王靈巧，陳濟(jì)安，舒為群*

（第三軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院，重慶 400038）

原癌基因Gankyrin及其在腫瘤發(fā)生中的作用研究進(jìn)展

王靈巧，陳濟(jì)安，舒為群*

（第三軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院，重慶 400038）

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是多基因交互影響、多種環(huán)境因素協(xié)同作用的結(jié)果。Gankyrin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的原癌基因，研究表明Gankyrin在正常肝組織到肝癌過程中表達(dá)逐漸增強(qiáng)，提示其可能影響了肝細(xì)胞癌的發(fā)生過程。后來研究又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)Gankyrin蛋白在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤組織中高表達(dá)。Gankyrin在調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞免疫等多種生物學(xué)事件中發(fā)揮重要作用，從而加速細(xì)胞惡性化程度，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。本文主要綜述Gankyrin的表達(dá)調(diào)控，參與腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制以及在化學(xué)物致肝癌發(fā)生中的作用。

腫瘤；Gankyrin；分子機(jī)制；肝癌

表觀遺傳和基因改變?cè)谀[瘤的發(fā)生過程中起著至關(guān)重要的作用。文獻(xiàn)報(bào)道，Myc、MDM2和p53等基因的表達(dá)異常（突變、甲基化水平的改變和組蛋白脫乙酰作用）導(dǎo)致其蛋白產(chǎn)物參與的細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也發(fā)生異常改變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性增殖，共同促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展［1］。Gankyrin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的原癌基因，與多種腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切，且與腫瘤的惡性程度相關(guān)。本文對(duì)Gankyrin及其參與腫瘤（特別是肝癌）發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Gankyrin的發(fā)現(xiàn)

2000年，Higashitsuji等［2］從人肝細(xì)胞癌組織高表達(dá)的基因中應(yīng)用消減雜交法篩選出Gankyrin。經(jīng)進(jìn)一步測(cè)序證實(shí)，它的基因序列與從26 S蛋白酶體亞基19S/PA700復(fù)合物中的一個(gè)非ATP酶亞單位p28蛋白完全一致，從而又命名為p28、p28GANK或PSMD10。Gankyrin位于人染色體Xq22.3，是一個(gè)在所有哺乳動(dòng)物中高度保守［3］的小分子蛋白（25 kDa，226個(gè)氨基酸）。它由7個(gè)串聯(lián)排列的ankyrin（ANK）錨蛋白重復(fù)序列，加上由向N端延伸的38個(gè)氨基酸組成［4］。文獻(xiàn)報(bào)道，肝癌發(fā)生的早期分子機(jī)制涉及Gankyrin與泛素蛋白連接酶MDM2結(jié)合，促進(jìn)p53的泛素化和降解，另一方面Gankyrin與成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白（Rb）結(jié)合后加速其磷酸化和降解［2］。近來有文獻(xiàn)報(bào)道Gankyrin作為重要的分子伴侶，在19 S調(diào)節(jié)顆粒的組裝過程中發(fā)揮著重要作用［5-6］。Gankyrin已在各種惡性腫瘤，包括肝癌，胰腺癌和食道癌被發(fā)現(xiàn)過表達(dá)，并且已經(jīng)表明，在人類腫瘤發(fā)生的早期階段普遍存在Gankyrin過表達(dá)的現(xiàn)象。此外，Gankyrin被認(rèn)為是一個(gè)潛在的限制癌細(xì)胞增長(zhǎng)和激活細(xì)胞凋亡的藥物治療靶標(biāo)。

2 Gankyrin表達(dá)與調(diào)控的研究

2.1 Gankyrin的上游調(diào)控信號(hào)

作為癌基因，Gankyrin啟動(dòng)腫瘤發(fā)生主要是由其異常高表達(dá)引起。Jin等［7］發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)化Ras的NIH3T3細(xì)胞中，檢測(cè)到Gankyrin的表達(dá)顯著增加，而通過干涉Gankyrin的表達(dá)會(huì)阻斷Ras激活引起的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生。這是首次證明Gankyrin可能參與Ras介導(dǎo)的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程。在Ras引起的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生過程中，Gankyrin作為Ras-PI3K下游靶基因激活A(yù)kt發(fā)揮作用，但是Gankyrin并未參與調(diào)控Ras下游另一條重要的信號(hào)通路——MAPK的傳遞。另外，Her等［8］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，Bcl-2家族蛋白可通過上調(diào)Gankyrin表達(dá)來抑制肝癌細(xì)胞凋亡，提示Gankyrin與Bcl-2信號(hào)通路之間存在正向反饋機(jī)制。因此，目前已證實(shí)Ras與Bcl-2可作為Gankyrin的上游調(diào)控信號(hào)。

2.2 Gankyrin的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

研究發(fā)現(xiàn)在由正常肝組織到肝癌的過程中Gankyrin的表達(dá)逐漸增強(qiáng)且啟動(dòng)Gankyrin的表達(dá)是通過NFY復(fù)合物的作用。這一發(fā)現(xiàn)與Qian 等［9］報(bào)告Gankyrin基因轉(zhuǎn)錄是受結(jié)合于啟動(dòng)子INR元件的NFY復(fù)合物控制相一致。Gankyrin通過INR與轉(zhuǎn)錄因子NFY結(jié)合，NFY招募具有組蛋白乙酰化酶活性的轉(zhuǎn)錄輔助因子p300/CBP，從而使啟動(dòng)子鄰近的組蛋白乙?；?，導(dǎo)致核小體結(jié)構(gòu)松散并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。但HDAC可使組蛋白發(fā)生去乙?；?，導(dǎo)致其調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄受抑制。Jiang等［10］采用DEN 誘發(fā)的小鼠肝癌模型發(fā)現(xiàn)，法尼酯X受體（FXR）可通過HDAC1-C/EBPβ復(fù)合物沉默Gankyrin啟動(dòng)子，抑制Gankyrin轉(zhuǎn)錄，下調(diào)Gankyrin的表達(dá)，從而抑制了Gankyrin對(duì)Rb、 p53、HNF4α和C/EBP蛋白的作用，防止肝腫瘤的發(fā)生。

3 Gankyrin參與腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制研究

Gankyrin在肝癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中高表達(dá)，它與Rb、p53、MDM2等多個(gè)細(xì)胞信號(hào)通路中的重要分子發(fā)生相互作用，參與調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞免疫等多種生物學(xué)事件。

3.1 Gankyrin與細(xì)胞周期

當(dāng)DNA發(fā)生損傷，紡錘體不能正常形成或DNA復(fù)制不完全時(shí)，細(xì)胞周期將會(huì)被阻斷。細(xì)胞內(nèi)最主要的兩個(gè)“檢驗(yàn)點(diǎn)”——復(fù)合物pRb-p16INK4A和p53-ARF-MDM2被持續(xù)的激活可使細(xì)胞周期紊亂，導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定和破壞，從而引發(fā)癌癥。正常細(xì)胞到達(dá)G1/S調(diào)控點(diǎn)時(shí)，高度磷酸化的Rb會(huì)釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，活化E2F-1，E2F-1與DP-1形成二聚體E2F-1/DP-1，進(jìn)而促使DNA合成基因的表達(dá)。研究表明，Gankyrin含有LXCXE模序能特異性的結(jié)合Rb，促進(jìn)Rb的過度磷酸化，導(dǎo)致活性轉(zhuǎn)錄因子E2F-1的釋放，引起參與細(xì)胞增殖一系列相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活［2］。同時(shí)，Gankyrin還可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制p16INK4A與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）結(jié)合，拮抗p16INK4A對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用［11-13］。Meng Yun團(tuán)隊(duì)［14］對(duì)胰腺癌研究發(fā)現(xiàn)，Gankyrin主要是通過下調(diào)細(xì)胞周期依賴性蛋白酶CDKs、增殖細(xì)胞核抗原PCNA、pRb基因的表達(dá)和上調(diào)p27蛋白表達(dá)來阻滯細(xì)胞周期。下調(diào)Gankyrin表達(dá)能導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G1/S期，而上調(diào)Gankyrin表達(dá)導(dǎo)致了與上述相反的結(jié)果。在細(xì)胞增殖、周期調(diào)控及惡性轉(zhuǎn)化過程中，Rb與MDM2的交互作用被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞存活及增殖的重要機(jī)制［14］。在乳腺癌（p53陽性）中檢測(cè)到Gankyrin過表達(dá)，而且Gankyrin導(dǎo)致p53的蛋白表達(dá)水平顯著降低，同時(shí)又明顯的抑制p53的活性［15］。以上研究提示Gankyrin通過與Rb特異性的結(jié)合后促使Rb的降解，并又可促使p53蛋白泛素化和降解，導(dǎo)致細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡調(diào)控紊亂，從而加速細(xì)胞惡性化程度，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

3.2 Gankyrin與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡無論是在生物體正常的發(fā)育中還是在病理情況下都具有十分重要的作用。當(dāng)受到外界強(qiáng)烈刺激時(shí)，細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子p53與DNA結(jié)合，啟動(dòng)阻滯細(xì)胞周期的相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)，從而介導(dǎo)受損細(xì)胞的凋亡。但是過表達(dá)的Gankyrin可促使p53蛋白的降解，造成依賴于p53的基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄受阻，抑制了細(xì)胞凋亡。有研究證實(shí)，通過下調(diào)Gankyrin的表達(dá)可誘導(dǎo)p53野生型的細(xì)胞凋亡［16-17］。因此，由Gankyrin引起的P53泛素化和降解，是腫瘤細(xì)胞逃逸細(xì)胞凋亡的化療耐藥性的分子基礎(chǔ)。Bcl-2是重要的抗凋亡分子，其活性受可逆性磷酸化調(diào)節(jié)。迄今僅發(fā)現(xiàn)PP2A與Bcl-2共定位于線粒體膜，PP2A通過去磷酸化Bcl-2，抑制Bcl-2的抗凋亡活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［15］。Nagao等［18］應(yīng)用酵母雙雜交技術(shù)鑒定了另一個(gè)與Gankyrin相互作用的蛋白質(zhì)——黑色素瘤抗原之一MAGE-A4，MAGE-A4的C-端介導(dǎo)與Gankyrin的結(jié)合。有研究報(bào)道，MAGE-A4本身并不能夠調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡。雖然目前它的功能還不清楚，但是在Gankyrin高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞以及裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)中，MAGE-A4表現(xiàn)出了抑瘤的活性，這提示MAGE-A4與Gankyrin結(jié)合后，可以抑制Gankyrin抗凋亡的活性。

3.3 Gankyrin與細(xì)胞免疫

炎癥與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切，多項(xiàng)研究證明，生物體內(nèi)先天性免疫和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵作用因子NF-κB信號(hào)通路異常與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。但NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮癌基因或抑癌基因的作用［19-21］取決于細(xì)胞類型及其環(huán)境。在許多腫瘤中（如大腸癌、乳腺癌等），NF-κB復(fù)合體持續(xù)性激活并高表達(dá)，癌細(xì)胞凋亡受阻，細(xì)胞生長(zhǎng)失控［22］。然而最新研究發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞癌中NF-κB 則起抑癌作用［14］，并且在化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)肝損傷的過程中，NF-κB 的活性局部性被抑制，將導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生［23］。2007 年，有兩個(gè)實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)同時(shí)報(bào)道Gankyrin參與調(diào)控了NF-κB信號(hào)通路［24-25］。Gankyrin作為核-漿穿梭蛋白可以直接或間接與RelA及P50結(jié)合，使其阻滯于胞漿，負(fù)調(diào)控本底的以及由TNF-α刺激引起的NF-κB的激活［17］。此外，Gankyrin含有的7個(gè)串聯(lián)排列的ankyrin（ANK）重復(fù)序列，而作為NF-κB主要抑制因子IκBs蛋白家族也含有6個(gè)ANK重復(fù)序列，其中IκBαC端的兩個(gè)ANK與NF-κB結(jié)合并抑制NF-κB活性。由此推測(cè)Gankyrin可能在細(xì)胞炎癥反應(yīng)中起重要作用。Gankyrin對(duì)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化是否與其調(diào)控NF-κB信號(hào)有關(guān)目前還是未知。

3.4 Gankyrin與其他信號(hào)通路的交互作用

Gankyrin的表達(dá)受多種信號(hào)傳導(dǎo)通路和調(diào)控機(jī)制的嚴(yán)密控制。有研究報(bào)道，Gankyrin能通過活化PI3K/Akt/HIF1α信號(hào)通路促進(jìn)VEGF、MMP、Twist等細(xì)胞因子的表達(dá)，從而促使肝癌細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換，影響肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲［11］。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以糖酵解為主要途徑，缺氧將激發(fā)腫瘤血管新生、增強(qiáng)轉(zhuǎn)移能力等適應(yīng)性應(yīng)答反應(yīng)，轉(zhuǎn)錄因子HIF1α在其中發(fā)揮中心作用。由此推測(cè)，Gankyrin也可能參與腫瘤發(fā)生過程中促血管生成。目前在用DEN和CCl4等化學(xué)毒物致肝癌的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平均出現(xiàn)升高［26］。已有研究報(bào)道，Gankyrin可介導(dǎo)AKT信號(hào)途徑來增強(qiáng)細(xì)胞氧化應(yīng)激耐受的作用。Zhang等［27］在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞模型中分別通過下調(diào)和上調(diào)Gankyrin的表達(dá)，觀察到其可分別引起細(xì)胞增殖的抑制和增加。這項(xiàng)研究表明子宮內(nèi)膜癌中Gankyrin異常高表達(dá)，其通過雌激素驅(qū)動(dòng)GPR30信號(hào)肽介導(dǎo)的PTEN/PI3K/AKT信號(hào)途徑促進(jìn)癌細(xì)胞不斷增殖。在DEN誘導(dǎo)的大鼠肝癌發(fā)生模型中檢測(cè)到Gankyrin表達(dá)升高，并發(fā)現(xiàn)Gankyrin通過下調(diào)HNF4α的表達(dá)，在誘導(dǎo)肝細(xì)胞去分化的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［28］。近來研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin能夠直接與Gankyrin啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，啟動(dòng)Gankyrin 的轉(zhuǎn)錄，而上調(diào)表達(dá)的Gankyrin又正向反饋調(diào)節(jié)β-catenin的轉(zhuǎn)錄活性。研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌發(fā)生早期β-catenin出現(xiàn)異常聚集，進(jìn)而促進(jìn)肝癌的發(fā)生以及早期肝癌細(xì)胞的快速增殖［29］。除此之外，Gankyrin還可以與其他信號(hào)通路如RhoA/ROCK，Janus kinase/ STAT 等發(fā)生交互作用（cross-talk），促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

4 Gankyrin參與化學(xué)物致肝癌發(fā)生的研究

肝癌是世界常見的十大惡性腫瘤之一，占全球惡性腫瘤死因的第3位［30］。全國(guó)3次惡性腫瘤死亡調(diào)查結(jié)果的綜合比較顯示，我國(guó)肝癌死亡率位居男性及女性惡性腫瘤的第2位和第3位［32］。目前的研究認(rèn)為肝炎病毒感染、黃曲霉毒素B1（aflatoxins B1，AFB1）和家族遺傳基因是肝癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素［33］。對(duì)于AFB1以及MC-LR的致癌機(jī)制已有了部分研究，但是還不完善。已有實(shí)驗(yàn)證明，Gankyrin參與了環(huán)境化學(xué)物誘導(dǎo)肝癌發(fā)生的過程。Dai等［29］研究團(tuán)隊(duì)用小于600 μmol/L的H2O2刺激正常肝細(xì)胞系QSG7701和肝癌細(xì)胞系Hun7 12 h后，蛋白檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞系中Gankyrin的表達(dá)均有不同程度的升高，肝癌細(xì)胞中Gankyrin的表達(dá)明顯高于正常組。提示氧化應(yīng)激可刺激肝癌細(xì)胞中Gankyrin的高表達(dá)，上調(diào)的 Gankyrin又能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞內(nèi)各種抗氧化酶的表達(dá)。從而在氧化應(yīng)激下，肝癌細(xì)胞可能通過這種機(jī)制維持細(xì)胞活力和保持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。Sakurai等［33］用致癌物DEN誘導(dǎo)體內(nèi)肝癌發(fā)生的過程中發(fā)現(xiàn)，DEN可以使肝細(xì)胞持續(xù)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，最終導(dǎo)致肝癌發(fā)生。Jiang等［10］用DEN在Fiseher344鼠體內(nèi)誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生，在肝癌發(fā)生的不同階段，也分別檢測(cè)到Gankyrin基因的變化，證實(shí)Gankyrin在肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中可能發(fā)揮重要作用。肝臟作為絕大多數(shù)化學(xué)物在體內(nèi)代謝或生物轉(zhuǎn)化的主要器官，化學(xué)物經(jīng)Ⅰ相酶CYP450家族的生物代謝活化形成毒性較強(qiáng)的產(chǎn)物，對(duì)肝臟產(chǎn)生損害，同時(shí)Ⅰ相酶對(duì)其分解過程中產(chǎn)生大量ROS分子，是其細(xì)胞毒性的重要原因。AFB1、MC-LR都是以嗜肝細(xì)胞為主的環(huán)境污染物，AFB1與MC-LR進(jìn)入細(xì)胞后，均能引起機(jī)體產(chǎn)生大量的氧自由基，對(duì)機(jī)體造成氧化損傷。DNA氧化損傷后又將引起細(xì)胞的DNA損傷后反應(yīng)，包括DNA修復(fù)以及其他影響細(xì)胞功能和穩(wěn)定的信號(hào)通路的改變（包括ATM-p53信號(hào)通路）［34］。前面提到DEN 誘導(dǎo)肝癌模型中Gankyrin表達(dá)上調(diào)，并且Gankyrin可調(diào)控p53信號(hào)通路，同時(shí)Gankyrin與相關(guān)的26 S蛋白酶體還參與DNA雙鏈的修復(fù)，發(fā)揮抗凋亡的功能。據(jù)此我們推測(cè)，Gankyrin可能參與黃曲霉毒素和微囊藻毒素致肝癌的發(fā)生過程，從而調(diào)控肝細(xì)胞惡性表型變化。因此，以Gankyrin作為研究目標(biāo)，有望為日后揭示黃曲霉毒素與微囊藻毒素致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制提供理論依據(jù)。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，目前關(guān)于Gankyrin基因參與腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究主要聚焦于：① Gankyrin蛋白通過高度磷酸化與CDK相互作用后，降解抑癌蛋白R(shí)b，致使Rb蛋白失活，促使細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)化，進(jìn)而擾亂了細(xì)胞周期；②Gankyrin通過與MDM2相互作用，介導(dǎo)p53蛋白泛素化降解，負(fù)調(diào)控p53的抗凋亡機(jī)制；③Gankyrin與RelA相互作用，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞免疫；④Gankyrin與其他信號(hào)通路的交互作用。圖1總結(jié)了 Gankyrin 參與腫瘤發(fā)生的主要分子機(jī)制。

2011年Douglas等［35］綜述了腫瘤細(xì)胞所具有的10大共性：增殖信號(hào)的自我補(bǔ)充、對(duì)抗增殖信號(hào)不敏感、抗凋亡、持續(xù)血管生成、無限復(fù)制能力、組織侵襲和轉(zhuǎn)移、避免免疫推毀、促進(jìn)腫瘤炎癥、細(xì)胞能量代謝異常以及基因組不穩(wěn)定和突變。目前的研究已證實(shí)Gankyrin參與調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞免疫的相關(guān)信號(hào)通路的分子機(jī)制，但對(duì)其參與調(diào)控其他方面如細(xì)胞能量代謝異常、維持血管生成等的作用機(jī)制還不清楚。Gankyrin作為活躍的參與肝癌發(fā)生眾多調(diào)控信號(hào)通路的分子，其在肝癌的預(yù)防、拮抗、治療和診斷中的靶標(biāo)作用值得進(jìn)行更深入的研究。

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R730.231

A

1004-616X（2015）01-0071-04

10.3969/j.issn.1004-616x.2015.01.016

2014-09-12；

2015-01-02

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（81230064）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（81302407）

作者信息：王靈巧，E-mail：mamababa520qq@163.com。*通信作者，舒為群，E-mail：xm0630@sina.com