（青島科技大學化工學院，山東青島266042）

三唑酮類化合物存在于大多數生物活性化合物中，如抗真菌劑［1］、抗炎藥［2］、抗腫瘤劑［3］、過氧化物酶體增殖活化受體興奮劑［4］、神經激肽拮抗劑［5］、植物生長調節(jié)劑和舒張血管藥物等，是農藥化學和醫(yī)藥化學的研究熱點。2005年，Deng等［6］研究發(fā)現，三唑酮類結構骨架可以用來合成以G 蛋白偶聯受體為靶點的治療藥物。尤其是近年來，2，5－二芳基－1，2，4－三唑－3－酮和4，5－二芳基－1，2，4－三唑－3－酮作為Maxi－K 通道開啟劑［7－8］和Hsp90抑制劑［9－11］的成功應用，使得此類化合物受到研究者的廣泛關注。鑒于此，作者以4－哌啶甲酸為原料，經過縮合反應、酯化反應、關環(huán)反應（羰基親核加成反應）、偶聯反應合成目標產物三唑酮類化合物，并對偶聯反應中的底物和反應條件進行了優(yōu)化。合成路線如圖1所示。

圖1 三唑酮類化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route of triazolone compounds

1 實驗

1.1 試劑與儀器

4－哌啶甲酸，碳酸鈉，甲醇，鹽酸，二碳酸二叔丁酯［（BOC）2O］，乙腈，1－羥基苯并三唑（HOBT），1－（3－二甲氨基）丙基－3－乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl），三乙胺，氨基脲鹽酸鹽，氫氧化鈉，N，N－二甲基甲酰胺，對甲氧基碘苯，對甲氧基溴苯，N，N－二甲基乙二胺，碘化亞銅，磷酸鉀。

YP－3002型電子天平，上海越平科學儀器有限公司；RE－2000 型旋轉蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；Bruke NMR 500 MHz型核磁共振儀，德國布魯克公司；ZF－20C型暗箱式紫外分析儀，上海寶山顧村電光儀器廠；薄層層析用硅膠板、柱層析用硅膠（200～300目），青島海洋化工廠。

1.2 合成方法

1.2.1 化合物Ⅰ的合成

將200g 4－哌啶甲酸與197g碳酸鈉溶于500mL甲醇和1L水的混合液中，冷卻至0 ℃，再將372g二碳酸二叔丁酯溶于100mL甲醇溶液中并逐滴加入混合液中，室溫下攪拌12h。待反應完全后，減壓蒸餾除去反應體系中的甲醇，用1mol·L－1的鹽酸溶液調pH 值至4，將白色固體沉淀抽濾，烘干，得到351g化合物Ⅰ，產率99%。

1.2.2 化合物Ⅱ的合成

將50g化合物Ⅰ溶于乙腈中，加入35.39g 1－羥基苯并三唑、50g 1－（3－二甲氨基）丙基－3－乙基碳二亞胺鹽酸鹽，室溫下反應1h，再加入24.34g氨基脲鹽酸鹽、22g三乙胺，室溫下攪拌12h。過濾，將固體溶于水和甲醇中，加入碳酸鈉調pH 值至8，減壓濃縮，降溫析出產品，抽濾并用乙酸乙酯洗滌，固體烘干得42g化合物Ⅱ，產率68%。

1.2.3 化合物Ⅲ的合成

將60g 化合物Ⅱ溶于1L 氫氧化鈉水溶液中，100 ℃下攪拌2h。待反應完全后，冷卻至室溫，然后逐滴加入1 mol·L－1的鹽酸溶液調pH 值至5～6。將析出的白色固體抽濾、水洗、烘干，得到28g化合物Ⅲ，產率50%。

1.2.4 化合物Ⅳ的合成

將20g化合物Ⅲ溶于250mLN，N－二甲基甲酰胺中，加入23.7g 對甲氧基碘苯、3.2g 碘化亞銅、4.5gN，N－二甲基乙二胺、36.6g磷酸鉀，氬氣保護下在110 ℃攪拌12h。待反應完全后，減壓蒸餾除去N，N－二甲基甲酰胺，柱層析純化，得到16.9g三唑酮類化合物Ⅳ，產率60.3%。1HNMR（500 MHz，DMSO），δ：11.87（s，1H），7.72（d，2H，J＝9 Hz），6.97（d，2H，J＝9 Hz），3.94（d，2H，J＝10 Hz），3.75（s，3H），2.88～2.74（m，3H，J＝6.5 Hz），1.86（d，2H，J＝12Hz），1.53（d，2H，J＝12Hz）。

2 結果與討論

2.1 底物對偶聯反應的影響

分別選擇對甲氧基溴苯和對甲氧基碘苯作為偶聯反應底物，與化合物Ⅲ在碘化亞銅、N，N－二甲基乙二胺、磷酸鉀催化下反應12h。結果發(fā)現，以對甲氧基溴苯為反應底物的產率為35.2%，而以對甲氧基碘苯為反應底物的產率高達60.3%。因此，選擇對甲氧基碘苯為底物進行偶聯反應。

2.2 偶聯反應條件的確定

2.2.1 配體的確定

配體的存在有助于提高反應的溶解性，阻礙催化劑的分解，減少副產物的生成，從而有利于反應的進行。以K3PO4為堿、N，N－二甲基甲酰胺為溶劑時，不同配體對偶聯反應的影響見表1。

表1 不同配體對偶聯反應的影響Tab.1 Effect of different ligands on coupling reaction

由表1可知，以N，N－二甲基乙二胺為配體時產率最高。因此，選擇N，N－二甲基乙二胺作為配體進行偶聯反應。

2.2.2 堿的確定

以N，N－二甲基乙二胺為配體、N，N－二甲基甲酰胺為溶劑時，不同堿對偶聯反應的影響見表2。

表2 不同堿對偶聯反應的影響Tab.2 Effect of different alkalis on coupling reaction

由表2可知，以K3PO4為堿時產率最高。因此，選擇K3PO4作為堿進行偶聯反應。

2.2.3 溶劑的確定

以N，N－二甲基乙二胺為配體、K3PO4為堿時，不同溶劑對偶聯反應的影響見表3。

表3 不同溶劑對偶聯反應的影響Tab.3 Effect of different solvents on coupling reaction

由表3可知，在極性溶劑中偶聯反應的產率較高。依據溶劑極性大?。篘，N－二甲基甲酰胺＞N－甲基吡咯烷酮＞1，4－二氧六環(huán)＞甲苯，當以N，N－二甲基甲酰胺作為溶劑時產率最高，為60.3%。因此，選擇N，N－二甲基甲酰胺作為溶劑進行偶聯反應。

3 結論

以4－哌啶甲酸為原料，經過縮合反應、酯化反應、關環(huán)反應、偶聯反應合成三唑酮類化合物。優(yōu)化了偶聯反應條件，即以對甲氧基碘苯作底物、N，N－二甲基乙二胺作配體、CuI作催化劑、K3PO4作堿、N，N－二甲基甲酰胺作溶劑時，三唑酮類化合物的產率達到最高，為60.3%。該法原料價廉易得，反應條件溫和。

［1］HEERES J，BACKX L J，van CUTSEM J.Antimycotic azoles.7.Synthesis and antifungal properties of a series of novel triazol－3－ones［J］.J Med Chem，1984，27（7）：894－900.

［2］MULLICAN M D，WILSON M W，CONNOR D T，et al.Design of 5－（3，5－di－tert－butyl－4－h(huán)ydroxyphenyl）－1，3，4－thiadiazoles，－1，3，4－oxadiazoles，and－1，2，4－triazoles as orally active，nonulcerogenic antiinflammatory agents［J］.J Med Chem，1993，36（8）：1090－1099.

［3］NESLIHAN D，REYHAN U，AHMET D.Synthesis of 3－alkyl（aryl）－4－alkylidenamino－4，5－dihydro－1H－1，2，4－triazol－5－ones and 3－alkyl－4－alkylamino－4，5－dihydro－1H－1，2，4－triazol－5－ones as antitumor agents［J］.Bioorg Med Chem，2002，10（12）：3717－3723.

［4］XU Y，MAYHUGH D，SAEED A，et al.Design and synthesis of a potent and selective triazolone－based peroxisome proliferator－activated receptor alpha agonist［J］.J Med Chem，2003，46（24）：5121－5124.

［5］COWDEN C J，WILSON R D，BISHOP B C，et al.A new synthe－sis of 1，2，4－triazolin－5－ones：Application to the convergent synthesis of an NK1antagonist［J］.Tetrahedron Letters，2000，41（44）：8661－8664.

［6］DENG J Z，BURGEY C S.A novel and efficient synthesis of 2，5－substituted 1，2，4－triazol－3－ones［J］.Tetrahedron Letters，2005，46（46）：7993－7996.

［7］ROMINE J L，MARTIN S W，MEANWELL N A，et al.3－［（5－Chloro－2－h(huán)ydroxyphenyl）methyl］－5－［4－（trifluoromethyl）phenyl］－1，3，4－oxadiazol－2（3H）－one，BMS－191011：Opener of large－conductance Ca2＋－activated potassium（Maxi－K）channels，identification，solubility，and SAR［J］.J Med Chem，2007，50（3）：528－542.

［8］ROMINE J L，MARTIN S W，GRIBKOFF V K，et al.4，5－Diphenyltriazol－3－ones：Openers of large－conductance Ca2＋－activated potassium（Maxi－K）channels［J］.J Med Chem，2002，45（14）：2942－2952.

［9］YING W，PRZEWLOKA T，CHAE J，et al.Triazole compounds that modulate Hsp90activity：US，20080176840［P］.2008－07－24.

［10］CHIMMANAMADA D U，LEE C W，JAMES D，et al.Synthesis of triazole compounds that modulate Hsp90 activity：US，20080125587［P］.2008－05－29.

［11］CHAE J，DEMKO Z，YING W，et al.Triazole compounds that modulate Hsp90activity：US，2008090887［P］.2008－04－17.