王鐵柱，黃 萍

(安徽省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，安徽合肥 230051)

川芎嗪是從傘形科藁本屬植物川芎的根中提取的生物堿，是川芎的有效成分之一［1］，而鹽酸川芎嗪則是川芎嗪的鹽酸鹽二水合物，具有活血化瘀作用，可擴(kuò)張腦血管、降壓，能降低血小板表面活性，改善微循環(huán)，預(yù)防血栓的形成，是一種有廣闊應(yīng)用前景的藥物［2-3］。

本文對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心反饋安徽省的2011—2012年共506例注射用鹽酸川芎嗪不良反應(yīng)病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探究該藥物致不良反應(yīng)的特點(diǎn)，為挖掘藥物風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)提供線索，以期為臨床合理使用注射用鹽酸川芎嗪提供指導(dǎo)，降低或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 資料來源 對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心反饋安徽省的2011—2012年共506例注射用鹽酸川芎嗪不良反應(yīng)病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法 采用回顧性的研究方法，對(duì)506例注射用鹽酸川芎嗪藥物ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，按照WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集對(duì)藥品不良反應(yīng)名稱、累及的系統(tǒng)—器官進(jìn)行歸類，對(duì)患者情況、原患疾病、用藥劑量、不良反應(yīng)時(shí)間、不良反應(yīng)結(jié)果等進(jìn)行規(guī)整和歸類，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，利用SPSS13.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的單因素分析采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 在506例病例報(bào)告中，男性患者244例，占48.4%，女性患者 262例，占 51.6%;患者平均年齡(59.9±16.6)歲，年齡最小的13歲，最大的94歲，其中65歲及其以上中老年患者所占比例最高，達(dá)到了43.9%，詳見表1。

表1 注射用鹽酸川芎嗪不良反應(yīng)人群年齡和性別分布情況

2011年患者平均年齡(60.3 ±16.8)歲與2012年(59.8±16.4)歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.754)。65歲及以上年齡段中，2011年平均年齡(75.8±7.3)歲顯著高于2012年的(73.9±6.3)歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。2011年與2012年患者性別分布差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 2011年與2012年患者性別、年齡分布情況

2.2 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 在506例不良反應(yīng)病例中，不良反應(yīng)表現(xiàn)683例次，涉及多個(gè)系統(tǒng)器官損害，主要有胃腸系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身性損害、皮膚及其附件損害等。其中胃腸系統(tǒng)損害所占比例最高。詳見表3。

表3 注射用鹽酸川芎嗪不良反應(yīng)累積系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.3 新的或嚴(yán)重不良反應(yīng)情況

2.3.1 新的不良反應(yīng)情況 注射用鹽酸川芎嗪的藥品說明書中不良反應(yīng)項(xiàng)下注明偶有口干、嗜睡等反應(yīng)，506例不良反應(yīng)報(bào)告里除了上述已知的不良反應(yīng)外，還有皮疹、心悸、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏反應(yīng)、頭暈等口干、嗜睡外的不良反應(yīng)。

2.3.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)情況 嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告有25例，占病例數(shù)的4.9%，主要臨床表現(xiàn)有寒戰(zhàn)、抽搐、皮疹、惡心、高熱、呼吸困難、胸悶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、過敏性休克、昏迷等。

2.4 用藥劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系 506例病例報(bào)告中，用藥劑量為≤40、80、120、160、240 mg 等 5 組，其中每次 80 mg患者數(shù)量最多，有166例，占32.8%;詳見表4。

表4 注射用鹽酸川芎嗪每日用藥劑量

2.5 原患疾病 506例病例報(bào)告中，因患有腦梗死用藥的患者最多，有92例，占18.2%，詳見表5。

表5 注射用鹽酸川芎嗪不良反應(yīng)排名前十位原患疾病

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 506例病例報(bào)告中，患者在給藥時(shí)即出現(xiàn)不良反應(yīng)表現(xiàn)的有350例，占69.1%，詳見表6。

表6 注射用鹽酸川芎嗪不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間/例

不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間最短的是1 d內(nèi)，即用藥當(dāng)天發(fā)生，共350例，2011年和2012年的用藥當(dāng)天發(fā)生的不良反應(yīng)和＞1 d發(fā)生的不良反應(yīng)構(gòu)成，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.591，P=0.107)。

2.7 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸中好轉(zhuǎn)有260例，痊愈的244例，未好轉(zhuǎn)的2例。

3 討論

3.1 年齡、性別對(duì)ADR的影響 從不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)來看，病例集中在45歲以上的年齡組，其中65歲及以上年齡組占到了43.9%，這可能與中老年人更易患各種心腦血管疾病以及65歲以上年齡段患者用該藥物治療較多有關(guān)。而老年人肝腎功能減退，對(duì)藥物敏感性較高，相同劑量的藥物往往表現(xiàn)出較強(qiáng)的藥理效應(yīng)［3］，從而更易產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此需特別監(jiān)測(cè)老年人用藥。

2011年患者平均年齡與2012年患者的平均年齡和患者性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這兩年該藥發(fā)生不良反應(yīng)整體在年齡、性別因素上未發(fā)現(xiàn)顯著變化。但是在65歲及以上年齡段中，2011年的患者平均年齡顯著高于2012年的，提示高年齡人群中用藥發(fā)生不良反應(yīng)的人群存在年齡下降趨勢(shì)，可能與社會(huì)發(fā)展，人群患心腦血管疾病的年齡提前，從而相對(duì)低齡人群用此類藥物增多有關(guān)。

3.2 ADR臨床表現(xiàn)分析 506例ADR病例報(bào)告主要累及系統(tǒng)有胃腸系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身性損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害等，其中以胃腸系統(tǒng)損害最多，而對(duì)于需要臨床檢驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)、難以觀察的ADR，如肝功能損害、腎功能損害等，就有可能漏報(bào)［4］。注射用鹽酸川芎嗪說明書中對(duì)不良反應(yīng)記載較少，只注明偶有口干、嗜睡，本研究通過監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)存在皮疹、心悸、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏反應(yīng)等新的不良反應(yīng)，亦存在過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，報(bào)道有紫癜、過敏性休克并彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)［5-6］等新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng);過敏性休克懷疑可能是因其所含成分鞣質(zhì)引起，鞣質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)與血漿蛋白的氨基締合成更大分子的復(fù)合物，引起機(jī)體變態(tài)反應(yīng)所致［6］。這可能和該藥上市前臨床研究有限，不良反應(yīng)臨床人群用藥資料少有關(guān)。

3.3 ADR與原患疾病的關(guān)系 本文的病例報(bào)告涉及原患疾病多為腦梗死、冠心病、腦供血不足、高血壓等心腦血管疾病，也有臨床實(shí)踐超過說明書規(guī)定范圍的情況，如糖尿病、骨折、脊椎病等。由于多為老年患者，個(gè)體狀況多變，病情復(fù)雜，難以判斷ADR與原患疾病的因果關(guān)系。

3.4 ADR與用藥劑量的關(guān)系 本品說明書用法用量項(xiàng)目下規(guī)定1次80～120 mg，每日1次。由數(shù)據(jù)分析可知，本文涉及病例報(bào)告臨床超劑量使用情況普遍存在，每日160 mg和240 mg劑量共占到了30%。240 mg劑量組嚴(yán)重不良反應(yīng)構(gòu)成顯著高于120 mg劑量組，提示隨劑量增大，更易產(chǎn)生嚴(yán)重的ADR臨床表現(xiàn)。2011年超劑量給藥與2012年差異雖未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2012年略有提高，占31.1%，提示超劑量用藥情況有增多趨勢(shì)，值得引起重視。

3.5 ADR發(fā)生時(shí)間與ADR轉(zhuǎn)歸 由數(shù)據(jù)可知，不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸大多良好，這可能與近7成ADR在用藥1 d內(nèi)發(fā)生，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)癥治療有關(guān)。

3.6 其他 由于數(shù)據(jù)庫(kù)提供的資料只有第一懷疑用藥，而對(duì)于聯(lián)合用藥的情況無(wú)法分析，老年患者臨床癥狀復(fù)雜，出現(xiàn)聯(lián)合用藥的情況較多。有文獻(xiàn)對(duì)23例注射用鹽酸川芎嗪不良反應(yīng)分析指出，合用的藥物種類多，易促使不良反應(yīng)發(fā)生［7］。

臨床上在給患者使用該藥前，要根據(jù)適應(yīng)證，掌握合適劑量，應(yīng)詳細(xì)詢問患者藥物不良反應(yīng)史;使用過程中，必須嚴(yán)格按照說明書用藥，并控制給藥速度［8］，亦有文獻(xiàn)報(bào)道為減少該藥不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)在配置后30 min內(nèi)使用［9］。對(duì)于老年患者，一方面由于生理改變，尤其是肝腎功能的減退，機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄等功能減退;另一方面老年人原發(fā)疾病較多且病情復(fù)雜，應(yīng)適當(dāng)減少藥品用量，制定合理的給藥方案［10］。

同時(shí)，由于分析結(jié)果可能會(huì)受到報(bào)表信息不夠翔實(shí)、報(bào)表數(shù)量少等因素影響而引起偏倚，對(duì)于分析得出的結(jié)論還應(yīng)充分結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)資料與臨床應(yīng)用而綜合考慮。

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