葉酸鈉不含鈣離子，水溶性較大，理論上能與5-氟尿嘧啶混合滴注。直觀來(lái)看似乎亞葉酸鈉有一定的優(yōu)勢(shì)，但從二者的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)，不論是亞葉酸鈣還是亞葉酸鈉均為給藥后0.6～0.8 h 達(dá)峰，半衰期也僅為3.5～6.2 h，且5-氟尿嘧啶的生物半衰期僅為10～20 min，所以臨床上常見(jiàn)的給藥方法皆為亞葉酸鈣靜脈滴注2 h，然后再靜脈推注或滴注5-氟尿嘧啶[11]。這種給藥方法限制了滴速也避免了與5-氟尿嘧啶的直接混合，且達(dá)到了亞葉酸鈣最大化的生物增效作用。因此，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)理論而言，亞葉酸鈣與亞葉酸鈉均應(yīng)該在5-氟尿嘧啶之前給藥才能最大效應(yīng)地發(fā)揮增效，這樣看來(lái)，即使是亞葉酸鈉也不宜與5-氟尿嘧啶直接混合滴注。所以，當(dāng)利用此適應(yīng)證時(shí)，亞葉酸鈉較亞葉酸鈣并無(wú)任何優(yōu)勢(shì)。

此外，程春燕等[3]研究發(fā)現(xiàn)，亞葉酸鈉與亞葉酸鈣在健康人體內(nèi)是生物等效的。另一項(xiàng)臨床觀察比較了同時(shí)持續(xù)靜脈滴注氟尿嘧啶及亞葉酸鈉聯(lián)合奧沙利鉑方案和改良FOLFOX6 方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效與不良反應(yīng)，結(jié)果表明，亞葉酸鈣組和亞葉酸鈉組的化療方案對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及引起的主要毒性作用均無(wú)差異[12]。以上研究表明，亞葉酸鈉與亞葉酸鈣臨床上是生物等效的。并且本研究從藥品價(jià)格等方面進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，亞葉酸鈉的單藥人均花費(fèi)達(dá)4168.47 元，而亞葉酸鈣的單藥人均花費(fèi)僅為120.71 元（表3），遠(yuǎn)低于亞葉酸鈉的費(fèi)用。

綜上所述，亞葉酸作為葉酸在體內(nèi)的活化形式，臨床上具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。本院使用亞葉酸主要利用了其作為“5-氟尿嘧啶的生化調(diào)節(jié)劑，與5-氟尿嘧啶合用提高化療有效率”的適應(yīng)證。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，本院亞葉酸鈉的使用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于亞葉酸鈣，而根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)分析提示，亞葉酸鈉與亞葉酸鈣一樣，均應(yīng)在5-氟尿嘧啶之前給藥才能發(fā)揮最大效應(yīng)，所以亞葉酸鈉較亞葉酸鈣并無(wú)任何效益優(yōu)勢(shì)且價(jià)格過(guò)高， 給患者增加了一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以，這就要求臨床醫(yī)護(hù)人員在甄選藥品過(guò)程中，應(yīng)仔細(xì)閱讀相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)，選取價(jià)格合理、有效的藥品，切實(shí)做到安全、有效、經(jīng)濟(jì)用藥。

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