喬艷花 張丹丹 王倩

·短篇論著·

妊娠糖尿病與甲狀腺自身免疫的相關(guān)性研究

喬艷花 張丹丹 王倩

目的 研究妊娠糖尿病與甲狀腺功能異常及甲狀腺自身抗體陽性的相關(guān)性。方法 選取妊娠糖尿病患者共80例作為妊娠糖尿病組，另外選擇糖耐量正常孕婦36名作為正常對照組。同時(shí)選擇產(chǎn)后18～120個(gè)月曾診斷為妊娠糖尿病者作為曾患妊娠糖尿病組（36例），并以產(chǎn)后18～96個(gè)月的正常妊娠者28名作為隨訪對照組。檢測4組受試者空腹血糖、餐后2 h血糖、游離T4、促甲狀腺激素（TSH）、血脂水平，以及谷氨酸脫羧酶65（GAD65）抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）。曾患妊娠糖尿病組根據(jù)甲狀腺自身抗體情況分為甲狀腺自身抗體陽性組與陰性組，統(tǒng)計(jì)兩個(gè)亞組糖代謝異常的發(fā)生情況。結(jié)果 妊娠糖尿病組空腹血糖、餐后2 h血糖高于其他組（P均＜0.05），4組間血脂水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與正常對照組相比，妊娠糖尿病組游離T4、TSH水平差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。妊娠糖尿病組GAD65抗體陽性者有4例，曾患妊娠糖尿病組有3例。分別與正常對照組及隨訪對照組相比，妊娠糖尿病組及曾患妊娠糖尿病組TPOAb、TgAb陽性發(fā)生率均增加（χ2=7.459，P＜0.05）。曾患妊娠糖尿病組總體TSH水平異常的發(fā)生率、同時(shí)存在TSH水平異常及甲狀腺自身抗體陽性的發(fā)生率顯著高于其他3組（χ2=5.925，8.766，P均＜0.05）。曾患妊娠糖尿病組47.2%（17/36）在隨訪時(shí)發(fā)生高血糖，甲狀腺抗體陽性組60.0%（6/10）出現(xiàn)糖代謝異常，而甲狀腺抗體陰性組42.3%（11/26）有糖代謝異常，但兩組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 產(chǎn)后甲狀腺自身免疫與糖代謝受損無關(guān)。妊娠糖尿病可能是發(fā)生甲狀腺自身免疫異常的危險(xiǎn)因素。

妊娠糖尿??；甲狀腺功能；自身免疫；抗體

妊娠糖尿病的發(fā)病率在1%～14%，常出現(xiàn)在35歲以上女性的孕中期[1]。少數(shù)患者（＜10%）需接受胰島素治療至產(chǎn)后，這些患者中?？蓹z測到谷氨酸脫羧酶（GAD）65抗體。盡管這些妊娠糖尿病患者在產(chǎn)后血糖恢復(fù)正常，但仍有高達(dá)70%的患者在20年內(nèi)發(fā)生2型糖尿病[2]。近來研究顯示，2型糖尿病患者甲狀腺功能異常的情況增加，提示糖尿病可能觸發(fā)甲狀腺自身免疫異常的發(fā)生[3]。然而針對妊娠糖尿病患者甲狀腺功能及自身免疫異常的研究仍較少，而且對于曾發(fā)生妊娠糖尿病血糖恢復(fù)正常者的甲狀腺自身免疫異常的研究更少，因此本研究旨在對妊娠糖尿病患者及先前發(fā)生妊娠糖尿病者的胰腺及甲狀腺自身免疫進(jìn)行評估。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取妊娠24～28周行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）診斷為妊娠糖尿病患者共80例作為妊娠糖尿病組，年齡（34.2±3.3）歲；另外選擇同期糖耐量正常孕婦36名作為正常對照組，年齡（28.6±3.8）歲。同時(shí)，選擇產(chǎn)后18～120個(gè)月、曾診斷為妊娠糖尿病者36例作為曾患妊娠糖尿病組，年齡（40.4±5.7）歲，以及產(chǎn)后18～96個(gè)月未曾患妊娠糖尿病的隨訪對照組28名，年齡（41.3±6.8）歲。曾患妊娠糖尿病組根據(jù)甲狀腺自身抗體陽性情況分為2個(gè)亞組，即甲狀腺抗體陽性組及甲狀腺抗體陰性組。

妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2012年美國糖尿病協(xié)會制定的標(biāo)準(zhǔn)，OGTT血糖高于以下任一項(xiàng)即確診：空腹血糖≥5.1mmol/L，1 h 血糖≥10.0mmol/L，2h血糖≥8.5mmol/L。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織指南，空腹血糖≥7.0mmol/L和（或）OGTT餐后2 h血糖≥11.1mmol/L，同時(shí)，根據(jù)臨床癥狀及自身抗體的檢測診斷為1型糖尿病或2型糖尿??；空腹血糖受損：空腹血糖6.1～＜7.0mmol/L；糖耐量減低：餐后2 h血糖7.8～＜11.1mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先前曾患甲狀腺疾病或接受任何能夠影響甲狀腺功能或自身免疫系統(tǒng)的藥物，糖尿病家族史，肝、腎疾病等。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 所有受試者入選研究后，按照要求脫鞋、帽，穿單衣，測量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)，記錄年齡、家族史、飲食習(xí)慣，詢問孕前1周時(shí)體重、孕次。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有妊娠婦女（妊娠糖尿病組及正常對照組）于24～28周行75 g OGTT，受試者晚 22：00后禁食，于次日清晨 7：30～9：00空腹抽取靜脈血5ml，檢測血糖、血脂、促甲狀腺激素（TSH）、游離T4、相關(guān)抗體等指標(biāo)，分別于服用葡萄糖后1 h和2 h再次抽取靜脈血，草酸鉀/氟化鈉抗凝分離血漿，檢測血漿葡萄糖。曾患妊娠糖尿病組及隨訪對照組隔夜空腹16 h，抽取肘正中靜脈血5ml，檢測相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)也進(jìn)行75 gOGTT。

血總膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、甘油三酯等生化指標(biāo)測定采用比色法，選用天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司試劑盒?；瘜W(xué)發(fā)光免疫法（德國Bayer公司的全自動分析儀及其檢測試劑）檢測血清TSH、游離T4；甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）采用放射免疫分析試劑盒，正常范圍＜15 IU/ml；甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒，正常范圍＜100 IU/ml；GAD65抗體測定采用放射免疫分析法，正常范圍＜1 IU/ml。以上檢測均由專人嚴(yán)格按照說明書完成。TSH水平升高者接受左甲狀腺素治療。

1.2.3 糖代謝異常的診斷與記錄 曾患妊娠糖尿病組在OGTT后根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為1型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量減低及空腹血糖受損，根據(jù)血糖水平采取個(gè)體化治療并作記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布采用中位數(shù)（2.5分位，97.5分位）表示，使用非參數(shù)檢驗(yàn)。率的比較采用Fisher確切概率及χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較 與正常對照組相比，妊娠糖尿病組OGTT時(shí)體重指數(shù)增加（P＜0.05），與妊娠糖尿病組相比，曾患妊娠糖尿病組在診斷為妊娠糖尿病時(shí)所做OGTT時(shí)體重指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與正常對照組相比，妊娠糖尿病組空腹血糖、餐后2 h血糖均升高（P均＜0.05），而曾患妊娠糖尿病組與隨訪對照組、正常對照組之間空腹血糖、餐后2 h血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4組間總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白-膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 4組一般臨床資料比較（±s）

表1 4組一般臨床資料比較（±s）

注：HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；與正常對照組相比，a P＜0.05

2.2 胰腺自身抗體的表達(dá)情況 妊娠糖尿病組4例患者GAD65抗體陽性，其中3例GAD65抗體滴度＜2 IU/ml，而第4例抗體滴度為33 IU/ml；曾患妊娠糖尿病組3例GAD65抗體陽性，2例GAD65滴度＜2 IU/ml，另1例為16 IU/ml，診斷為1型糖尿病，接受胰島素治療；正常對照組及隨訪對照組GAD65抗體均為陰性，見表2。

表2 4組甲狀腺功能及相關(guān)抗體比較

2.3 甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體的表達(dá)情況 4組間平均TSH水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但曾患妊娠糖尿病組總體TSH水平異常的發(fā)生率顯著高于正常對照組、隨訪對照組及妊娠糖尿病組（P＜0.05）。與正常對照組相比，妊娠糖尿病組游離T4水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組游離T4水平均較低，但仍處于正常范圍，見表2。

妊娠糖尿病組15例檢測到TPOAb，正常對照組5例，曾患妊娠糖尿病組10例。另外，妊娠糖尿病組6例，正常對照組1例，曾患妊娠糖尿病組6例同時(shí)檢測到TPOAb及TgAb。因此，甲狀腺自身免疫異常的總發(fā)生率在曾患妊娠糖尿病組最高，達(dá)27.8%（10/36）。只有1例患者同時(shí)有 GAD65抗體及TPOAb陽性。

妊娠糖尿病組甲狀腺自身免疫異常與TSH水平異常者同時(shí)存在的發(fā)生率為3.8%（3/80），正常對照組0，曾患妊娠糖尿病組二者同時(shí)存在的發(fā)生率最高，為 22.2%（8/36），隨訪對照組為 3.6%（1/28），見表2。

2.4 甲狀腺自身抗體與血糖水平的相關(guān)性 甲狀腺自身抗體陽性與持續(xù)存在葡萄糖代謝異常呈正相關(guān)。本研究中曾患妊娠糖尿病組47.2%（17/36）發(fā)生糖代謝異常（包括1型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量減低及空腹血糖受損）。甲狀腺抗體陽性組60.0%（6/10）出現(xiàn)糖代謝異常，而甲狀腺抗體陰性組42.3%（11/26）有糖代謝異常，但組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表3。

表3 曾患妊娠糖尿病組隨訪時(shí)葡萄糖代謝異常情況[n(%)]

3 討論

Ryckman等[4]研究顯示，與正常對照相比，妊娠糖尿病患者甘油三酯水平升高，但總膽固醇及低密度脂蛋白-膽固醇沒有變化。妊娠期血脂異?？赡芘c母體胰島素抵抗、妊娠糖尿病等有關(guān)，但機(jī)制尚不明確。由于甲狀腺功能異常也與血脂異常有一定關(guān)系，因此本研究對妊娠糖尿病患者的血脂進(jìn)行了檢測，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)妊娠糖尿病患者與正常對照者之間存在差異。

妊娠糖尿病患者胰腺自身免疫異常的發(fā)病率很高，且有種族及地理差異。本研究觀察人群中5.0%（4/80）有GAD65抗體陽性，與先前的研究結(jié)果一致[5]。本研究只選擇了GAD65是因?yàn)槠湓谶t發(fā)型成人自身免疫性糖尿病中的診斷敏感性最高，因此有助于鑒別該類患者。

先前有研究觀察妊娠糖尿病患者甲狀腺自身免疫異常的情況，但未發(fā)現(xiàn)妊娠糖尿病患者甲狀腺自身免疫異常情況增加[6]。同時(shí)，對妊娠糖尿病患者甲狀腺功能的研究也顯示，與正常對照組相比，甲狀腺功能沒有差異[7]。

本研究顯示妊娠糖尿病組與正常對照組相比，甲狀腺自身抗體陽性發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。妊娠糖尿病患者平均TSH水平與正常對照組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者TSH水平異常的發(fā)生率相似（P＞0.05）。同時(shí)，游離T4水平也沒有明顯差異（P＞0.05）。因此，與正常對照組相比，妊娠糖尿病組甲狀腺功能沒有差異，但甲狀腺自身免疫異常的發(fā)生有差異。

對于先前發(fā)生妊娠糖尿病的患者甲狀腺自身免疫異常的報(bào)道不多。本研究通過對產(chǎn)后女性隨訪發(fā)現(xiàn)，與隨訪對照組相比，曾患妊娠糖尿病組甲狀腺自身抗體陽性的發(fā)生率明顯增加（P＜0.05）。

自身免疫性糖尿病及其他器官特異性自身免疫性疾病之間存在相關(guān)關(guān)系，本研究中只有1例女性同時(shí)有胰腺及甲狀腺自身免疫抗體。慢性自身免疫性甲狀腺炎及2型糖尿病與普通抗原有關(guān)，后者存在于胰島β細(xì)胞及甲狀腺濾泡細(xì)胞。近來研究顯示，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞培養(yǎng)液中葡萄糖水平增加至10mmol/L，可上調(diào)Ⅰ類主要組織相容性抗原的表達(dá)。因此認(rèn)為其導(dǎo)致了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞變?yōu)榭乖岢始?xì)胞，克服自身免疫耐受[8]。表明主要組織相容性復(fù)合物分子水平升高，增加了甲狀腺自身抗體的出現(xiàn)，觸發(fā)了甲狀腺自身免疫反應(yīng)。

本研究觀察到妊娠時(shí)或產(chǎn)后高血糖均可導(dǎo)致自身免疫紊亂。因此，在診斷為妊娠糖尿病初期就應(yīng)該評估甲狀腺自身免疫的情況。

本研究的不足之處是樣本數(shù)不夠大，因此還需更大樣本的研究來證實(shí)。另外，本研究中也無法排除產(chǎn)后高血糖進(jìn)一步促進(jìn)甲狀腺自身免疫性疾病的發(fā)生。因此，還需進(jìn)一步大樣本的研究來證實(shí)。

［1］American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus.DiabetesCare，2011，34（Suppl1）：S62-S69.

［2］Bellamy L，Casas JP，Hingorani AD，etal.Type 2 diabetesmellitus after gestational diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].Lancet，2009，373（9677）：1773-1779.

［3］Chubb SA，DavisWA，Inman Z，et al.Prevalence and progression of subclinical hypothyroidism in women with type 2 diabetes：the Fremantle Diabetes Study[J].Clin Endocrinol（Oxf），2005，62（4）：480-486.

［4］Ryckman KK，Spracklen CN，Smith CJ，et al.Maternal lipid levels during pregnancy and gestational diabetes：a systematic review andmeta-analysis[J].BJOG，2015，122（5）：643-651.

［5］Murgia C，Orrù M，Portoghese E，et al.Autoimmunity in gestational diabetes mellitus in Sardinia：a preliminary case-control report[J].Reprod Biol Endocrinol，2008，6：24.

［6］Agarwal MM，Dhatt GS，Punnose J，et al.Thyroid function abnormalities and antithyroid antibody prevalence in pregnantwomen at high risk for gestational diabetes mellitus[J].Gynecol Endocrinol，2006，22（5）：261-266.

［7］Shahbazian H，Shahbazian N，Rahimi BanianiM，et al.Evaluation of thyroid dysfunction in pregnant women with gestational and pre-gestational diabetes[J].Pak JMed Sci，2013，29（2）：638-641.

［8］NapolitanoG，Bucci I，GiulianiC，etal.High glucose levels increase major histocompatibility complex classⅠgeneexpression in thyroid cells and amplify interferon-gamma action[J].Endocrinology，2002，143（3）：1008-1017.

Relationship between gestational diabetes and thyroid autoimmunity

Qiao Yanhua，Zhang Dandan，Wang Qian.Department of Obstetrics，Tianjin Hexi Gynecology and Obstetrics Hospital，Tianjin 300202，China

Objective To investigate the relationship between thyroid dysfunction，positive thyroid autoimmuneantibodiesand gestationaldiabetes.M ethods Eighty patientswith gestational diabetes were chosen asgestationaldiabetesgroup，while36 pregnantwomenwith normalglucose tolerancewere chosen as normal control group.In addition，36 women who had delivered a baby and diagnosed with gestational diabetes 18-120 months prior to this investigation（previousgestationaldiabetesgroup）and 28women who had delivered a baby 18-96months prior to this investigationwith normalpregnancy（follow-up controlgroup）were chosen.Fasting blood glucose，postprandial 2 h blood glucose，free T4，thyroid-stimulating hormone（TSH），blood lipids，glutamic-acid decarboxylase（GAD）65 antibody，thyroid peroxidase antibody（TPOAb）and thyroid globulin antibody（TgAb）were tested.According to thyroid antibody，previousgestationaldiabetes group was divided into two sub-groups：positive thyroid antibody group and negative thyroid antibody group，and the incidence of abnormal glucose metabolism in both groups were analyzed.Results Fasting blood glucose and postprandial2 h blood glucose in gestational diabetes group were higher than those in other three groups（all P＜0.05）.Blood lipid levelwasnotdifferentbetween fourgroups（all P＞0.05）.Comparedwith normalcontrolgroup，the differences of free T4and TSH in gestational diabetes group were not significant（all P ＞0.05）.There were 4 patients with positive GAD65 antibody in gestational diabetes group，and 3 patients in previous gestational diabetes group.Compared with normal control group and follow-up control group，positive rates of TPOAb，TgAb in gestational diabetes group and previous gestational group were all increased（χ2=7.459，P＜0.05）.Incidence ofabnormal TSH，both abnormal TSH and thyroid autoimmunity in previousgestationaldiabetesgroup were higher than those in other three groups（χ2=5.925，8.766，all P＜0.05）.Hyperglycemia developed in 47.2%（17/36）patients in previous gestationaldiabetes group and 60.0%（6/10）individuals in positive thyroid antibody group，and 42.3%（11/26）individuals in negative thyroid antibody group had impaired glucose metabolism，but there was no significant difference between both groups（P ＞0.05）.Conclusion Thyroid autoimmunity is notassociated with impaired glucosemetabolism afterdelivery.Gestationaldiabetesmay bea risk factor for thedysfunction of thyroid autoimmunity.

Gestationaldiabetesmellitus；Thyroid function；Autoimmunity；Antibody

（Int JEndocrinolMetab，2015，35：242-245）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.04.007

300202 天津市河西區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科

2015-03-16）