任曉非，許建明

(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科，安徽合肥 230022)

中藥廣泛用于臨床，在防病治病方面有著悠久的歷史和卓越的成效，但中藥致急性肝損傷報道的日漸增多，故中草藥導致肝損傷是當代藥物不良反應監(jiān)測中特別值得關注的問題［1－2］。為此，本文規(guī)范性收集與觀察中藥所致肝損傷病例，總結分析其臨床特點，為我國中藥所致肝損傷研究提供較為可靠的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本文共收集2008年1月—2013年12月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院期間診斷急性藥物性肝損傷病例共341例，從中篩選出中藥所致肝損傷共151例。每例病歷按標準化的病例調查表［3－5］進行登記。并根據(jù)美國藥物性肝損傷網絡［6－7］提出的資料完整性評價標準，對所收集的病例作出完整性評價，對于病例數(shù)據(jù)完整性評價達到75%以上者納入分析。

1.2 中藥所致急性肝損傷病例的因果關聯(lián)性評價所篩選資料較為完整病例的因果關聯(lián)性評價采用國際上公認的RUCAM(Rousssel Uclaf causality assessment method)量化評分系統(tǒng)［3，8］進行評分，按照5級分類標準評價藥物與肝損傷的相關程度:(1)非常可能相關，評分高于8分者;(2)很可能相關，評分在6～8分之間;(3)可能相關，評分在3～5分之間;(4)不大可能相關，評分在1～2分之間;(5)藥物與肝損傷無關，評分≤0分者。前三者被認為是肝損傷發(fā)生與藥物作用有相關性，而后兩種情況(＜3分)則認為肝損傷與藥物無關，這些病例均被排除，不納入結果分析。

1.3 中藥導致的急性藥物性肝損傷診斷的生化標準和臨床分型標準 根據(jù)藥物性肝損傷(DILI)分型的共識意見和近期指南［3，8］，診斷藥物性肝損傷的生化標準為:谷丙轉氨酶(ALT)超過或等于五倍正常值上限(ULN);或堿性磷酸酶(ALP)超過或等于2倍正常值上限(ULN);或ALT超過或等于3倍ULN，同時膽紅素濃度超過2倍ULN。在此基礎上將藥物性肝損傷分為3種類型。(1)肝細胞型肝損傷:血清ALT升高的倍數(shù)/ALP升高倍數(shù)的比值≥5。(2)膽汁淤積型肝損傷:血清ALP升高倍數(shù)超過2倍正常值上限，ALT升高倍數(shù)/ALP升高倍數(shù)的比值≤2。(3)混合型肝損傷:即血清ALT和ALP活性同時升高，ALT/ALP升高倍數(shù)的比值在2～5之間。

1.4 藥物性肝損傷嚴重程度分級 結合患者肝臟生化指標以及臨床癥狀，參照近期DILI的指南和共識意見對肝損傷嚴重程度分級標準，將肝損傷程度分為以下 4 個級別［3，8］。

1級，輕度，升高的谷丙轉氨酶或堿性磷酸酶(ALT/ALP)濃度達到DILI標準，但膽紅素濃度＜2×ULN。

2級，中度，升高的谷丙轉氨酶或堿性磷酸酶(ALT/ALP)濃度達到DILI標準，膽紅素濃度≥2×ULN或出現(xiàn)有癥狀的肝炎。

3級，重度，升高的谷丙轉氨酶或堿性磷酸酶(ALT/ALP)濃度達到DILI標準，膽紅素濃度≥2×ULN并且出現(xiàn)下列情況之一:國際標準化比率≥1.5;或腹水和/或腦病、病程＜26周，并且缺少肝硬化的證據(jù);由于DILI導致的其他器官衰竭。

4級，致命，死亡或肝移植。

1.5 統(tǒng)計學方法 所有統(tǒng)計資料采用 SPSS16.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。年齡以均數(shù)±標準差表示。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(最小值－最大值)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗的中位數(shù)檢驗，P＜0.05為差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例篩選和中藥所致肝損傷因果關聯(lián)性評價在151例中藥所致急性肝損傷的病例中，剔除不符合DILI生化標準2例，以及資料不完全病例3例。146例入選。采用急性DILI國際共識意見的RUCAM評分系統(tǒng)5級分類標準，對每份病例報告進行關聯(lián)性量化評分。急性肝損傷和可疑中藥的關聯(lián)性評級依次為:非常可能13例(8.9%)，很可能86 例(58.9%)，可能 33 例(22.6%)，不大可能13例(8.9%)，無關 1例(0.7%)。評分小于 3分共14例，認為肝損傷與藥物不相關，予以排除，故共132例病例納入臨床分析。具體見表1。

表1 中藥導致肝損傷病例RUCAM評價表

2.2 中藥所致肝損傷的臨床特點分析

2.2.1 一般資料 在可供分析的132例中藥所致肝損傷的相關病例中，其中男性59例，女性73例。年齡16～84歲，平均(51.6±17.5)歲。根據(jù) DILI共識意見的臨床分型，本組病例肝細胞型肝損傷107例，膽汁淤積型肝損傷20例，混合型肝損傷5例。伴有消化道癥狀包括上腹部不適，惡心，納差，嘔吐等有122例(92.4%)，有黃疸表現(xiàn)者有100例(75.8%)，存在過敏癥狀(包括發(fā)熱，皮疹，血嗜酸細胞增多或白細胞減少)有15例(11.4%)。引起DILI的危險因素包括飲酒史21例，年齡＞55歲共計44例。偶然再用藥反應陽性18例。

用藥至發(fā)生肝損傷的時間在5～90 d內共114例(86.4%)，符合藥物性肝損傷的發(fā)生時間關系的常見潛伏期范圍，潛伏期在5 d內發(fā)生肝損傷共5例，大于90 d共13例，三種類型肝損傷潛伏期無明顯差異(P=0.167)。對于肝細胞型肝損傷病例中，97例患者在3個月內肝生化恢復正常，僅10例在停藥3個月后恢復正常。膽汁淤積和混合型肝損傷均在180 d內肝生化恢復正常。但膽汁淤積型和混合型肝損傷恢復時間長于肝細胞型肝損傷(P=0.020)。

根據(jù)DILI的嚴重程度分級標準，輕度肝損傷(1級)10例(7.6%)，中度肝損傷(2級)104例(78.8%)，重度肝損傷(3 級)16 例(12.1%)，致命性肝損傷(4級)2例(1.5%)。具體見表2。

表2 中藥導致急性肝損傷的臨床資料

2.2.2 其他引起肝損傷的病因 在可供分析的132例中藥所致急性肝損傷病例中，共有32例存有其他可能引起肝損傷的病因。其中慢性肝病15例包括慢性乙型肝炎1例，慢性丙型肝炎1例，脂肪肝8例，肝硬化3例，酒精性肝病1例，自身免疫性肝病1例。存在可能引起肝損傷的基礎疾病有甲亢1例、膽道疾病1例和其他自身免疫性疾病2例。血清學檢查發(fā)現(xiàn)抗核抗體陽性共13例。

2.2.3 引起肝損傷的藥物構成 在132例中藥導致急性肝損傷相關病例中，其藥物種類繁多。導致肝損傷的單一中藥為何首烏18例，雷公藤4例。大多數(shù)藥物為含有多種中藥成分(26.5%)，以及具體藥物成分不詳?shù)闹兴帨幓蚺菥?56.8%)。具體見表3。

表3 引起肝損傷的中藥分類

3 討論

我國使用中藥十分普遍，中藥既往被認為是天然無害的藥物，其毒性常被醫(yī)生和患者忽視。本項調查研究顯示，在急性藥物性肝損傷病例中，中藥引起的肝損傷最為多見(44.3%)。國內的其他研究也發(fā)現(xiàn)中藥是導致急性DILI以及重癥DILI最為常見的病因之一［9－11］。近期來源于美國藥物性肝損傷網絡報道結果顯示，2004—2013年共839例藥物性肝損傷病例中，130例病例(15.5%)被判定為中藥所致的肝損傷;且在此研究期間中藥所致肝損傷逐年從7%增加到20%;而中藥與一般的藥物相比，更易導致死亡或肝移植［12］。

由于沒有具體的診斷測試或生物標記物可排除或確診中草藥所致肝損傷，因此中藥所致急性肝損傷的診斷同其他藥物性肝損傷的診斷一樣，都是排他性診斷，但目前仍沒有專門的因果關系評估方法用于評價中草藥肝毒性。因此本組中草藥所致的肝損傷病例的因果關系評價仍然采用目前國際上公認的RUCAM 評分系統(tǒng)［13－14］。該評分系統(tǒng)從服藥至發(fā)病時間、病程、危險因素、伴隨用藥、排除其他病因、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應七個方面各自量化評分［3，8］。但對于中藥所致的肝毒性因果關系的判定通常很困難，因為中草藥可能因地理環(huán)境、生長條件以及制造工藝的變化而導致其藥物成分和濃度發(fā)生改變，其次中藥制劑中往往含有多種成分，中藥可能存在重金屬或生物污染，或者中藥制劑中摻加化學藥品等問題［1－2］。在診斷藥物性肝損傷的過程中，需要排除對肝臟造成損傷的其他因素，包括病毒性肝炎，酒精性肝病，自身免疫性肝病等，在本項研究中有32例存有肝損傷的其他因素，降低了中藥導致肝損傷的可能性。但慢性肝病的存在可能會增加藥物性肝損傷的風險性或使原先的肝病加重［8］。因此當患者有慢性肝病情況時，使用肝毒性中藥期間需要監(jiān)測肝生化。在RUCAM評分系統(tǒng)中，藥物說明書中若存在肝毒性警告會增加因果關系的評分，但很多中藥說明書通常不存在肝毒性警告，可能最后得分較低。因此在診斷中藥所致肝毒性的過程中，需要對這些藥物既往的文獻資料以及臨床經驗綜合考慮，進行肝毒性評估。

一般來說，藥物導致的肝生化的升高一般在用藥后的12周內出現(xiàn)［15］，而中藥引起的肝損傷的潛伏期可能更長，少數(shù)病例出現(xiàn)肝損傷發(fā)生在用藥后6個月或1年［8］。本項研究中大多數(shù)病例符合常見的潛伏期，但仍有13例患者的潛伏期較長，大于90 d。在本組病例中，大多數(shù)患者處于中度肝損傷，即出現(xiàn)肝炎癥狀或黃疸，可能原因在于醫(yī)生和患者忽視中草藥潛在肝毒性風險，而缺少必要的肝生化監(jiān)測，因此往往待患者出現(xiàn)明顯的肝炎癥狀或黃疸時，才考慮檢查肝生化。對于中藥所致的肝損傷的治療與一般的藥物性肝損傷處理原則相同，在高度懷疑中草藥肝毒性時，需立即停用可疑的中藥，對患者進行密切觀察［8］。本組資料大多數(shù)患者預后相對較好，大多數(shù)病例從停止可疑藥物致肝損傷完全康復的時間一般在1周內迅速改善，完全正常需要2～3個月［15］，有10例患者恢復時間大于90 d，但均在180 d內恢復。2例患者出現(xiàn)急性肝衰竭而死亡。在本項研究中，引起肝損傷的中藥種類繁多，最多見的單一藥物為何首烏和雷公藤，多數(shù)藥物為中成藥，其中含有多種中藥成分，因此難以確定是何種藥物或成分導致肝損傷，另外超過一半的中藥制劑藥名不詳。

目前國內外都存在對中藥缺乏良好的調控和監(jiān)管的問題［1－2］，因此醫(yī)生和公眾應該意識到中藥的肝毒性，在出現(xiàn)不明原因的肝損傷后，特別需要注意仔細詢問中藥或保健藥品的使用情況。目前中藥所致肝損傷真實發(fā)病率以及發(fā)病機制目前尚不明確，因此有必要進一步開展中藥的專項研究。

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