劉阿敏，丁 斌，李德剛，李曉祥

(1.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230012;2.安徽省新星藥物開發(fā)有限責任公司，安徽合肥 230088)

自1995年，美國疼痛學會主席James Campbell首次提出疼痛是第五大生命體征，如今，世界衛(wèi)生組織已將疼痛確定為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”，對疼痛的研究越來越被重視。目前，最常用的鎮(zhèn)痛藥為非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和阿片類［1］，雖然在臨床上都取得了較好的療效，但由于作用機制的局限性，NSAIDs均有不同程度的不良反應，如胃腸道反應、胃潰瘍、胃出血和變態(tài)反應等［2］;阿片類藥物則由于潛在的濫用、耐受性和戒斷反應等不良反應，使得它們在臨床上的應用受到了很大的限制。2003年，德國Gruenenthal公司成功研發(fā)了新分子化合物他噴他多，與其他阿片類和NSAIDs類藥物相比，其副作用得到改進［3］，提高了阿片類藥物的安全性和耐受性。目前，他噴他多的速釋和緩釋制劑已被開發(fā)并在多個國家上市銷售，用于緩解成人中樞神經系統(tǒng)的中至重度急性疼痛或慢性疼痛，國內還未有該藥的進口制劑上市。本文就該藥的藥理學、藥代動力學、臨床應用與上市劑型的研究進展進行綜述。

1 理化性質

鹽酸他噴他多(tapentadol hydrochloride，結構式見圖1)，化學名稱:3-［(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基］苯酚鹽酸鹽;分子式:C14H23NO·HCl;相對分子質量:257.80;性狀為白色或類白色結晶粉末，無嗅，味苦，在水中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中極微溶解，在丙酮中幾乎不溶。脂水分配系數(shù)為2.87。鹽酸他噴他多有2個手性中心，4個立體異構體，即 R-R，S-S，R-S，S-R 異構體，其R-R構型被批準作為止痛劑。

2 藥理學與藥動學

2.1 藥理學

2.1.1 鎮(zhèn)痛機制 他噴他多確切的作用機制尚不清楚，但臨床前研究已表明，同一分子上的μ-阿片受體(MOR)激動作用和去甲腎上腺素再攝取抑制(NRI)作用是其發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應的主要機制［4］。MOR激動劑通過結合并激活中樞神經系統(tǒng)中的MOR，改變疼痛的感覺、抑制疼痛在脊髓中的傳遞并控制腦疼痛接受區(qū)的活動。而NRI則通過抑制去甲腎上腺素(NA)在神經突觸體中的再攝取，提高脊髓中細胞外NA水平，激活下行單胺能遞質系統(tǒng)的脊髓疼痛抑制通路而發(fā)揮作用。這種雙重作用機制導致“阿片節(jié)約效應”［5］。此外，他噴他多還是一個弱的5-羥色胺再攝取抑制劑，但此作用機制不會導致鎮(zhèn)痛效應。

2.1.2 MOR和NA對鎮(zhèn)痛效應的重要性 盡管MOR與NRI機制共同作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應，但對發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應的貢獻并不相同，NRI機制似乎對鎮(zhèn)痛效應的貢獻更為重要。在一項大鼠模型的受體結合研究中［3］發(fā)現(xiàn)，與純阿片受體激動劑如嗎啡(解離常數(shù)K i=0.002 μmol·L－1［鼠］)相比，他噴他多對 MOR親和力(K i=0.096 μmol·L－1［鼠］)相當于嗎啡的1/50，在人體約相當于嗎啡的1/16，而他噴他多鎮(zhèn)痛作用只比嗎啡低2～3倍，提示NRI機制在鎮(zhèn)痛效應中發(fā)揮著重要作用。另外，神經病理痛的動物模型中也發(fā)現(xiàn)，他噴他多的鎮(zhèn)痛作用對選擇性α2腎上腺素受體拮抗劑育亨賓敏感，而對阿片受體拮抗劑納絡酮則相對不敏感。這些發(fā)現(xiàn)都在一定程度上證實了NA對發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應的重要作用。

2.2 藥代動力學

2.2.1 吸收和分布 一項健康男性受試者14C－標記的鹽酸他噴他多藥動學研究表明［6］，他噴他多口服吸收迅速，1.25～1.5 h達到最大血藥濃度(Cmax)，平均 Cmax為 2.45 mg·L－1，平均半衰期(t1/2)為3.93 h。靜脈注射后，平均分布體積為(540±98)L，約有20%他噴他多與血漿蛋白結合。由于首過代謝廣泛，狗和大鼠口服絕對生物利用度較低，僅分別為3%和8%，這比人口服的低得多，他噴他多單劑量口服后人的生物利用度為32%［7］。

2.2.2 代謝和排泄 他噴他多在體內的代謝轉化主要在肝臟，且代謝穩(wěn)定，幾乎可全部代謝為無活性的結合物，大約在5 d后代謝達到平衡，因此不需要代謝激活即可產生鎮(zhèn)痛效應［8］。他噴他多在體內通過兩種方式代謝。一是經過葡萄糖醛酸化代謝(Ⅱ相代謝)為他噴他多-O-葡萄糖苷酸(55%)，這是其主要的代謝途徑;另一途徑是經細胞色素酶CYP2C9和 CYP2C19代謝為 N-去甲他噴他多(13%)和經CYP2D6代謝為羥基他噴他多(2%)，這是通過結合的進一步代謝。因此，與Ⅱ相代謝相比，通過細胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)介導的藥物代謝并不重要。

他噴他多遵循一級消除動力學，他噴他多及其代謝物僅通過腎臟排泄(99%)，總清除為(1 530±177)mL·min－1。

2.2.3 特殊人群代謝 (1)老年患者:老年患者平均AUC與年輕患者相似，但平均Cmax低于年輕患者16%。考慮到老年患者肝腎功能下降，美國用藥指導建議老年患者從較低的推薦劑量開始服用。(2)腎損傷患者:隨著腎損傷程度的增加，他噴他多－O－葡糖苷酸的AUC也增加。在輕度(肌酐清除率Ccr=50～80 mL·min－1)、中度(Ccr=30～50 mL·min－1)和重度(Ccr＜30 mL·min－1)腎損傷患者中，他噴他多-O-葡糖苷酸的AUC分別高于正常肝功能患者的 1.5、2.5 和 5.5 倍［9］。輕、中度腎損傷患者推薦他噴他多最小劑量，重度腎損傷不建議服用。(3)肝損傷患者:在受試者中觀察到他噴他多在肝損傷患者的Cmax和AUC高于正常肝功能患者。與正常肝功能患者相比，輕度和中度肝損傷患者的Cmax值分別增加1.4 和1.7 倍，AUC 值分別增加2.5和4.2倍［9］。病人有輕微肝損傷不需調整用藥劑量，而中度肝損傷患者需謹慎用藥，從最小劑量(50 mg)開始服用。由于缺乏有關數(shù)據，他噴他多暫不推薦用于重度肝損傷患者。

2.2.4 相互作用 體外數(shù)據顯示，他噴他多通過CYP450酶系統(tǒng)和血漿蛋白結合位移介導的藥物相互作用潛力較低。盡管制造商警告經CYP450酶可能發(fā)生藥物相互作用，但經研究證明，他噴他多并不抑制或誘導CYP450酶［10］，只有少量通過氧化代謝途徑。因此，經細胞色素P450系統(tǒng)介導的臨床相互作用可能性較小。人血清體外分析結果顯示，他噴他多結合血清蛋白較低(20%)［11］，主要是與白蛋白結合，這低于嗎啡(20% ～35%)和羥考酮(45%)。因此，他噴他多通過蛋白結合位點置換發(fā)生藥物相互作用的可能性要低于嗎啡和羥考酮。

他噴他多藥代動力學不受胃腸道pH和胃腸蠕動的影響，研究證明，他噴他多與胃復安，奧美拉唑和丙磺舒之間沒有藥物相互作用。他噴他多與NSAIDs類藥物合用也未見相互作用，該藥在兩個隨機、非盲、交叉相互作用研究中，健康成年人體內他噴他多血清濃度未發(fā)生臨床變化，他噴他多與對乙酰氨基酚、萘普生或阿司匹林合用，建議無需調整劑量［12］?？紤]到當前臨床多模式鎮(zhèn)痛的重要性，特別是聯(lián)合非阿片類藥物治療疼痛，這一特點尤其有利。

接受其他阿片類藥物、一般麻醉劑、吩噻嗪類鎮(zhèn)靜催眠藥，或其他中樞神經系統(tǒng)(CNS)抑制劑如酒精的病人，與他噴他多合用可能增加CNS抑制，可能表現(xiàn)為呼吸抑制、低血壓或深度鎮(zhèn)靜［9］。他噴他多禁忌當前或14 d內服用過單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)的患者，由于對NA水平潛在的附加作用，可能會導致不良心血管事件。

3 臨床應用

他噴他多的速釋制劑由美國Johnson＆Johnson公司研制，臨床用于解除成人中樞神經系統(tǒng)的中至重度急性疼痛，此后他噴他多便被納入美國“藥物控制條例”第Ⅱ類藥物目錄中，并針對任何違反行為附帶數(shù)項刑事處罰條款，以防濫用。為緩解成人中樞神經系統(tǒng)的中至重度慢性疼痛，他噴他多的緩釋制劑隨后也被開發(fā)出來。

3.1 臨床療效

3.1.1 急性疼痛 Daniels等［13］在一項隨機雙盲的臨床Ⅲ期研究中，對603例拇囊炎切除術疼痛患者比較了多個劑量的他噴他多速釋片、羥考酮速釋片與安慰劑的功效，主要終點為48 h的總疼痛強度差(SPID)。在研究終點，他噴他多速釋片(50、75、100 mg)與鹽酸羥考酮速釋片15 mg的SPID(48 h)均顯著高于安慰劑(P≤0.01)。事后分析表明，他噴他多速釋片100 mg與鹽酸羥考酮15 mg提供等效鎮(zhèn)痛，而他噴他多速釋片100 mg的惡心和嘔吐發(fā)生率分別為53%和70%，顯著降低(P＜0.01)。多個劑量的他噴他多速釋片(50、75、100 mg)對骨科術后患者急性疼痛的療效確切，且改善了胃腸道耐受性。

Kleinert等［14］在一項400例口腔術后急性疼痛患者的臨床Ⅲ期研究中，讓患者隨機接受單劑量他噴他多(25、50、75、100、200 mg)，嗎啡 60 mg，布洛芬400 mg或安慰劑，主要終點為8 h平均總疼痛緩解(TOTPAR-8)，次要終點包括4 h平均總疼痛緩解(TOTPAR-4)和鎮(zhèn)痛起效。研究結果顯示，他噴他多(75、100、200 mg)，嗎啡 60 mg 與布洛芬 400 mg平均 TOTPAR-8均顯著增加，優(yōu)于安慰劑(P≤0.001);他噴他多200 mg比嗎啡60 mg有更高的平均TOTPAR-4和更快速的起效作用，嗎啡60 mg的疼痛緩解分數(shù)在他噴他多100 mg和200 mg之間。證明了他噴他多75 mg或更高劑量可產生有效鎮(zhèn)痛且耐受性良好，200 mg可產生更高的總疼痛緩解分數(shù)和更快速的起效作用。

3.1.2 慢性疼痛 不能在最初發(fā)生時控制的急性疼痛有可能發(fā)展為慢性疼痛，其疼痛性質也會發(fā)生改變，可轉變?yōu)樯窠洸±硇蕴弁椿蚧旌闲蕴弁矗?5］。(1)慢性非癌性疼痛:Lange等［16］從3個臨床Ⅲ期研究進行數(shù)據匯集分析，對中至重度慢性骨關節(jié)炎(OA)疼痛或下腰痛(LBP)患者評估他噴他多緩釋片的療效。2 968例患者入組進行療效評估，隨機分為兩組，分別接受每日2次的安慰劑，他噴他多緩釋片(100～250 mg)或羥考酮控釋片(20～50 mg)，維持12周。療效的主要終點為，維持期間第12周平均疼痛強度(11點數(shù)字評定量表)自基線的變化。在第12周和整體維持期間，他噴他多緩釋片與羥考酮控釋片導致疼痛強度從基線顯著降低，療效均優(yōu)于安慰劑(P＜0.001)，對所有的主要終點，他噴他多的功效不低于羥考酮(P＜0.001)。(2)慢性癌性相關疼痛:對于中度及重度的癌癥疼痛病人，阿片類止痛藥具有無可取代的地位。20世紀80年代世界衛(wèi)生組織(WHO)推出的三階梯治療對阿片類藥物的使用起到了重要的促進作用。他噴他多作為一類新型的阿片類藥物，用于WHO三階梯療法的第三階梯用藥相信具有更大的優(yōu)勢。

一項為期4周，包括日本、韓國在內的中至重度慢性疼痛和慢性惡性腫瘤相關疼痛的患者的隨機雙盲對照研究顯示［17］，他噴他多緩釋片(25～200 mg，每日2次)對中至重度慢性惡性腫瘤相關疼痛患者提供的鎮(zhèn)痛效果，不低于羥考酮控釋片(5～40 mg，每日2次)，且整體耐受性良好。

Schikowski等［18］對123例慢性癌性疼痛患者在非介入情況下進行了前瞻性研究，觀察了他噴他多緩釋片對疼痛的控制和生活質量的影響。在3個月的觀察期，45名醫(yī)生(主要是姑息治療專家)記錄他噴他多緩釋片的劑量和耐受性、之前和伴隨的鎮(zhèn)痛治療、疼痛強度、限制日常活動的疼痛反應和生活質量。在他噴他多緩釋片開始治療之前，所有患者(93.5%持續(xù)性疼痛)接受了鎮(zhèn)痛劑長期治療(42.3%強阿片藥物)。在觀察期，他噴他多緩釋片顯著降低了平均疼痛強度2.4分，從平均(6.1±1.7)分降到(3.7 ±2.2)分(P ＜0.01);在觀察期最后，有一半的病人(52%)達到了疼痛評分≤3分。同時，心理和情緒健康，日?；顒拥奶弁凑系K、睡眠質量和生活質量提高。一般健康狀況改善顯著(P＜0.01)，耐受性良好。總體來說，他噴他多緩釋片可以很好的控制慢性癌性疼痛，通過顯著緩解疼痛相關的心理和身體負擔，來提高患者生活質量。

3.1.3 神經性疼痛 2012年8月27日，他噴他多膜包衣緩釋片Nucynta ER獲美國FDA批準擴大適應癥，用于治療糖尿病外周神經損傷引起的中至重度慢性疼痛這是FDA批準的首個用于此適應證的阿片類藥品。

他噴他多的NRI機制使得它在神經性疼痛中特別有用。在一項大樣本隨機試驗研究中顯示［19］，588例中至重度糖尿病周圍神經病變(DPN)相關神經性疼痛患者接受了他噴他多緩釋片，在3周的開放性階段中給予他噴他多特定的最佳劑量(100～250 mg，每日 2次)，從開始至結束，共有 60.5%(356/588)的患者報告疼痛強度至少改善30%，與安慰劑相比，他噴他多對臨床改善疼痛的維持具有顯著差異且耐受性良好。

3.2 安全性和耐受性 阿片類藥物通過與MOR結合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但同時也增加了胃腸道不良反應，如惡心、嘔吐和便秘，常常會導致治療終止?；颊吆歪t(yī)生表明，避免阿片類藥物相關的副作用，有助于緩解疼痛。他噴他多的“阿片節(jié)約效應”改善了MOR激動引起的副作用，其安全性和耐受性已在患者接受多個口服劑量的實驗中進行了評估。

Etropolski等［20］對包括慢性 OA、膝關節(jié)或 LBP患者的4項隨機、劑量控制調整的Ⅲ期研究(3個15周、雙盲、安慰劑研究活性對照研究和1個為期1年的非盲活性對照安全研究)進行了薈萃分析，評估他噴他多緩釋片管理中至重度慢性疼痛的安全性和耐受性。研究結果顯示，他噴他多緩釋片組患者胃腸道及神經系統(tǒng)不良反應發(fā)生率介于安慰劑組與羥考酮控釋片組之間，相比于羥考酮控釋片組，鹽酸他噴他多緩釋片組由不良反應所導致的研究終止也相對較少。說明他噴他多緩釋片提高了阿片類藥物治療的安全性，改善了胃腸道耐受，減少治療終止，對慢性疼痛的治療具有重要意義。

他噴他多不會引起嚴重的呼吸抑制，在長期治療劑量后突然終止藥物不會引起類似阿片的戒斷癥狀，即使發(fā)生也是輕微的。這可能是由于相比其他阿片類藥物，他噴他多對MOR親和力較低。在阿片藥物的濫用風險評估中，他噴他多的濫用風險也相應低于羥考酮［21］，有研究認為，這與他噴他多采用的防篡改配方(TRF)具有一定聯(lián)系［22］。

4 劑型的研究進展

目前，鹽酸他噴他多上市劑型僅有口服液和片劑(速釋片和緩釋片)，均為美國Johnson＆Johnson公司研發(fā)，用于緩解成人中至重度的急性或慢性疼痛。

4.1 鹽酸他噴他多速釋片 鹽酸他噴他多速釋片于2008年11月獲得美國FDA批準上市［9］，商品名為Nucynta，臨床用于解除成人中樞神經系統(tǒng)的中至重度急性疼痛，其處方以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，達到快速釋放，有效緩解急性疼痛。他噴他多的速釋制劑規(guī)格有50，75和100 mg，最大日劑量為600 mg。

4.2 鹽酸他噴他多緩釋片 對于慢性疼痛患者，緩控釋制劑比普通片有無可比擬的優(yōu)勢［23］。為緩解慢性疼痛，鹽酸他噴他多緩釋片被開發(fā)并于2011年8月獲得美國FDA批準上市［24］。目前，緩釋制劑中親水凝膠骨架片應用最為廣泛，占上市骨架型品種的60%～70%，他噴他多緩釋片即以羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架材料，加以致孔劑調節(jié)釋藥速率，制備為12 h緩慢釋放的親水凝膠骨架片。其緩釋片劑有多個規(guī)格，包括50，100，150，200和250 mg，只需每日給藥2次，即可獲得24 h的平穩(wěn)血藥濃度和持續(xù)的鎮(zhèn)痛作用，大大提高了療效。

4.3 鹽酸他噴他多口服液 2012年9月鹽酸他噴他多口服液獲得美國FDA批準上市［25］，為無色澄明液體，規(guī)格為 20 g·L－1(相當于 23 g·L－1的鹽酸他噴他多)，有100 mL與200 mL包裝，用于治療成人中至重度的急性疼痛，初始劑量為2.5 mL(相當于50 mg他噴他多)，每4～6 h服用一次，非活性成分主要有一水合檸檬酸，三氯蔗糖，氫氧化鈉等。

5 結語

他噴他多是近20多年來美國 FDA批準的首個具有MOR和NRI雙重作用機制的中樞鎮(zhèn)痛藥物，其獨特的雙重作用機制產生的“阿片節(jié)約效應”帶來了副作用的改進，相比于NSAIDs與經典阿片類止痛藥，他噴他多在發(fā)揮有效鎮(zhèn)痛的同時表現(xiàn)出更好的胃腸道耐受性，減少因副作用引起的治療終止，且濫用性與戒斷癥狀并不會增加，提高了患者的依從性和生活質量，是阿片類藥物的一個重大改進。有研究表示，他噴他多可與其他非阿片類藥物聯(lián)合用于臨床鎮(zhèn)痛，這對現(xiàn)下臨床多模式鎮(zhèn)痛具有重要意義。目前，他噴他多上市劑型尚不完善。由于首過作用，口服制劑生物利用度較低，僅有32%。為提高他噴他多的生物利用度，使其更方便有效的應用于臨床，開發(fā)他噴他多的注射劑型已成為目前的一個重點研究方向。相信隨著科研工作的不斷深入，將有更多他噴他多的新劑型被開發(fā)，如控釋和靶向制劑，他噴他多的應用前景也將更加廣闊。

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