王孟丹，劉小娜(綜述)，魏立民(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017; 2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌一科，石家莊 050051)

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甲狀腺激素對(duì)肝脂代謝調(diào)節(jié)及相關(guān)非經(jīng)典通路的研究進(jìn)展

王孟丹1△，劉小娜1△(綜述)，魏立民2※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017; 2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌一科，石家莊 050051)

摘要：早期，人們認(rèn)為甲狀腺激素僅通過(guò)核受體改變靶器官基因的轉(zhuǎn)錄活性發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，此途徑為經(jīng)典通路的作用機(jī)制。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)獨(dú)立于經(jīng)典通路與其他信號(hào)傳遞相關(guān)的非經(jīng)典通路，非經(jīng)典途徑的機(jī)制及其相關(guān)性被廣泛的研究，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)甲狀腺激素非經(jīng)典途徑在促血管生成、抗細(xì)胞調(diào)亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖及促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá)方面發(fā)揮了重要的作用。

關(guān)鍵詞：甲狀腺激素；脂代謝；肝臟

甲狀腺激素是人體內(nèi)最重要的激素之一，甲狀腺激素靶細(xì)胞分布極為廣泛，甲狀腺功能的改變常常會(huì)伴有血糖、血脂、血壓等一系列生理變化，而肝臟是甲狀腺激素調(diào)節(jié)脂代謝的主要靶器官，甲狀腺激素通過(guò)直接或間接方式刺激肝內(nèi)脂質(zhì)的合成和降解，維持血脂的平衡。 非經(jīng)典通路的機(jī)制中，第二信使的調(diào)節(jié)和特殊蛋白的活化促進(jìn)甲狀腺激素調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝平衡。現(xiàn)著重闡述關(guān)于脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的信號(hào)通路和通路中受甲狀腺激素調(diào)節(jié)的部分。

1甲狀腺激素對(duì)脂質(zhì)代謝的影響

1.1甲狀腺激素對(duì)膽固醇代謝的影響甲狀腺激素參與生物體內(nèi)多種生理過(guò)程，尤其在脂質(zhì)代謝和能量平衡化方面發(fā)揮重要的生理作用，而肝臟是其維持脂代謝平衡的主要場(chǎng)所[1]。生理水平的甲狀腺激素是維持膽固醇水平滿足機(jī)體需要的關(guān)鍵激素，甲狀腺素對(duì)膽固醇有雙重調(diào)節(jié)作用。一方面，可上調(diào)膽固醇合成代謝的限速酶羥甲基戊二酸輔酶A 還原酶的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)膽固醇的合成；另一方面，上調(diào)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體增加肝細(xì)胞攝取膽固醇，降低血中膽固醇的水平，另外，甲狀腺激素還可刺激膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)基因的表達(dá)，增強(qiáng)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，降低肝臟和體液中膽固醇的濃度。在甲狀腺功能減退(甲減)患者中，低水平的甲狀腺激素使膽固醇清除及向膽汁酸轉(zhuǎn)化減少導(dǎo)致膽固醇水平升高[2]。

1.2甲狀腺激素對(duì)三酰甘油的影響甲狀腺激素可直接刺激肝內(nèi)脂肪酸合成途徑相關(guān)酶的表達(dá)，如乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶，促進(jìn)肝臟脂肪酸的合成和甘油酯化成三酰甘油。Cachefo等[3]的研究顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)患者肝臟中脂肪生成是甲狀腺功能正常者的3倍。同時(shí)，超生理水平的甲狀腺激素能增加腺甘酸環(huán)化酶的作用，從而增加組織對(duì)兒茶酚胺、生長(zhǎng)激素等脂肪動(dòng)員激素的反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)脂肪分解以及增強(qiáng)骨骼肌中脂蛋白脂肪酶的活性，導(dǎo)致血清中三酰甘油的清除率增加、體內(nèi)三酰甘油水平降低。

亞臨床甲減即表現(xiàn)為單一的血清中促甲狀腺素水平增加而總?cè)饧谞钤彼?triiodothyronine，T3)-總四碘甲狀原氨酸、游離T3、游離四碘甲狀原氨酸正常，常伴隨著脂質(zhì)代謝異常，如膽固醇水平升高和脂蛋白異常，這些異常在給予左旋甲狀腺素治療后可以糾正[4]。亞臨床甲減時(shí)脂質(zhì)代謝異常的機(jī)制仍不清楚，有研究者提出促甲狀腺素可直接作用于肝臟引起高膽固醇血癥而不依賴于甲狀腺激素的改變[5]。

2甲狀腺激素效應(yīng)的相關(guān)通路

多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道都是關(guān)于甲狀腺激素效應(yīng)的經(jīng)典通路，此通路為甲狀腺激素與組織中的甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor，TR)結(jié)合，作為轉(zhuǎn)錄因子，識(shí)別某段特異的DNA序列，并與之結(jié)合而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。例如，主要負(fù)責(zé)膽固醇從循環(huán)中清除的LDL受體，在甲狀腺激素的作用下，肝細(xì)胞中LDL受體基因的信使RNA(mRNA)的表達(dá)增強(qiáng)，增加膽固醇的攝取[6]。

TR之間可形成同二聚體或者與視黃醇受體(retinoid X receptor，RXR)、肝臟X受體(liver X receptor，LXR)等其他核受體結(jié)合形成異二聚體，Oetting和Yen[1]報(bào)道異二聚體在T3介導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄激活方面較TR/TR同二聚體作用更強(qiáng)。TR除了與這些核受體結(jié)合形成二聚體外，還與這些核受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合輔助因子或阻遏因子共同調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。在脂質(zhì)代謝方面，Hashimoto等[7]證明TRβ突變的大鼠肝臟細(xì)胞在甲狀腺素刺激下TR-RXR異二聚體形成減少，導(dǎo)致RXR與LXR結(jié)合，增加LXR受體活性，進(jìn)而增強(qiáng)LXR的降膽固醇效應(yīng)。

脂肪滴的自噬是參與甲狀腺素誘導(dǎo)的脂肪酸氧化的另一條重要的途徑。Sinha等[8]的研究表明，T3可使離體肝細(xì)胞內(nèi)脂滴的自噬活動(dòng)增強(qiáng)，這種效應(yīng)發(fā)生在T3刺激肝臟脂肪酶和氧化酶生成之前。在脂肪滴自噬受損的動(dòng)物中，甲狀腺激素對(duì)脂肪酸氧化的效應(yīng)消失。另外，蛋白質(zhì)翻譯后的修飾(例如蛋白質(zhì)的磷酸化)可增強(qiáng)或減弱該蛋白質(zhì)的活性，TR、RXR和其他共激活物是磷酸化作用的靶效應(yīng)分子，TR可在胞質(zhì)和核內(nèi)被磷酸化，磷酸化后的TR與RXR形成異二聚體，導(dǎo)致降解程度下降，從而增加轉(zhuǎn)錄活性[9]。

3甲狀腺激素對(duì)脂質(zhì)代謝平衡調(diào)節(jié)的非經(jīng)典通路

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素可引起迅速生理反應(yīng)，并且不受基因轉(zhuǎn)錄和翻譯相關(guān)抑制劑的影響，提示存在非經(jīng)典核受體作用途徑。在雞胚肝細(xì)胞的培養(yǎng)基中給予蛋白激酶抑制劑可消除T3誘導(dǎo)脂肪生成相關(guān)酶脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，F(xiàn)AS)、乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，ACC)的表達(dá)和活性，為甲狀腺激素非經(jīng)典通路調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝進(jìn)一步提供了證據(jù)[10]。

3.1甲狀腺激素對(duì)磷酸酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase PI3K)的影響PI3K是一種胞內(nèi)磷酸肌醇激酶，是由1個(gè)催化亞基p110和1個(gè)調(diào)節(jié)亞基p58構(gòu)成的異源性二聚體，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3種PI3K同工酶，其中能被細(xì)胞表面受體所激活的Ⅰ型PI3K研究較為廣泛，其通過(guò)兩種方式被激活，一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長(zhǎng)因子受體或鏈接蛋白結(jié)合被激活；另一種是Ras和催化亞基p100直接結(jié)合導(dǎo)致PI3K的活化?；罨腜I3K與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白Akt和磷酸肌醇依賴性激酶1(phosophoinoositide-depentdent protein kinase，PDK1)結(jié)合，致細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化[11]。甲亢患者以及T3干預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)脂肪生成增加，在早期，這一效應(yīng)歸因于T3誘導(dǎo)肝內(nèi)脂肪酸合成酶mRNA表達(dá)的增加，然而，由于PI3K和ERK1/2抑制劑可減弱T3對(duì)脂肪酸合成酶mRNA的誘導(dǎo)效應(yīng)，因此，Radenne等[12]認(rèn)為PI3K通路中的蛋白磷酸化反應(yīng)參與了甲狀腺激素在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)脂肪酸合成酶的表達(dá)。

與T3調(diào)節(jié)脂肪酸合成酶的表達(dá)相似，Hashimoto等[7]研究發(fā)現(xiàn)類固醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1c(steriod response element binding protein-1c，SREBP-1c)的啟動(dòng)子區(qū)有TR反應(yīng)元件(TR response element，TRE)，SREBP-1c激活一系列的基因的表達(dá)，包括脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶，調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的合成。另外，在不同的細(xì)胞株中，胞質(zhì)內(nèi)非結(jié)合狀態(tài)的TRβ與PI3K的調(diào)節(jié)細(xì)胞亞單位p58結(jié)合，當(dāng)THs進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中與TRβ結(jié)合，可促使TRβ1與PI3K解離，非結(jié)合的PI3K催化Akt磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)SREBP-1c的表達(dá)[13]。人類肝癌細(xì)胞株(HepG)中T3誘導(dǎo)SREBP-1的表達(dá)可被Akt或ERK抑制劑減弱。識(shí)別細(xì)胞膜受體的瓊脂結(jié)合T3可促進(jìn)ERK的活化，而非瓊脂結(jié)合的T3并不能激活A(yù)kt，表明T3可與膜表面受體整合素αvβ3結(jié)合激活ERK[14]。因此，甲狀腺素調(diào)節(jié)SREBP-1的表達(dá)通過(guò)兩條獨(dú)立的非經(jīng)典的途徑，一是T3通過(guò)整合素αvβ3受體激活絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)通路，二是通過(guò)TR-PI3K復(fù)合物的解離激活PI3K/AKt通路。鑒于AKt和ERK的激活在調(diào)節(jié)SREBP-1的表達(dá)中的作用，這些酶的激活有助于增強(qiáng)T3誘導(dǎo)脂肪生成酶的表達(dá)。

PI3K-MAPK是參與胰島素信號(hào)通路的經(jīng)典途徑之一，胰島素通過(guò)這條途徑激活肝細(xì)胞脂質(zhì)的合成。胰島素和T3在合用時(shí)較兩者單用時(shí)誘導(dǎo)脂肪酸合酶mRNA表達(dá)和促進(jìn)脂肪酸合成酶活性的增加更明顯，表明甲狀腺激素與胰島素信號(hào)在脂質(zhì)合成代謝方面存在協(xié)同效應(yīng)[15]。

此外，有證據(jù)表明PI3K/Akt的激活也可能參與了T3對(duì)脂質(zhì)的氧化誘導(dǎo)。PI3K/Akt的激活可以調(diào)節(jié)肉堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine palmitoyl transferase 1，CPT1)的表達(dá)，該酶是造血干細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中脂肪氧化的關(guān)鍵酶。在造血細(xì)胞中，Deberardinis等[16]報(bào)道T3誘導(dǎo)Akt活化下調(diào)CPT1的表達(dá)，而在骨骼肌中，De Lange等[17]報(bào)道T3誘導(dǎo)Akt活化上調(diào)CPT1的表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪的氧化。Akt的活化對(duì)CPT1表達(dá)影響的不一致性可能是由于細(xì)胞表型的特殊反應(yīng)。而在肝細(xì)胞中，Akt對(duì)CPT1和對(duì)其他氧化酶類的表達(dá)效應(yīng)仍需進(jìn)一步研究。盡管現(xiàn)有的證據(jù)很少，PI3K信號(hào)可能是甲狀腺激素調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝的潛在通路。

3.2甲狀腺激素對(duì)腺苷環(huán)化酶-環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)-蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)通路的影響當(dāng)存在配體時(shí)，膜表面的G蛋白偶聯(lián)受體鳥(niǎo)苷三磷酸替換鳥(niǎo)苷二磷酸，導(dǎo)致腺苷環(huán)化酶的活性增加，隨后cAMP水平增加，cAMP通過(guò)cAMP依賴PKA促使靶蛋白磷酸化。Shin等[18]證實(shí)甲狀腺激素增加小鼠肝臟Ⅰ型PKA的活性，隨后的研究發(fā)現(xiàn)T4可促進(jìn)其他類型細(xì)胞內(nèi)PKA的磷酸化，PKA的活化觸發(fā)MAPK通路的激活，使TRβ1磷酸化，TRβ1與沉默阻遏因子分離，增加TR的轉(zhuǎn)錄活性。

在動(dòng)物模型中，PKA活性增高，可延緩高脂飲食誘導(dǎo)下脂肪肝的形成。在人類肝細(xì)胞中，胰高血糖素或cAMP激活PKA的活性，使肝核因子4α磷酸化，失去與CYP7A1啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合的親和力，最后抑制CYP7A1的轉(zhuǎn)錄[19]。另外，Dong 等[20]研究表明PKA使肝臟SREBP-1的特定區(qū)域磷酸化，抑制這一蛋白反式激活作用，導(dǎo)致人類和嚙齒類肝臟SREBP介導(dǎo)的脂肪生成受到抑制。T3增強(qiáng)SREBP-1的表達(dá)而PKA抑制SREBP-1的表達(dá)，因此PKA作為甲狀腺激素活性的介導(dǎo)者是存在爭(zhēng)議的。同樣在雞胚肝細(xì)胞中也可觀察到cAMP水平升高抑制T3誘導(dǎo)SREBP-1的表達(dá)，表明T3作用的凈效應(yīng)依賴于細(xì)胞核內(nèi)存一系列因子的變化，從而引起PKA活化的程度[21]。

3.3甲狀腺素對(duì)P3IK，DAG-鈣和PKC通路的影響當(dāng)G蛋白偶聯(lián)受體激活時(shí)，其構(gòu)象改變激活Gq蛋白以及磷脂酶C，促進(jìn)3，4二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinol 3,4-bisphosphate，PIP2)分解成三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)和二酰甘油(diacylglycerol，DAG)，IP3促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣，增強(qiáng)DAG誘導(dǎo)PKC的激活。鈣調(diào)節(jié)生物進(jìn)程的重要性已被證實(shí)120年之久，胞質(zhì)中鈣離子周期性波動(dòng)峰是可興奮組織和不可興奮組織中細(xì)胞外信號(hào)向整個(gè)細(xì)胞傳導(dǎo)的信號(hào)機(jī)制[22]。

鈣離子可通過(guò)直接作用于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì),如線粒體內(nèi)脫氫酶或者間接作用于鈣結(jié)合蛋白(如鈣調(diào)蛋白)，從而改變蛋白質(zhì)的功能，此外，鈣還可影響轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。

鈣離子是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)受甲狀腺激素調(diào)節(jié)的第二信使，例如，甲狀腺切除的大鼠在給予T3后肝線粒體內(nèi)鈣離子增加，Segal和Ingbar[23]也報(bào)道了大鼠胸腺細(xì)胞在給予T3后細(xì)胞內(nèi)的自由鈣明顯增加。另外，禁食大鼠的肝臟細(xì)胞在T3孵育下表現(xiàn)為胞質(zhì)內(nèi)鈣離子增多，同時(shí)伴隨著氧化呼吸作用和糖異生作用增強(qiáng)。這一效應(yīng)在細(xì)胞外T3減少時(shí)消失，表明了T3的活性依賴細(xì)胞外的鈣離子。之前的研究表明，甲狀腺素水平與心肌細(xì)胞中蘭尼堿受體mRNA的水平呈正相關(guān)，蘭尼堿受體主要與肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放有關(guān)，可控制肌細(xì)胞的收縮。Husain等[24]研究表明，肝臟中存在蘭尼堿受體并可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，但仍需進(jìn)一步探究甲狀腺激素對(duì)肝臟中蘭尼堿受體的調(diào)節(jié)作用。Yamauchi等[25]使用熒光技術(shù)證明了給予T3幾秒后即可增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，這對(duì)T3誘導(dǎo)的脂肪酸氧化增加至關(guān)重要。T3干預(yù)HeLa細(xì)胞后促進(jìn)胞質(zhì)中鈣離子快速的增加，激活鈣調(diào)素依賴蛋白激酶的激酶(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase，CaMKKβ)，CaMKKβ反過(guò)來(lái)激活A(yù)MPK，AMPK進(jìn)而導(dǎo)致乙酰輔酶A脫羧酶活性下降，脂肪合成受到抑制。此外，乙酰輔酶A脫羧酶活性降低，使體內(nèi)丙二酰輔酶A合成減少，激活CPT1相應(yīng)地促進(jìn)了長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A從胞質(zhì)進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化。Yamauchi等[25]實(shí)驗(yàn)表明T3對(duì)AMPK的活化和乙酰輔酶A羧化酶表達(dá)的影響在鈣螯合劑存在時(shí)減弱，使T3誘導(dǎo)的脂肪酸氧化作用消失。由于T3對(duì)脂肪酸氧化的效應(yīng)依賴于細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加，鈣離子可作為第二信使在T3對(duì)脂質(zhì)代謝的快速反應(yīng)方面發(fā)揮作用。

4結(jié)語(yǔ)

甲狀腺激素對(duì)脂質(zhì)代謝的凈效應(yīng)主要是依賴與核受體結(jié)合后調(diào)節(jié)脂肪生成相關(guān)酶和脂肪降解相關(guān)酶轉(zhuǎn)錄活性的經(jīng)典機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。盡管生理學(xué)效應(yīng)仍不清楚，但是，非經(jīng)典信號(hào)通路同樣參與甲狀腺激素代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)受到廣泛的關(guān)注。非經(jīng)典通路中T3影響的第二信使和信號(hào)蛋白，包括鈣離子、PI3K、Akt和AMPK，這些蛋白的終效應(yīng)是調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝，這些通路不僅引起細(xì)胞內(nèi)快速反應(yīng)，同時(shí)還可增加轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)并參與了甲狀腺素脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的經(jīng)典通路。因此，甲狀腺素效應(yīng)非經(jīng)典的通路不是獨(dú)立存在的，而可能是作為輔助通路與經(jīng)典通路共同參與甲狀腺素調(diào)節(jié)脂代謝。

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The Study Progress of Non-classic Thyroid Hormone Signaling Pathways Involved in Hepatic Lipid MetabolismWANGMeng-dan1,LIUXiao-na1，WEILi-min2.(1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050017; 2.DepartmentofEndorcrinology,HebeiGeneralHospitial,Shijiazhuang050051,China)

Abstract：Originally,it′s thought that thyroid hormone plays its biological effect only through changing the gene transcription activity by nuclear receptor of the target organs,which is the classic pathway mechanism.In recent years,other effects independent from this classic pathway and related to other signaling pathways have been discovered,and this mechanism and its relevance have been intensively described,more and more experiments demonstrate that thyroid hormones of non-classical pathway plays important roles in promoting angiogenesis,antipoptosis,promoting cell proliferation and promoting hypoxia-inducible factor 1α expression.

Key words：Thyroid hormone; Lipid metabolism; Liver

收稿日期:2014-11-29修回日期:2015-03-30編輯：薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.013

中圖分類號(hào)：R58

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)20-3680-04