彭瑞強(qiáng) 牛建平 宋葉華 李妙端361021廈門醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬?gòu)B門市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

阿托伐他汀鈣片對(duì)急性腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊影響的長(zhǎng)期臨床觀察

彭瑞強(qiáng) 牛建平 宋葉華 李妙端
361021廈門醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬?gòu)B門市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

目的：探討阿托伐他汀鈣片（立普妥）對(duì)急性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的長(zhǎng)期影響。方法：收治有頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的急性腦梗死患者117例，隨機(jī)分為對(duì)照組58例和治療組59例，所有患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣片20mg/d口服，其中對(duì)照組治療時(shí)間6個(gè)月，治療組治療時(shí)間24個(gè)月，觀察兩組的治療效果。結(jié)果：治療6個(gè)月后，兩組患者的TC、LDL-C、TG均明顯下降（P＜0.01），HDL-C升高（P＜0.01），兩組間對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療24個(gè)月后，與對(duì)照組相比，治療組的TC、LDL-C、TG下降明顯（P＜0.01），HDL-C明顯升高（P＜0.01）。治療6個(gè)月后，兩組患者雙側(cè)頸動(dòng)脈IMT及斑塊面積顯著降低（P＜0.01），兩組間對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療24個(gè)月后，治療組的頸動(dòng)脈IMT及斑塊面積顯著降低（P＜0.01）。結(jié)論：阿托伐他汀長(zhǎng)期治療可顯著降低腦梗死患者TC、LDL-C、TG的水平，升高HDL-C，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，促進(jìn)斑塊消退。

阿托伐他?。荒X梗死；頸動(dòng)脈斑塊；血脂

動(dòng)脈粥樣硬化是引起缺血性卒中的主要病因，其中大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中（LAA）約占所有缺血性腦卒中的20％。頸總動(dòng)脈IMT增厚與腦梗死呈正相關(guān)，尤其是前循環(huán)腦梗死。易損的頸動(dòng)脈斑塊也與卒中及其他腦血管病密切相關(guān)[1，2]。超聲檢查是臨床上常用的檢查外周血管的內(nèi)膜中層厚度（IMT）、血管狹窄及斑塊的無創(chuàng)性方法之一，可以反映出動(dòng)脈粥樣硬化的程度[3]。阿托伐他汀可以通過降低低密度脂蛋白水平而減少缺血性卒中的發(fā)生，其他可能的作用機(jī)制還有改善內(nèi)皮功能、抑制動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)、增加斑塊的穩(wěn)定性等[4]。本研究的目的在于觀察長(zhǎng)期給予阿托伐他汀治療后患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的變化。

資料與方法

2009年12個(gè)月-2013年1月收治急性腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊患者117例，男59例，女57例，年齡42～80歲，平均（67±9）歲。采用隨機(jī)數(shù)值表法分為對(duì)照和治療組，對(duì)照組男30例，女28例，平均年齡（67±10）歲；治療組男29例，女30例，平均年齡（67±8）歲；兩組患者性別、年齡、高血壓病、糖尿病的比例等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署了知情同意書。

入選及排除標(biāo)準(zhǔn)：入選標(biāo)準(zhǔn)：①入選病例均符合1995年全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)，且為新發(fā)急性腦梗死；②頸動(dòng)脈超聲檢查有頸動(dòng)脈（頸總動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈）粥樣硬化斑塊形成且無頸動(dòng)脈狹窄；③既往無阿托伐他汀服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大面積腦梗死（直徑＞5cm或超過腦葉的1/3）；②心房顫動(dòng)、感染性心內(nèi)膜炎等引起的心源性腦栓塞患者；③瘤卒中；④椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死；⑤伴嚴(yán)重心、肝、腎疾病者或伴有惡性腫瘤、急性炎癥、嚴(yán)重貧血和造血系統(tǒng)疾病者；⑥有吞咽困難者；⑦不按醫(yī)囑用藥者。

方法：入選病例常規(guī)低脂膳食，服用阿托伐他汀20mg，1次/d，對(duì)照組總療程6個(gè)月，治療組總療程24個(gè)月。服藥6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月后復(fù)查血脂及超聲檢查頸動(dòng)脈斑塊。采用西門子Acusonsequoia512彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7～10MHz，受檢者取仰臥位，將探頭置于胸鎖乳突肌前緣，然后將探頭沿頸總動(dòng)脈走行方向逐漸向頭部移動(dòng)，沿血管走行分別顯示縱斷面；測(cè)定的頸總動(dòng)脈（CCA）內(nèi)膜界面與中層與外膜界面之間的距離即頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intimal-medialwallthickness， IMT），觀察頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）的斑塊，計(jì)算最大斑塊的面積。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）檢測(cè)：分別檢測(cè)雙側(cè)頸總動(dòng)脈分叉近端1cm處血管壁IMT，取左右頸總動(dòng)脈IMT的平均數(shù)即為L(zhǎng)MT。頸動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)準(zhǔn)：局部隆起，增厚，向血管腔內(nèi)突出，厚度＞1.0mm。頸動(dòng)脈斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)：頸動(dòng)脈IMT≥1.3mm為斑塊形成。

結(jié)果

兩組完成情況：對(duì)照組58例患者中，2例再發(fā)腦梗死退出，1例發(fā)生TIA退出，共有55例完成。治療組59例患者中，2例發(fā)生乏力、便秘要求退出，1例失訪退出，共有56例完成。

兩組血脂的變化：治療組與對(duì)照組治療6個(gè)月后血TC、LDL-C、TG明顯降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組間對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見圖1a，1b，1c）。治療6個(gè)月后兩組HDL明顯升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組間對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見圖1d）。治療組治療6個(gè)月起血TC、LDL-C、TG隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，進(jìn)行性降低并趨于穩(wěn)定，而對(duì)照組血TC、LDL-C、TG隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，進(jìn)行性升高，治療12個(gè)月及24個(gè)月后治療組與治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（見圖1a，1b，1c）。治療組治療6個(gè)月起血HDL隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，進(jìn)行性升高并趨于穩(wěn)定，而對(duì)照組血HDL隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，進(jìn)行性降低，治療12個(gè)月及24個(gè)月后，治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（見圖1d）。

兩組頸動(dòng)脈LMT及斑塊面積的變化：治療組與對(duì)照組治療6個(gè)月后，頸動(dòng)脈LMT及最大斑塊面積較治療前明顯減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組間對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，治療組的頸動(dòng)脈LMT及斑塊面積呈進(jìn)行性降低（見圖2a，2b），與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；對(duì)照組頸動(dòng)脈LMT及最大斑塊面積有逐漸增加的趨勢(shì)，治療12個(gè)月后與治療前比較，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療24個(gè)月后與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12個(gè)月及24個(gè)月后，兩組組間分別比較，頸動(dòng)脈LMT及斑塊面積的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）（圖2）。

圖1 治療組與對(duì)照組不同時(shí)間血脂的比較

圖2 兩組治療前后頸動(dòng)脈粥樣斑塊變化比較

討論

動(dòng)脈粥樣硬化是引起缺血性腦卒中的重要原因，而頸動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中最重要的病因和危險(xiǎn)因素之一，它與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)以及梗死的部位密切相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化的主要病變特征為動(dòng)脈某些部位的內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，并伴有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)成分的增殖，逐步發(fā)展，形成動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）是檢測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)敏感指標(biāo)，檢查中發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜中層增厚和（或）斑塊形成即可診斷為頸動(dòng)脈粥樣硬化。頸總動(dòng)脈IMT增厚與伴有癥狀性顱外頸動(dòng)脈狹窄的腦梗死的嚴(yán)重性呈正相關(guān)[6]。頸總動(dòng)脈IMT（CIMT）由于容易獲得并且可重復(fù)性高，而成為臨床上一個(gè)最常用的觀察指標(biāo)。易損的頸動(dòng)脈斑塊也與卒中及其他腦血管病密切相關(guān)[7]。

阿托伐他汀主要通過競(jìng)爭(zhēng)性地抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-COA）還原酶及甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，降低非HDL-C水平[8]。同時(shí)，低密度脂蛋白作為合成TG的載體，也可以有效降低TG的水平。他汀類藥物是治療缺血性卒中的基礎(chǔ)用藥，它可以減少腦梗死患者腦卒中和心血管事件的發(fā)生[9]。其機(jī)制是降低低密度脂蛋白水平，其他可能的作用機(jī)制還有通過改善內(nèi)皮功能、抑制動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)、增加斑塊的穩(wěn)定性等治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[10]。

目前，國(guó)內(nèi)阿托伐他汀普遍的應(yīng)用劑量10mg/d和20mg/d。Mata分析顯示，在10mg/d與20mg/d的對(duì)比分析中，無論在IMT變化、降低LDL-C方面，20mg/d均優(yōu)于10mg/d，且未增加不良反應(yīng)[11]。以往對(duì)阿托伐他汀治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的研究中，大多觀察時(shí)間為6個(gè)月，長(zhǎng)期的療效觀察研究較少。本研究給予急性腦梗死伴有頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的患者阿托伐他汀鈣20mg/d治療，但基于醫(yī)學(xué)倫理原因，對(duì)照組仍給予阿托伐他汀治療6個(gè)月，而治療組給予阿托伐他汀鈣治療24個(gè)月，觀察24個(gè)月后血脂及頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的變化。

本研究結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組在經(jīng)過6個(gè)月的阿托伐他汀20mg/d的基礎(chǔ)治療后，兩組患者的TC、LDL-C、TG均明顯降低，HDL明顯升高，頸動(dòng)脈IMT明顯降低，頸動(dòng)脈斑塊面積降低，兩組間各項(xiàng)指標(biāo)比較，均無明顯差異。對(duì)照組在終止阿托伐他汀治療6個(gè)月及18個(gè)月后，TC、LDL-C、TG呈逐漸增高趨勢(shì)，HDL呈進(jìn)行性降低，頸動(dòng)脈IMT及頸動(dòng)脈斑塊面積均逐漸增加。治療組在繼續(xù)阿托伐他汀治療12個(gè)月及24個(gè)月后TC、LDL-C、TG仍有降低，HDL升高，并于12個(gè)月后趨于穩(wěn)定，與治療24個(gè)月后比較無明顯變化。治療組治療12個(gè)月及24個(gè)月后，頸動(dòng)脈IMT及頸動(dòng)脈斑塊面積均逐漸降低，與對(duì)照組比較，均有明顯差異。分析顯示，阿托伐他汀治療6個(gè)月后，患者的TC、LDL-C、TG 及HDL變化最明顯，這種變化在停止治療后會(huì)逐漸恢復(fù)至治療前的水平，而阿托伐他汀繼續(xù)長(zhǎng)期治療12個(gè)月及24個(gè)月后TC、LDL-C、TG及HDL變化不明顯，說明阿托伐他汀治療6個(gè)月后，血脂水平已經(jīng)達(dá)最大治療效果。繼續(xù)阿托伐他汀治療后可維持TC、LDL-C、TG及HDL的水平而無進(jìn)一步明顯改變。頸動(dòng)脈IMT及頸動(dòng)脈斑塊面積在阿托伐他汀治療6個(gè)月后明顯減少，但停止治療后又會(huì)逐漸恢復(fù)增加，而長(zhǎng)期治療組仍呈逐漸較少趨勢(shì)。

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LongtermclinicalobservationontheeffectofLipitoroncarotidarteryplaqueinpatientswithacutecerebral infarction

PengRuiqiang,NiuJianping,SongYehua,LiMiaoduan
InternalMedicine-Neurology,theSecondHospitalofXiamenCityAffiliatedtoXiamenMedicalCollege361021

Objective：Toexplorethelongtermeffectofatorvastatincalciumtablets（Lipitor）oncarotidarteryplaqueinpatients withacutecerebralinfarction.Methods：117patientswithcarotidarteryplaqueandacutecerebralinfarctionwereselected.They wererandomlydividedintothecontrolgroupof58casesandthetreatmentgroupof59cases.Allpatientsweregivenatorvastatin calciumtablets20mg/dayorallyonthebasisofroutinetreatment.Thetreatmenttimeofthecontrolgroupwas6months,andthe treatmentgroupwas24months,thenweobservedtheeffectofthetwogroups.Results：After6monthsoftreatment,TC,LDL-Cand TGoftwogroupsofpatientsweredecreasedsignificantly（P＜0.01）,HDL-Cwaselevated（P＜0.01）,therewasnosignificant differencebetweenthetwogroups（P＞0.05）.After24monthsoftreatment,comparedwiththecontrolgroup,theLDL-C,TGandTC weredecreasedsignificantlyinthetreatmentgroup（P＜0.01）,andHDL-Cwassignificantlyhigher（P＜0.01）.After6monthsof treatment,thebilateralcarotidarteryIMTandplaqueareainthetwogroupsweresignificantlydecreased（P＜0.01）,andtherewas nosignificantdifferencebetweenthetwogroups（P＞0.05）.After24monthsoftreatment,carotidarteryIMTandplaqueareainthe treatmentgroupweresignificantlydecreased（P＜0.01）.Conclusion：Atorvastatinwithlongtermtreatmentcansignificantlyreduce theTC,TG,LDL-C,andincreasetheHDL-Cinpatientswithcerebralinfarction.Italsocanstabilizetheatheroscleroticplaque,and promoteplaqueregression.

Atorvastatin；Cerebralinfarction；Carotidarteryplaque；Bloodlipid

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.30.15