伍延婷，閆亞玲

(湖北省黃石市中心醫(yī)院普愛院區(qū)藥劑科，湖北黃石 435001)

多西他賽，又名多烯紫杉醇，是在紫杉醇的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得到的，與紫杉醇均屬紫衫烷類藥物［1］。多西他賽作為第二代紫杉烷類抗腫瘤藥物，因其良好的抗腫瘤活性和廣泛的抗腫瘤譜得到臨床廣泛應(yīng)用，而其不良反應(yīng)(ADR)報(bào)道也逐年增加。為進(jìn)一步了解多西他賽ADR的發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，筆者收集整理我院71例多西他賽ADR報(bào)告并進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)與分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

收集本院2008—2013年填報(bào)的71例多西他賽致ADR原始報(bào)告，使用Excel軟件建立病例資料數(shù)據(jù)庫(kù)，采用回顧性研究方法，對(duì)ADR患者的性別、年齡分布、原患疾病與過(guò)敏史、聯(lián)合用藥情況、ADR累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸等有效信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 71例 ADR患者中，男性 21例(29.58%)，女性50 例(70.42%);年齡最小者 33 歲，最大者79歲，具體性別和年齡分布情況見表1。

原患疾病中乳腺癌26例，肺癌16例，宮頸卵巢癌8例，鼻咽癌7例，食管癌4例，胃癌3例，直腸癌、腮腺癌各2例，扁桃體癌、腎上腺皮質(zhì)腺癌和惡性間皮瘤各1例。ADR患者中既往有藥物過(guò)敏史者7例(9.86%)，無(wú)過(guò)敏史者28例(39.44%)，藥物過(guò)敏史不詳者36 例(50.70%)。

對(duì)表1資料中患者的性別比例隨年齡分布的趨勢(shì)做Cochran Armitage 趨勢(shì)檢驗(yàn)，得 Cochran Armitage χ2=6.362，P=0.095，提示性別分布隨年齡有一定趨勢(shì)，但不顯著。

2.2 聯(lián)合用藥情況 71例ADR報(bào)告中單獨(dú)用藥35例(49.30%)，聯(lián)合用藥 36 例(50.70%)，其中二聯(lián)用藥 31 例(分別為順鉑18例，卡鉑4例，多柔比星3例，表柔比星2例，貝伐珠單抗2例，奧沙利鉑和亞葉酸鈣各1例);三聯(lián)用藥5例(分別為多西他賽+環(huán)磷酰胺+吡柔比星3例，多西他賽+奧沙利鉑+卡培他濱1例，多西他賽+替吉奧+順鉑1例)。

2.3 ADR累及系統(tǒng)或器官及主要臨床表現(xiàn) 根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心編寫的《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，多西他賽ADR累及的系統(tǒng)或器官及主要臨床表現(xiàn)見表2(因部分ADR患者同時(shí)累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，故實(shí)際發(fā)生例次＞71例)。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間 多西他賽ADR最快發(fā)生在用藥后1 min，最遲發(fā)生在用藥后第88天。其中過(guò)敏反應(yīng)絕大多數(shù)出現(xiàn)于用藥后10 min內(nèi)，而血液系統(tǒng)損害主要發(fā)生在用藥后1～15 d，具體時(shí)間分布情況見表3。47例ADR(66.20%)為首次用藥時(shí)發(fā)生，24例(33.80%)為第2次或多次用藥后發(fā)生。對(duì)多西他賽ADR發(fā)生例次(比例)的時(shí)間變化趨勢(shì)，做Cochran Armitage 趨勢(shì)檢驗(yàn)，得 Cochran Armitage χ2=0.075，P=0.996，提示ADR的發(fā)生和時(shí)間的延續(xù)并無(wú)密切關(guān)聯(lián)。2.5 ADR報(bào)告類型及轉(zhuǎn)歸 參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》，71例ADR中一般不良反應(yīng)40例(56.34%)，新的不良反應(yīng) 3例(4.23%)，嚴(yán)重不良反應(yīng) 28例(39.43%)。經(jīng)過(guò)停藥及對(duì)癥處理后治愈57例(80.28%)，好轉(zhuǎn)11 例(15.49%)，死亡3 例(4.23%)。

3 討論

通過(guò)71例報(bào)告分析發(fā)現(xiàn)，多西他賽ADR中女性發(fā)生比例明顯多于男性，男女比例為1∶2.38，原患疾病中乳腺癌(36.62%)和肺癌(22.54%)居多，這些主要與多西他賽的抗腫瘤譜和適應(yīng)證有關(guān)。從年齡分布上看，60歲以上老年人的發(fā)生比例最大(29.58%)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致［2］。老年患者身體代謝機(jī)能下降，基礎(chǔ)疾病增多，聯(lián)合用藥比較復(fù)雜，容易引起ADR［3］，臨床用藥前應(yīng)綜合考慮患者年齡、病情及肝腎功能，制定個(gè)體化給藥方案，化療期間加強(qiáng)對(duì)中老年患者的用藥監(jiān)護(hù)，控制給藥速度，減少ADR發(fā)生。

表3 多西他賽ADR發(fā)生時(shí)間分布

抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用也是造成ADR發(fā)生的主要原因之一，71例ADR報(bào)告中聯(lián)合用藥36例(50.70%)，其中與鉑類藥物聯(lián)用發(fā)生ADR最多(25例)。體內(nèi)和體外試驗(yàn)的結(jié)果均證實(shí)多西紫杉醇與鉑類聯(lián)合應(yīng)用有相互協(xié)同和相加作用［4］。但楊潔等［5］的研究結(jié)果顯示，采用多西他賽聯(lián)合鉑類治療及多西他賽單藥治療的臨床近期療效、無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間及生存時(shí)間相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而對(duì)比兩組的毒副作用可得，聯(lián)合組患者毒副作用分級(jí)明顯高于對(duì)照組患者(P＜0.05)，單藥治療的毒副作用較聯(lián)合用藥更低。因此，盡管多西他賽聯(lián)合鉑類藥物是臨床上公認(rèn)有效的一線化療方案，但對(duì)于老年晚期腫瘤患者而言，應(yīng)更多的考慮采用單藥的姑息治療手段，減少聯(lián)合用藥產(chǎn)生的毒副作用，提高患者的生存質(zhì)量。

多西他賽ADR累及多個(gè)系統(tǒng)或器官，排在首位的為全身性損害，其次為血液系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損害。臨床表現(xiàn)以過(guò)敏反應(yīng)癥狀最常見，其次為骨髓抑制、皮膚反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，與馬英等［6］的報(bào)道相似。紫杉烷類藥物的水溶性較低，因此需要在其注射劑中添加某些有機(jī)溶劑增加溶解性。多西他賽的助溶劑是聚山梨酯，可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，多在用藥開始10 min出現(xiàn)，癥狀輕微可不需停止治療，一旦血壓下降、支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，需立即停止靜脈滴注［7］。為防止出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，通常需要在化療前采取相應(yīng)的預(yù)防措施，如紫杉醇類藥化療前常規(guī)使用地塞米松、抗組胺藥和西咪替?。?］。使用多西他賽前給予地塞米松口服，連續(xù)4～5 d，可大大降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生［9］。

與多西他賽有關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)大多發(fā)生在輸液開始后的最初幾分鐘內(nèi)［10］，本次研究中發(fā)生在用藥后10 min內(nèi)的20例ADR患者均表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)癥狀(包括11例過(guò)敏性休克)，最快1例發(fā)生在用藥后1 min，最遲發(fā)生在用藥后2 h。骨髓抑制主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，最快發(fā)生在用藥1 d后，最遲發(fā)生于第88天。與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［11］不同的是多數(shù)骨髓抑制發(fā)生時(shí)間集中在用藥后3～7 d，中位數(shù)為5 d，可能與聯(lián)合用藥比例較高有關(guān)。

71例ADR報(bào)告中新的和嚴(yán)重ADR共發(fā)生31例，占43.66%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于2011年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告17.1%的平均水平［12］。3例新的不良反應(yīng)分別是1例精神異常、1例血糖升高、1例低鉀血癥;28例嚴(yán)重ADR包括11例過(guò)敏性休克、6例嚴(yán)重皮膚反應(yīng)、5例重度骨髓抑制、4例呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)、1例多臟器積液和1例心力衰竭。除3例過(guò)敏性休克及1例指趾甲脫落外，其余24例均為聯(lián)合用藥，提示聯(lián)合用藥更易導(dǎo)致嚴(yán)重ADR的發(fā)生。多數(shù)患者經(jīng)過(guò)停藥及對(duì)癥處理等措施后治愈或好轉(zhuǎn)，其中1例間質(zhì)性肺炎、1例呼吸衰竭和1例心力衰竭患者搶救無(wú)效因多器官衰竭死亡。2012年加拿大衛(wèi)生部收到多份疑似與使用多西他賽有關(guān)的呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告［13］，包括肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺部浸潤(rùn)或呼吸衰竭等，其中部分患者死亡，提醒醫(yī)務(wù)人員注意多西他賽有可能增加呼吸相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取適當(dāng)干預(yù)措施，減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

腫瘤是我國(guó)城鄉(xiāng)居民疾病死亡譜的首位死因，多西他賽作為腫瘤化療的常用熱點(diǎn)藥物，臨床用藥前應(yīng)實(shí)施常規(guī)預(yù)處理，根據(jù)患者情況選用適當(dāng)?shù)慕o藥劑量和化療方案，完善監(jiān)測(cè)管理制度，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，特別是在靜脈給藥的最初10 min內(nèi)應(yīng)控制滴注速度，密切觀察可能發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng);在化療期間及結(jié)束后應(yīng)隨時(shí)關(guān)注患者血液學(xué)指標(biāo)變化和心肺功能損害，同時(shí)做好針對(duì)性的預(yù)防治療措施，一旦發(fā)現(xiàn)異常反應(yīng)要及時(shí)處理，最大限度規(guī)避和降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

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［13］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物警戒快訊2013年第2期(總第 118 期)［EB/OL］.［2013-02-28］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/81215.html.