李立 范妮娜 馮彬 楊紅麗 房星星

苦參素抗腎臟纖維化作用的臨床觀察

李立 范妮娜 馮彬 楊紅麗 房星星

目的 探討苦參素在慢性腎臟?。–KD）進(jìn)展中抗腎臟纖維化的作用。方法 選取63例CKDII期或Ⅲ期患者，隨機(jī)分成觀察組35例、對照組28例。對照組采取保護(hù)腎功能、控制高血壓、減少蛋白尿、糾正酸中毒等治療措施。觀察組在對照組基礎(chǔ)上每天靜脈滴注苦參素注射液1.2g，療程14d。檢測兩組患者治療14 d前后外周血纖維化及微炎癥指標(biāo)。結(jié)果 觀察組治療14d后血清中透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-CA）、層粘連蛋白（LN）含量均低于治療前（P＜0.05），與同期對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療14d后超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等微炎癥指標(biāo)與治療前比較顯著降低（P＜0.05），與同期對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 苦參素可能通過降低血清中HA、PⅢNP、Ⅳ-CA、LN水平及抑制微炎癥因子表達(dá)來抗腎臟纖維化。

苦參素 腎間質(zhì)纖維化 慢性腎臟病 微炎癥

腎間質(zhì)纖維化（renal interstitial fibrosis，RIF）是各種腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎功能衰竭的共同途徑［1］。其中，大量單核巨噬細(xì)胞的浸潤在腎小管損傷和腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［2］?？鄥⑺刂饕煞譃檠趸鄥A（oxymatrine），具有抗炎、免疫調(diào)控、抗纖維化、降酶、退黃等藥理作用和臨床功能［3］。有資料顯示，在單側(cè)輸尿管結(jié)扎（UUO）模型大鼠中，苦參素有抑制腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成，抑制腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化（EMT），減輕炎性浸潤等作用［4］。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2010年10月至2014年9月住院治療的慢性腎臟?。–KD）患者，臨床診斷均符合K/DOQI臨床實(shí)踐指南中CKD（II、Ⅲ期）診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）為30～89 ml/min。觀察組男19例，女16例；平均年齡（45.7±13.5）歲。平均病程（17.6±12.3）個(gè)月。對照組男16例，女12例；平均年齡（47.6±15.4）歲。平均病程（19.7±14.2）個(gè)月。兩組年齡、例數(shù)、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病、紅斑狼瘡、肝炎及腫瘤相關(guān)性腎病；近1個(gè)月內(nèi)的急性感染、輸血、手術(shù)史；有慢性感染、活動(dòng)性自身免疫性疾??；近1個(gè)月內(nèi)接受免疫抑制劑、維生素C及維生素E治療。

1.3 方法 （1）治療方法：對照組采取保護(hù)腎功能、降壓、降蛋白尿、糾正酸中毒等治療措施，觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用苦參素注射液1.2g于5%葡萄糖250ml中靜脈滴注（天晴復(fù)欣，Marine Injection，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司），1次/d，療程14d。所有患者均簽署知情同意書。檢測患者治療14d前后外周血纖維化及微炎癥指標(biāo)。（2）檢測指標(biāo)及方法：兩組患者分別在開始治療前第1天和治療后第14天空腹靜脈采血，血清纖維化指標(biāo)通過放射免疫分析法檢測血清中透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-CA）、層粘連蛋白（LN）的含量。微炎癥指標(biāo)通過酶聯(lián)免疫分析法（試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供）檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者纖維化指標(biāo) 加藥治療后腎臟纖維化各項(xiàng)指標(biāo)顯著性下降（P＜0.05），與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示苦參素可降低CKD患者外周血纖維化各項(xiàng)指標(biāo)的含量。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清纖維化指標(biāo)比較［μg/L，（x±s）］

2.2 兩組患者微炎癥指標(biāo) 加藥治療后，微炎癥指標(biāo)與治療前及對照組比較均顯著下降，提示苦參素可改善CKD患者微炎癥狀態(tài)。見表2。

表2 兩組患者治療前后微炎癥指標(biāo)比較（x±s）

3 討論

腎臟纖維化的病理表現(xiàn)主要包括腎小球硬化和腎小管間質(zhì)的纖維化，其中以腎小管間質(zhì)纖維化尤為突出［6］。腎小管間質(zhì)細(xì)胞活化、炎癥細(xì)胞浸潤、血管活性物質(zhì)以及纖維化細(xì)胞因子、多種生長因子過度表達(dá)等因素相互作用導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、降解減少，從而形成腎間質(zhì)纖維化［7，8］。血清纖維化指標(biāo)如透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-CA）、層粘連蛋白（LN）與腎間質(zhì)纖維化程度有良好相關(guān)性，通過檢測血清纖維化指標(biāo)，可客觀地判斷腎臟損傷及腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展程度。

IL-1β、TNF-α、hs-CRP為臨床常用反映微炎癥狀態(tài)的指標(biāo)［9，10］。這些炎癥因子能作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞，促進(jìn)各種炎癥因子表達(dá)，加重炎癥，從而導(dǎo)致組織損傷，加重腎間質(zhì)纖維化［11］。

苦參素具有抗炎、降酶、退黃等藥理作用和臨床功能［3］。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，苦參素在抗菌、抗炎、抗纖維化、抗風(fēng)濕、抗腫瘤、抗心律失常、消腫利尿及免疫調(diào)節(jié)方面有廣闊的臨床應(yīng)用前景［12，13］。有資料顯示，苦參素可通過影響轉(zhuǎn)化生成因子-β1（TGF-β1）mRNA的表達(dá)，從而抑制免疫性肝纖維化膠原纖維合成，發(fā)揮抗肝臟纖維化的作用［14］。林文等［10］研究發(fā)現(xiàn)苦參素可以抑制巨噬細(xì)胞胞漿、胞膜蛋白激酶C的活性，從而降低炎癥因子TNF-α、IL-6的釋放。周文祥等［15］亦觀察到苦參素能改善維持性血液透析患者的微炎癥狀態(tài)。

本文CKD患者經(jīng)苦參素靜脈滴注治療后，血清纖維化指標(biāo)HA、PⅢNP、Ⅳ-CA、LN水平明顯降低，微炎癥因子hs-CRP、IL-1β、TNF-α表達(dá)量顯著下降，表明苦參素具有抗腎臟纖維化、改善微炎癥狀態(tài)的作用，為臨床上治療腎臟纖維化探索出新的治療措施。但由于本資料病例數(shù)較少，觀察時(shí)間短，觀察指標(biāo)不多，故仍需進(jìn)一步對苦參素的臨床療效進(jìn)行觀察，對其治療機(jī)制進(jìn)行深入探討，從而為苦參素的臨床應(yīng)用提供良好的理論支持。

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Objective To investigate the mechanism of therapeutic effect of oxymatrine on renal fi brosis in chronic kidney disease（CKD）. Methods Sixty-three CKD（stage 2-3）patients were selected and randomly divided into oxymatrine treatment（A）group（n=35）and control treatment（B）group（n=28）. Group B treatment methods are including protection of renal function，control blood pressure，lowering proteinuria，correction of acidosis and other symptomatic treatments. Group A treatment methods are based on the above treatment，then additional use of oxymatrine 1.2 g in 250 mL of 5% glucose intravenously，once a day and continued 14 days. Indicators such as peripheral blood fi brosis and micro-infl ammation were detected in CKD patients before and after treatment. Results After 14 days of treatment，sera fi brosis markers in patients of group A，such as hyaluronic acid（HA），type Ⅲ procollagen（PⅢNP），type Ⅳ collagen（Ⅳ-CA），laminin（LN）were signifi cantly decreased than those before treatment（P＜0.05）and also group B the same time period（P＜0.05）. Micro-infl ammatory markers such as high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），interleukin-1β（IL-1β），tumor necrosis factor-（TNF-）in patients of group A were also signifi cantly lower than those before treatment（P＜0.05），and had a more signifi cant difference（P＜0.05）compared with the same period in group B also. Conclusion The effect of oxymatrine anti-renal fi brosis is may be mediated by lowering the levels of serum HA，PⅢNP，Ⅳ-CA，LN and inhibition of micro-infl ammation in CKD patients.

Oxymatrine Renal interstitial fi brosis Chronic kidney disease Micro-infl ammation

226001 江蘇省南通市第一人民醫(yī)院腎臟科（李立 楊紅麗 房星星）

225001江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院腎臟科（范妮娜馮彬）