王 瑩，朱惠娟，曾 勇

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 1心內(nèi)科 2內(nèi)分泌科，北京100730

冠心病的基因組學研究現(xiàn)狀

王 瑩1，朱惠娟2，曾 勇1

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院1心內(nèi)科2內(nèi)分泌科，北京100730

冠心病是危害人類健康影響壽命的重要公共衛(wèi)生問題之一。除了傳統(tǒng)危險因素包括年齡、性別、吸煙、高血壓和糖尿病等，基因組學的研究也證實了冠心病易感基因與冠心病的發(fā)生具有顯著相關性。近年基因組學的快速發(fā)展為冠心病的早期診斷、危險分層、尋找新的治療靶點提供了廣闊前景。本文主要綜述冠心病的遺傳學現(xiàn)狀，以及全基因組關聯(lián)研究的一些主要成果，以期促進遺傳學研究結(jié)果向臨床實踐的轉(zhuǎn)換。

冠心病;基因組學;單核苷酸多態(tài)性;全基因組關聯(lián)性研究

Acta Acad Med Sin，2015，37(4):475-481

冠心病(coronary artery disease，CAD)是一種最常見的心臟病，是指因冠狀動脈狹窄、供血不足引起的心肌功能障礙和/或器質(zhì)性病變，又稱缺血性心臟病。心血管疾病是全球的頭號死因［1］，2008年數(shù)據(jù)顯示全球范圍內(nèi)因心血管病死亡者占死亡總數(shù)的30%［2］，而2012年，我國心血管疾病死亡率占總死亡率的41．52%［3］，使其成為社會及個人的沉重負擔。一直以來，冠心病被認為更多是由于吸煙、肥胖、營養(yǎng)不良、缺乏體力活動、高血壓、高血脂、糖尿病等危險因素導致［4］，然而隨著人類基因組計劃的實施和現(xiàn)代分子生物學技術的突飛猛進，越來越多的研究表明遺傳因素也在其中發(fā)揮了重要作用。而致病基因的發(fā)現(xiàn)和確定，對了解冠心病的發(fā)病機制、尋找新的治療靶點以及未來的個體化治療具有重要的臨床意義。

冠心病基因組學方法研究現(xiàn)狀

連鎖分析法 該方法一般選擇家系或同胞對，用覆蓋整個基因組的遺傳標記或某些熱點的標記進行基因分型，通過相應的遺傳統(tǒng)計分析，確定與疾病連鎖的遺傳標記位點。該研究方法更適用于單基因疾病的遺傳研究，對于復雜疾病，連鎖分析只能提供部分參考信息。使用人類連鎖分析方法已經(jīng)證實了多個與冠心病發(fā)生有關的基因位點，如12q13．2染色體上的脂蛋白受體相關蛋白6［5］，13q12-13染色體上的花生四烯酸5-脂氧化酶-激活蛋白［6］，15q26．3染色體上的肌細胞增強因子2A［7］等，然而僅有少數(shù)幾個位點被成功地在其他研究中得到了重復驗證。

候選基因關聯(lián)分析法 該方法通過比較一個或一組遺傳標記在患病組和對照組中的頻率差異，直接研究基因變異與疾病表型之間的關系，從而得出候選基因與冠心病發(fā)生發(fā)展的病理生理過程之間的關系［8］。與其他遺傳學研究方法相比，樣本獲取容易、檢測功效高是該法優(yōu)點，但通過該方法得到的遺傳學發(fā)現(xiàn)往往是不連續(xù)的，且不能用于發(fā)現(xiàn)新的疾病易感基因位點。研究者通過此方法發(fā)現(xiàn)了一部分在冠脈粥樣硬化的病理生理過程中作用顯著且明確的基因位點，如人類基質(zhì)金屬蛋白酶3、白介素6等［9-10］。

全基因組關聯(lián)性研究 全基因組關聯(lián)性研究是在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)，從中篩選出與疾病相關的SNP。全基因組關聯(lián)性研究(genome-wide association studies，GWAS)的主要優(yōu)勢在于其對新的疾病易感基因的發(fā)現(xiàn)并由此揭示疾病的發(fā)病機制，并且能彌補候選基因研究及基因連鎖分析中對中等風險的疾病易感基因檢出率低的缺陷。GWAS存在的不足是實驗需要測序的SNP位點多，一些經(jīng)濟實力較差的研究組織無力承擔。在冠心病的遺傳學研究方面，GWAS取得了豐富的成果。2007年，第1個冠心病相關基因位點被發(fā)現(xiàn)，威康控制基金協(xié)會在1926例冠心病病例和2938例對照研究中首次在歐洲人群中成功發(fā)現(xiàn)染色體9p21．3區(qū)域多態(tài)位點rs1333049與冠心病顯著相關［11-13］，隨后威康控制基金協(xié)會［14］報道了另外7個與心肌梗死顯著相關的基因位點。進一步的研究和Meta分析陸續(xù)報道了多個顯著相關的基因位點［11，15-18］。2011年，兩個全球協(xié)作組心電圖協(xié)作組［19］和冠心病協(xié)作組［20］分別在14．4萬和7萬例的病例對照中通過全基因組的Meta分析發(fā)現(xiàn)了13個和5個冠心病的遺傳位點。2012年，Lu等［21］在3．3萬余例冠心病病例以及正常對照人群進行全基因組關聯(lián)分析，成功的鑒定出4個全新的基因位點。2013年，心電圖協(xié)作組在19萬余的病例對照研究中，對歐洲人群中進行了更大規(guī)模的數(shù)據(jù)整合，又發(fā)現(xiàn)了15個新的冠心病遺傳位點［22］。至此，通過全基因組關聯(lián)性研究共發(fā)現(xiàn)了51個易感基因和位點。此外，還有大量意義顯著的SNP需要更大規(guī)模的跨種族的Meta分析來證實其顯著性。在目前發(fā)現(xiàn)的所有冠心病基因位點中，部分與血脂(如分揀蛋白1，Tribble同源物1，脂蛋白a)、高血壓相關［23］，這部分基因作用可解釋部分傳統(tǒng)危險因素，然而仍有大部分基因在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病方面發(fā)揮的作用尚未被認知，部分甚至與糖尿病、高血壓、肥胖等冠心病危險因素不相關。另一方面，許多已得到證實的血脂相關基因、炎癥基因、還有一些其他與CAD危險因素相關的基因并未在GWAS中得到證實。

直接測序法 包括全外顯子和全基因組測序。隨著測序技術的日趨成熟、測序成本的日益減少，直接測序法已愈來愈成為尋找疾病遺傳位點的最直接、最快速和最準確的方法。直接測序法適用于罕見病的基因檢測。相比于其他遺傳學研究方法，測序檢測最主要的優(yōu)勢在于它可檢出幾乎所有的變異，而且測序法所要求的樣本數(shù)量不大。但是，截至目前尚無使用直接測序法發(fā)現(xiàn)冠心病易感基因的報道，然而本方法對于發(fā)現(xiàn)CAD相關的少見遺傳變異(最小等位基因頻率＜1%)具有巨大的潛力［24］。

GWAS定位冠心病易感基因及部分遺傳位點機制和功能

到目前為止，GWAS研究人員共發(fā)現(xiàn)了51個CAD相關基因位點。然而這些基因位點只可以解釋約10% 的CAD遺傳性，故CAD的大部分遺傳性在目前并不能得到解釋，并且大部分基因位點與CAD傳統(tǒng)危險因素不相關，故GWAS在發(fā)現(xiàn)冠心病新的遺傳機制方面有較大的潛力。本文詳述危險度相對較高的10個冠心病基因位點及研究現(xiàn)狀(表1)。

C6orf105 C6orf105位于人類染色體6p24．1，編碼蛋白為雄激素依賴組織因子途徑抑制物—調(diào)控蛋白，它與抗凝血因子組織因子途徑抑制物在細胞表面共表達，保護組織因子途徑抑制物因子在內(nèi)皮細胞表面的抗凝血作用。rs6903956位點位于C6orf105基因的內(nèi)含子區(qū)域，其可能通過影響C6orf105基因mRNA的表達水平影響雄激素依賴組織因子途徑抑制物—調(diào)控蛋白的表達［25］，目前為止尚無關于其與CAD關系的研究報道。

LPA LPA位于人類染色體6q26．27上。其編碼蛋白為LP(a)，最先在1963年由遺傳學家Berg發(fā)現(xiàn)，是一種脂質(zhì)和蛋白質(zhì)相結(jié)合形成的復合體［26］。20世紀80年代末，人們發(fā)現(xiàn)LP(a)與動脈粥樣硬化有關［27］。之后大量研究表明LP(a)是冠心病的危險因素，LP(a)能抑制激活劑和纖維蛋白溶解原的結(jié)合，減少纖溶酶的轉(zhuǎn)化，從而抑制纖維蛋白的溶解，形成血栓，促成動脈粥樣硬化，為冠心病獨立危險因素［28］。GWAS發(fā)現(xiàn)rs3798220、rs10455872與LP(a)水平顯著相關，與CAD發(fā)病風險顯著相關。

表1 全基因組關聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)的冠心病易感區(qū)域和基因Table 1 Coronary artery disease-related genes by genome-wide association studies

續(xù)表1

CDKN2A/B 9p21位點是GWAS發(fā)現(xiàn)的第1個CAD相關位點，被認為與腫瘤易感性相關，與冠心病傳統(tǒng)危險因素如高血脂、高血壓等不相關。其中與CAD相關的SNP均坐落于基因間區(qū)，而不是編碼區(qū)或基因調(diào)節(jié)區(qū)。但其附近有與腫瘤密切相關的CDKN2A(P16)、CDKN2B(P15)，即細胞周期素依賴性激酶抑制劑2A/B。研究表明CDKN2A/B在9p21與CAD的相關性上發(fā)揮重要作用，機制尚不清［29-30］。與此同時，與風險 SNP毗鄰的反義鏈非編碼 RNA基因ANRIL也被多項研究結(jié)果證實與CAD相關［30］。例如，Holdt等［30］對CAD患者外周血單核細胞、頸動脈斑塊、股動脈斑塊等大動脈斑塊中ANRIL基因的表達量進行檢測并得出了陽性結(jié)果，證實CAD患者中ANRIL的差異性表達是導致9p21中風險SNP與CAD相關的重要原因。國內(nèi)亦有相關研究證實在2型糖尿病人群中CDKN2A/B基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病相關［31］。

SORT1 SORT1位于人類染色體1p13．3上［32］，由非編碼SNPrs12740374通過作用于轉(zhuǎn)錄因子從而調(diào)節(jié)SORT1表達分揀蛋白，分揀蛋白可通過調(diào)節(jié)肝臟極低密度脂蛋白的分泌改變血漿低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白水平，引起高膽固醇血癥，進而促進冠心病的發(fā)生。SORT1可能成為一個新型降膽固醇藥的靶點用于治療高血脂。

MRPS6 MRPS6位于人類染色體21q22．11，其編碼蛋白為核糖體蛋白的組成成分。其表達蛋白的作用機制目前不詳。

磷脂酸磷酸酶2B 位于人類染色體1p32．2，全長84 kb，磷脂酸磷酸酶2B蛋白是一種具有水解活性脂質(zhì)作用的膜糖蛋白，并參與信號傳導。它在血管內(nèi)皮細胞粘著連接處表達并影響內(nèi)皮細胞粘著、遷移和血管形成［33-34］，而血管內(nèi)皮細胞的功能失調(diào)被認為是冠心病進化過程中最重要的起始因素［35］。因此，rs17114036位點有可能通過影響磷脂酸磷酸酶2B的表達從而引起內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，導致人群對于冠心病易感性不同。Schunkert等［19］在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)該位點與冠心病相關。徐峰［36］在國內(nèi)江浙人群中驗證了這一發(fā)現(xiàn)。

WD重復蛋白12 WD重復蛋白12位于人類染色體2q 33．2上，是重復蛋白家族中的一員。重復蛋白家族參與多種重要細胞過程，包括細胞循環(huán)、信號轉(zhuǎn)導、細胞凋亡及基因功能［37］。但是該基因蛋白的功能尚無相關的研究報道。黃毅等［38］在273名來自浙江的研究對象中開展了rs6725887位點的病例對照分析，得出WD重復蛋白12的rs6725887多態(tài)性與我國浙東人群冠心病患病風險無關聯(lián)性這一結(jié)論。

CXCL12 CXCL12位于人類染色體10q11．1上，是骨髓基質(zhì)細胞表達的前B細胞刺激因子，屬于CXC類化學因子。其與配體CXCR4形成一個主要的化學趨化因子/受體軸，這個軸在許多生理過程中發(fā)揮關鍵作用，包括造血、心臟形成、血管發(fā)生、神經(jīng)發(fā)育和免疫細胞的運輸?shù)?。在心血管方面，這個軸與胚胎心臟發(fā)育、血管發(fā)生、心肌再生、血管內(nèi)膜損傷后修復相關［39］。

嗜乳脂蛋白樣-2 嗜乳脂蛋白樣-2(butyrophilinlike 2，BTNL2)位于人染色體6p21．32上，與免疫和炎癥相關，而免疫和炎癥均是動脈粥樣硬化的發(fā)生機制［40］。BTNL2是新近發(fā)現(xiàn)的 B7家族樣分子，其mRNA廣泛表達于淋巴組織及非淋巴組織上。BTNL2的受體可誘導性表達于活化的T細胞和B細胞。BTNL2與其受體結(jié)合后可抑制T細胞的活化及細胞因子的產(chǎn)生，造成免疫應答失調(diào)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BTNL2與川崎病相關［41］。

神經(jīng)凋亡調(diào)控轉(zhuǎn)化酶1 為蛋白編碼基因，位于人類染色體1p32．3，神經(jīng)凋亡調(diào)控轉(zhuǎn)化酶1蛋白主要生理作用是介導肝細胞低密度脂蛋白受體的降解，減少低密度脂蛋白受體對血漿低密度脂蛋白膽固醇的攝取，導致低密度脂蛋白膽固醇水平升高［42］。目前新型降脂藥神經(jīng)凋亡調(diào)控轉(zhuǎn)化酶1抑制劑已進入臨床試驗階段。國內(nèi)亦有研究在中國漢族人群中證實神經(jīng)凋亡調(diào)控轉(zhuǎn)化酶1基因多態(tài)性與冠心病相關［43］。

基因研究存在的問題及臨床應用前景展望

由于GWAS在尋找遺傳易感基因方面效果顯著，近年關于CAD遺傳學的研究日益增多。CAD是一個由許多危險因素導致的復雜性疾病，遺傳因素可能發(fā)揮30%～60%的作用［44］，但冠心病基因組學研究成果只能解釋其中約10%的遺傳性，因此尋找冠心病遺傳易感基因的道路還很漫長。其研究受到樣本量、種族以及研究成本的約束，同時GWAS只檢測了SNP，忽略了其他形式的基因變異，如刪除、插入、轉(zhuǎn)向，復制等，受研究技術制約，目前尚不能較好地發(fā)現(xiàn)評估如上遺傳學改變。目前發(fā)現(xiàn)的冠心病易感基因使研究者更加深入地了解冠心病的發(fā)生機制，為冠心病的病因提供新的理論基礎，進一步進行分子生物學機制的研究，通過遺傳基因的確定驗證已知的危險因素和探討未知的危險因素;其次，基因研究在冠心病的預測及提供新的潛在的藥物靶點上，具有潛在的應用價值:如在冠心病預測膜型中加入9p21遺傳位點這一項后，在中等風險人群中，有12%～13%的患者被重新分層，可導致治療方案的改變［45］，新藥的研發(fā)突出體現(xiàn)在PCSK9和SORT1等基因;最后，基因檢測技術可用于在未來指導個體化治療，由于基因突變或基因頻率的改變必然可以造成患者對藥物及治療產(chǎn)生不同的反應，未來可以通過對個體基因圖譜的分析，決定最適合某位患者的合理用藥及治療方案，達到真正的個體化治療。在今后的研究中，需要繼續(xù)通過完善各種基因組學研究方法深入篩查和驗證新的冠心病遺傳基因位點，進一步進行分子生物學機制的研究，為冠心病易感人群及冠心病患者提供早期診斷、新的預測與治療依據(jù)，盡可能地促進科學研究轉(zhuǎn)化為臨床實踐。

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Advances in Genomics Studies for Coronary Artery Disease

WANG Ying1，ZHU Hui-juan2，ZENG Yong1

1Department of Cardiology，2Departement of Endocrinology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Coronary artery disease(CAD)is one of the major life-threatening diseases．In addition to traditional risk factors including age，sex，smoking，hypertension，and diabetes，genomic studies have shown that CAD has obvious genetic predisposition．In recent years，the rapid advances in genomics shed new light on early diagnosis，risk stratification and new treatment targets．

coronary artery disease;genomics;single nucleotide polymorphisms，genome-wide association studies

ZENG Yong Tel:010-69155655，E-mail:13501373114@163．com

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1000-503X(2015)04-0475-07

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．04．019

2014-05-15)

曾 勇 電話:010-69155655，電子郵件:13501373114@163．com