周曉海，姚榮欣

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液腫瘤科，浙江 溫州 325027）

·個(gè) 案 報(bào) 告·

戈謝病1例報(bào)告

周曉海，姚榮欣

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液腫瘤科，浙江 溫州 325027）

戈謝??；脂質(zhì)沉積；肝脾腫大

戈謝?。ㄓ址Q高雪病）是溶酶體貯積癥中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳病。戈謝病的分布有種族差異性，來(lái)自東歐的猶太人（Ashkenazi Jews）較為多見[1]，國(guó)內(nèi)較罕見，國(guó)人的發(fā)病率約1/50萬(wàn)～1/100萬(wàn)[2]，多好發(fā)于兒童，現(xiàn)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院發(fā)現(xiàn)1例，報(bào)告如下。

患者，男，43歲，既往體健。主訴“左胸部脹痛1年，加重伴腹脹1月余”入院?；颊咦允?年前出現(xiàn)心前區(qū)及胸骨后脹痛、不劇烈，未予重視及正規(guī)診療，之后上訴癥狀反復(fù)發(fā)作。1個(gè)月前患者自覺(jué)疼痛范圍較前擴(kuò)大，性質(zhì)基本同前，伴腹部不適感，進(jìn)食后癥狀加重，不能自行緩解。入院查體：貧血貌，淺表淋巴結(jié)未及腫大，胸骨無(wú)壓痛，兩肺呼吸音清，心律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未及病理性雜音，腹硬，無(wú)壓痛及反跳痛，肝觸診不清，巨脾，脾甲乙線14 cm、甲丙線18 cm、丁戊線3 cm、質(zhì)韌邊界清，雙下肢無(wú)水腫，病理征未引出。入院時(shí)初步診斷：巨脾待查。

住院期間完成相關(guān)輔助檢查：血常規(guī)：WBC 1.99 ×109/L；Hb 95 g/L，Plt 36×109/L；血漿凝血酶原時(shí)間15.3 s，活化部分凝血活酶時(shí)間47.5 s；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.066×1012/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞相對(duì)值0.018；總鐵結(jié)合力59.3 μ mol/L，鐵測(cè)定10.10 μ mol/L，鐵蛋白297.3 ng/mL；葉酸4.82 ng/mL，維生素B12 341 pg/mL；促紅細(xì)胞生成素14.70 mIU/mL，觸珠蛋白21.3 mg/dL。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶19 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶52 U/L，總蛋白62.2 g/L，白蛋白28.3 g/ L，球蛋白33.9 μ g/L；尿素氮5.04 mmol/L，肌酐94.2 μ mol/L。β-微球蛋白6 530 μ g/L；類風(fēng)濕因子20.2 IU/mL；腫瘤標(biāo)記物NSE 76.4 ng/mL，其余基本正常；快速環(huán)狀卡片試驗(yàn)、HIV抗體、丙肝抗體及甲肝抗體等均為陰性；血清蛋白電泳：白蛋白0.490、α2球蛋白0.055、γ球蛋白0.30、白球比1.0；自身抗體系列均為陰性；粒細(xì)胞：CD55 99.50%、CD59 99.50%；紅細(xì)胞：CD55 94.20%，CD59 98.60%；血尿輕鏈：尿κ-輕鏈0.8 mg/dL，λ-輕鏈＜5.00 mg/dL，血κ-輕鏈542.0 mg/dL，λ-輕鏈128.0 mg/dL。X線：雙側(cè)肱骨、股骨、髖關(guān)節(jié)、脛腓骨、雙足、左踝關(guān)節(jié)、骨盆等均未見明顯X線病征。兩肺、心、膈未見明顯異常X線征象。頸椎、腰椎肥大性改變。腹部CT（血管造影）示：脾重度腫大，脾靜脈及門靜脈主干及分支管徑增粗。髂后上棘骨髓穿刺+病理活檢提示：有核細(xì)胞增生活躍；粒細(xì)胞∶紅細(xì)胞=0.69∶1。全片共見巨核細(xì)胞100個(gè)，血小板分布散在，全鏡易見戈謝細(xì)胞，見圖1。該細(xì)胞胞體大，細(xì)胞漿淡染并呈纖細(xì)波紋樣或環(huán)形紋理，胞核近于圓形、較小，位于細(xì)胞一側(cè)或中央，符合戈謝細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)。進(jìn)一步行細(xì)胞組織化學(xué)染色，PAS染色（+）；含鐵血黃素染色（+）。染色體：46，XY?；驒z測(cè)：BCR-Abl陰性，JAK2基因陰性。β-葡萄糖苷酶活性2.54 nmol×mg/h（正常值：12.70～14.11 nmol×mg/h）。2013年11月于我院手術(shù)室行脾切除術(shù)，脾臟大小約34 cm×21 cm×11 cm，質(zhì)地中等，切面呈花斑狀，約21 cm×21 cm，暗紅色，見圖2；病理活檢示：正常脾組織結(jié)構(gòu)消失，代之為大量泡沫樣組織細(xì)胞，呈片狀、條索狀排列，細(xì)胞類圓形，大小形態(tài)一致，見圖3-4。PAS染色（+）、CK（-）、CD68（+）、S-100（-）、Vim（+）、CD1α（+）、CD45RO（部分+）、CD79α（-）、Ki-67（＜5%+），符合戈謝病診斷。

本例患者為中年男性，臨床表現(xiàn)為胸骨后疼痛，脾大、貧血、血小板減少、骨髓穿刺涂片可見戈謝細(xì)胞，β-葡萄糖苷酶活性明顯減低，無(wú)明顯神經(jīng)系統(tǒng)病變表現(xiàn)，可明確診斷為戈謝病。住院期間予瑞白針升白細(xì)胞、巨和粒升血小板等治療，并于我院外科行脾切除，術(shù)后恢復(fù)可，拒絕進(jìn)一步行腦電圖、頭顱MRI等檢查，考慮為戈謝病I型。出院后電話隨訪，患者未繼續(xù)就診，病情平穩(wěn)。

圖1 骨髓涂片中見戈謝細(xì)胞，細(xì)胞體積大，胞核較小偏心，胞質(zhì)呈洋蔥皮樣

圖2 脾臟大體標(biāo)本，質(zhì)地中等，暗紅色，切面呈花斑狀

圖3 脾臟病理標(biāo)本（HE，×40）

圖4 脾臟病理標(biāo)本（HE，×100）

討論：

戈謝病是因溶酶體內(nèi)的β-葡萄糖苷酶活性缺乏，不能將葡萄糖腦苷脂水解為葡萄糖和神經(jīng)酰胺，而致葡萄糖腦苷脂貯積在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的溶酶體中形成戈謝細(xì)胞[3]；常表現(xiàn)為多系統(tǒng)的脂質(zhì)沉積，累及肝脾、骨髓、骨骼等，導(dǎo)致受累組織器官病變，產(chǎn)生肝脾腫大等一系列臨床表現(xiàn)。但有些表現(xiàn)如肺動(dòng)脈高壓、心臟瓣膜鈣化、周圍神經(jīng)病、帕金森綜合征等尚不能用以上機(jī)制來(lái)解釋[4]。

戈謝病的癥狀及體征的表現(xiàn)具有個(gè)體特異性，分為3類：①I型（非神經(jīng)病變型）為最常見亞型，無(wú)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，多在兒童期發(fā)病，發(fā)病越早癥狀越重；主要臟器表現(xiàn)為肝脾腫大，尤以脾腫大顯著，主要血液學(xué)表現(xiàn)為貧血及血小板減少；多數(shù)患者有骨骼受侵伴骨痛，X線表現(xiàn)為股骨遠(yuǎn)端的燒瓶樣畸形、骨質(zhì)疏松等；②Ⅱ型（急性神經(jīng)病變型）：患病人群多為4～5個(gè)月的嬰兒，可累及腦、肝、脾及肺等器官，神經(jīng)系統(tǒng)病變較為嚴(yán)重，可有斜視、吞咽困難、角弓反張及癲癇發(fā)作等表現(xiàn)，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，此型病變進(jìn)展迅速，可在2周歲內(nèi)死亡；③Ⅲ型（急性神經(jīng)病變型）：早期臨床表現(xiàn)與I型相似，后逐漸出現(xiàn)輕、中度神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，腦電圖、腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位、頭顱MRI檢查可見異常改變，病情進(jìn)展緩慢，壽命較長(zhǎng)。戈謝病的臨床分型是較復(fù)雜的過(guò)程，一些I型戈謝病患者隨著疾病進(jìn)展可能繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，如脊髓受壓等[5]。

如出現(xiàn)不明原因的肝脾腫大、貧血、血小板減少、骨痛等臨床表現(xiàn)，以及骨髓涂片發(fā)現(xiàn)戈謝細(xì)胞，應(yīng)懷疑戈謝病。酶活性檢測(cè)是診斷戈謝病的金標(biāo)準(zhǔn)[5]，表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦苷脂酶活性明顯降低（＜正常值30%），而葡萄糖腦苷脂酶基因突變檢測(cè)可以從基因水平做出診斷。據(jù)報(bào)道稱葡萄糖腦苷脂酶基因位于染色體1q21，已發(fā)現(xiàn)近300種不同的GBA基因突變[6]。白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、尼曼匹克病等臨床表現(xiàn)與戈謝病相似，需要實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)特殊輔助檢查予以鑒別。其治療以對(duì)癥治療為主，酶替代治療方法（enzyme replacement therapy，ERT）特異性地補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的酶，減少葡萄糖腦苷脂在體內(nèi)的貯積，為目前治療戈謝病的最好方法[7]。底物減少療法（substrate reduction therapy，SRT）也已被批準(zhǔn)用于有癥狀的且不適宜選擇酶替代治療的I型患者[8]。其他治療方法如基因治療、分子伴侶療法、干細(xì)胞移植治療等還有待于更進(jìn)一步的研究。

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（本文編輯：吳彬）

R781.62

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.06.019

2014-09-23

周曉海（1990-），女，浙江溫州人，碩士生。

姚榮欣，主任醫(yī)師，Email：yaorx828@163.com。