李旭丹 陳建文 陳妙佩 范思善 毛鴻忠 李亞蘭

探討利用活化凝血時(shí)間監(jiān)測進(jìn)行血液透析過程普通肝素用量調(diào)整

李旭丹1陳建文2陳妙佩2范思善2毛鴻忠2李亞蘭1

目的 普通肝素是血液透析中常用的抗凝劑，使用劑量主要依據(jù)患者的癥狀及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，無法進(jìn)行科學(xué)的數(shù)據(jù)評量。方法 選取30位使用普通肝素的長期血透析患者，使用Hemochron 801凝血測試儀進(jìn)行活化凝血時(shí)間的床邊監(jiān)測。結(jié)果 肝素用量調(diào)整由66.6降至62.2 IU/kg，活化時(shí)間由活化時(shí)間由（1.76±0.32）倍～（1.52±0.28）倍至（1.57±0.48）倍～（1.44±0.28）倍基礎(chǔ)值，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 利用ACT測試可明確個(gè)體的肝素感受性及代謝速率差異，合理調(diào)整劑量以達(dá)到最佳化的肝素治療效果，降低出凝血的風(fēng)險(xiǎn)，提供安全有效的血液透析治療方案。

活化凝血時(shí)間；活化部份凝血活素時(shí)間；普通肝素；全身肝素化

普通肝素是血液透析中最常用的抗凝劑，透析患者的半衰期大約1 h，其作用在抗凝血酶阻止凝血酶形成。主要是全身肝素化防止體外血液回路形成血栓[1]，使用劑量取決于抗凝血時(shí)間的長短，治療方案中以先給初始負(fù)荷劑量，隨后再持續(xù)輸注較受歡迎；首劑肝素用量25～30 IU/Kg，持續(xù)量500～2 000 U。尿毒素會造成血小板功能的障礙，使患者出血的風(fēng)險(xiǎn)增加；又存在凝固因子及纖維蛋白溶解異常。研究發(fā)現(xiàn)[2]，透析過程會活化血小板和凝固系統(tǒng)，產(chǎn)生高凝固狀態(tài)或前凝固狀態(tài)，引起心血管疾病及血栓并發(fā)癥。盡管透析能改善尿毒癥患者的貧血及血小板異常癥狀，但持續(xù)肝素使用仍有出血風(fēng)險(xiǎn)；血液透析會啟動纖維蛋白溶解酶原活化物直接使纖維蛋白溶解，這可能是透析患者有出血傾向的原因[3]，透析回路也會活化血小板和白血球產(chǎn)生凝血酶引起凝固，同時(shí)合理的抗凝劑治療，也等于提高透析器的生物兼容性。

多數(shù)的透析中心缺乏對肝素的使用指引與監(jiān)測，使用劑量差異非常大。也無嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，劑量大多以體重為計(jì)算基礎(chǔ)，對不足或過量的調(diào)整主要依據(jù)癥狀及經(jīng)驗(yàn)判斷，并無進(jìn)行科學(xué)的數(shù)據(jù)評量。個(gè)體對肝素的感受性及代謝速率有所差異，而最佳的肝素化有助于達(dá)到良好透析治療，透析中心必須制訂合理監(jiān)測數(shù)據(jù)及相應(yīng)的使用劑量。研究分析活化凝血時(shí)間與活化部份凝血活素時(shí)間有同等可靠性，而aPTT涉及復(fù)雜的技術(shù)和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，增加等待報(bào)告、收集和處理樣本的時(shí)間，且反復(fù)抽血可能加重貧血，根據(jù)統(tǒng)計(jì)回報(bào)時(shí)間超過77 min，與ACT相比顯然較不利于透析患者的監(jiān)測。使用ACT進(jìn)行監(jiān)測，并比較前后的肝素用量及活化曲線的差異，合理調(diào)整劑量避免出血及凝固的風(fēng)險(xiǎn)，具體報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

本研究經(jīng)人體試驗(yàn)委員會核準(zhǔn)，共調(diào)查了30位使用普通肝素的長期血透析患者，患者的基本狀態(tài)透析的相關(guān)指標(biāo)，見表1。

1.2 實(shí)驗(yàn)1

使用Hemochron 801凝血測試儀及P 214試管，于2014年9月進(jìn)行第1次活化凝血時(shí)間，分別測試0、15、60 min等3個(gè)時(shí)間點(diǎn)活化凝血時(shí)間，評估肝素活化與代謝曲線，再調(diào)整適切的肝素使用劑量及模式。于2014年11月進(jìn)行第2次的活化凝血時(shí)間檢測，比較前后的肝素用量及肝素活化曲線的差異。

1.3 實(shí)驗(yàn)2

實(shí)驗(yàn)組2次測試均加抽檸檬酸鈉管全血1支，進(jìn)行Fibrinogen、aPTT、D-dimer及血小板、Hct等檢測，比較肝素調(diào)整凝血參數(shù)是否有差異存在。此外，隨機(jī)抽取健康門診患者（非腎病科，n=30）為對照組，比較透析患者和正常族群的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)使用SPSS19.0進(jìn)行處理與分析，計(jì)量資料用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 透析患者和正常族群凝固參數(shù)比較

第1次檢測后進(jìn)行肝素用量調(diào)整，在第2次檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)aPTT、肝素首劑、ACT（15）、ACT（60）等有下降，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而血球容積比、血小板則高于第1次檢測，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在D-dimer、Fibrinogen、ACT（0）、初劑量延長倍數(shù)、維持用量、維持劑量延長倍數(shù)、平均肝素總用量等對比，P＞0.05，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肝素用量調(diào)整活化曲線下降，時(shí)間由（1.76±0.32）倍～（1.52±0.28）倍至（1.57±0.48）倍～（1.44±0.28）倍基礎(chǔ)值，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外比較透析患者和正常族群的凝固參數(shù)，發(fā)現(xiàn)透析患者在D-dimer、Fibrinogen高于正常族群，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相反地，aPTT、Hct、血小板皆低于正常族群，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表1 透析患者的基本狀態(tài)透析指標(biāo)

表2 透析患者和正常族群凝固參數(shù)比較

表3 透析患者（n=30）肝素用量和凝固參數(shù)間之相關(guān)性分析

2.2 肝素用量和凝固參數(shù)間之相關(guān)性

肝素用量與凝固參數(shù)之關(guān)聯(lián)，經(jīng)無母數(shù)相關(guān)性檢定顯示，第1次檢測肝素用量和D-dimer呈負(fù)相關(guān)，Spearman's rho=-0.368，P=0.046，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第2次檢測肝素用量和血球容積比呈正相關(guān)，Spearman's rho=0.380，P=0.042，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

3 討論

血液透析過程要給予抗凝劑避免體外循環(huán)凝固，凝固會使總纖維束體積減少而影響治療效果及血液損失，也會增加人員的工作量和時(shí)間及浪費(fèi)醫(yī)療成本。因血液透析治療會造成血小板功能、凝血和纖維溶解系統(tǒng)的混亂，可能出現(xiàn)血栓或相關(guān)并發(fā)癥。透析時(shí)血液與生物材料接觸會誘導(dǎo)纖維蛋白溶解酶原活化抑制物濃度增加，而引起纖維蛋白溶解障礙，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)展和血栓并發(fā)癥[4]；同時(shí)透析過程又會提高血漿纖維蛋白溶解酶原活化物的濃度[3]。當(dāng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)活化時(shí)血漿纖維蛋白分解產(chǎn)物D-dimer會升高[5]。

3.1 血透患者肝素用量與凝固參數(shù)的關(guān)聯(lián)

血液透析患者存在出血和凝固同時(shí)存在的矛盾現(xiàn)象，本次研究也證實(shí)了這一現(xiàn)象。見表2。個(gè)體對肝素的感受性及代謝速率有所差異，且透析患者腎臟對肝素的清除力減少，可能存在肝素積聚的風(fēng)險(xiǎn)，血液透析患者之肝素用量與凝固參數(shù)之關(guān)聯(lián)，第1次檢測肝素用量和D-dimer呈負(fù)相關(guān)，D-dimer是纖維溶解產(chǎn)物，肝素使用越高則患者透析前D-dime越少，表示患者不易凝固及出血危險(xiǎn)性就越高；第2次檢測肝素用量和血球容積比呈正相關(guān)，原因在于凝固與血液的濃稠度原本就相關(guān)。在調(diào)整肝素用量后使活得化曲線下降，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示ACT可有效監(jiān)測及調(diào)整肝素用量，見圖1。故要定期監(jiān)測肝素是否不足或過度使用。透析時(shí)血液接觸透析器膜材后產(chǎn)生補(bǔ)體活化，誘使中性白血球產(chǎn)生活性組織因子促進(jìn)血栓形成，Cairo研究顯示[6]，肝素可結(jié)合組織因子，因此透析中適當(dāng)劑量肝素的治療，可防止血栓形成。不同材質(zhì)透析膜與血液的作用程度也不同，故若透析器型號更改，要再評估肝素用量。

3.2 高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者替代方案

圖1 肝素用量調(diào)整影響ACT秒數(shù)改變情形（n=30，P＜0.05）

對高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者替代方案有：局部肝素化、微肝素化、無肝素生理鹽水沖洗等[7]；因無肝素透析過程中凝血系統(tǒng)會被啟動，在透析膜及透析回路管形成血栓，建議此類患者使用微肝素法即透析前用含肝素生理食鹽水2 500 IU/L循環(huán)潤洗回路管20 min避免凝血。無論是使用微肝素法或無肝素透析等替代方案，均會增加透析回路凝固的風(fēng)險(xiǎn)。雖然透析過程中間歇性使用生理鹽水沖洗，并不能緩解肝素劑量不足而導(dǎo)致的凝固，而無肝素透析雖可避免使用肝素，但對比使用肝素透析的患者，其安全性并未有所提高。因透析死亡危險(xiǎn)、出血或栓塞的概率也未下降[7]。因此對有出血傾向患者，要密切監(jiān)測ACT，了解是否仍有出血傾向及合理調(diào)整劑量。且血液透析患者長期接受肝素仍有出血風(fēng)險(xiǎn)，更是要監(jiān)控安全性，肝素劑量除以體重為計(jì)算基礎(chǔ)，應(yīng)該再以ACT作為監(jiān)測；建議普通肝素于透析使用全程劑量50 IU/kg，目標(biāo)是ACT延長1.2～1.5倍基礎(chǔ)值[8]。本研究調(diào)整肝素用量使活化曲線下降，全程劑量由66.6降至62.2 IU/kg，與文獻(xiàn)使用劑量相比顯然仍有再降的空間[8]。

綜上所述，ACT能夠在普通肝素作用下，監(jiān)測除血管收縮功能以外的造成血液凝固的因素，加上機(jī)器體積小、移動性佳、測定時(shí)間短，操作簡單、廉價(jià)、及時(shí)，方便且科學(xué)的優(yōu)點(diǎn)，有利于醫(yī)生做出正確的決策，降低出凝血的風(fēng)險(xiǎn)，提供安全有效的血液透析治療；同時(shí)使用合理的肝素量也可節(jié)約材料成本。

[1]Davenport A.Alternatives to standard unfractionated heparin for pediatric hemodialysis treatments[J].Pediatr Nephrol，2012，27（10）：1869-1879.

[2]Galbusera M，Remuzzi G，Boccardo P.Treatment of bleeding in dialysis patients[J].Semin Dial，2009，22（3）：279-286.

[3]Sabovic M，Salobir B，Preloznik Zupan I，et al.The influence of the haemodialysis procedure on platelets，coagulation and fibrinolysis[J].Pathophysiol Haemost Thromb，2005，34（6）：274-278.

[4]Cesari M，Pahor M，Incalzi RA.Plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）：a key factor linking fibrinolysis and age-related subclinical and clinical conditions[J].Cardiovasc Ther，2010，28（5）：72-91.

[5]Dobrovolsky AB，Titaeva EV.The fibrinolysis system：regulation of activity and physiologic functions of its main components[J].Biochemistry（Mosc），2002，67（1）：99-108.

[6]Cairo MS，Allen J，Higgins C，et al.Synergistic effect of heparin and chemotactic factor on polymorphonuclear leukocyte aggregation and degranulation[J].Am J Pathol，1983，113（1）：67-74.

[7]Shen JI，Mitani AA，Chang TI，et al.Use and safety of heparinfree maintenance hemodialysis in the USA[J].Nephrol Dial Transplant，2013，28（6）：1589-1602.

[8]Fourtounas C.Pharmacodynamics of unfractionated heparin during and after a hemodialysis session：the impact of the administered dose[J].Am J Kidney Dis，2008，52（4）：805-806.

To Explore the Monitor Excitation Blood Coagulation Time Adjust to Dosage of Unfractionated Heparin in Hematodialysis Process

LI Xudan1CHEN Jianwen2CHEN Miaopei2FAN Sishan2MAO Hongzhong2LI Yalan11 Mudanjiang City The Second People's Hospital Hemodialysis Center，Mudanjiang 157000，China.2 Taiwan Pingji Medical Treatment Juridical Person Pingdong Christian Hospital Nephrology Department Research Group，Pingdong 811，China

Objective Unfractionated heparin is commonly used anticoagulant in hemodialysis，the dose mainly based on patients symptoms and the experience of doctors，it has no scientific data assessment.Methods Selected 30 cases with long-term hemodialysis who had used unfractionated heparin，coagulation used Hemochron 801 tester activated clotting time bedside monitoring.Results The adjusted by the amount of heparin from 66.6 dropped 62.2 IU/kg，Activation time of（1.76±0.32）times,（1.52±0.28）baseline down to（1.57±0.48）times,（1.44 ± 0.28）times the baseline value，P＜0.05，had difference statistically significance.Conclusion ACT test sensitivity and heparin can understand individual differences in metabolic rate，reasonable adjustments to achieve the best of heparin，to avoid the risk of bleeding and clotting，provide safe and effective hemodialysis treatment.

Activated clotting time，Activated part thromboplastin time，Heparin，Systemic heparin

R453

B

1674-9308（2015）29-0161-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.29.112

1 157000牡丹江第二人民醫(yī)院血液透析中心；2 811屏東，臺灣屏基醫(yī)療財(cái)團(tuán)法人屏東基督教醫(yī)院腎臟科研究小組

李亞蘭，E-mail：sswl5520@126.com