李　麗(綜述)，王少華(審校)

(南華大學(xué)深圳市福田區(qū)婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518045)

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宮內(nèi)感染致早產(chǎn)兒多器官功能損傷機(jī)制研究進(jìn)展

李麗△(綜述)，王少華※(審校)

(南華大學(xué)深圳市福田區(qū)婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518045)

摘要：宮內(nèi)感染是病原微生物進(jìn)入羊膜腔引起羊水、胎膜(羊膜、絨毛膜)、胎盤的感染。目前宮內(nèi)感染已成為早期自發(fā)性早產(chǎn)的主要原因。病原微生物及感染產(chǎn)物刺激機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)紊亂致炎性細(xì)胞因子失控，最終導(dǎo)致早產(chǎn)。另一方面，宮內(nèi)感染可引起此類早產(chǎn)兒發(fā)生多器官功能損傷，如腦損傷、肺發(fā)育不良、敗血癥、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、心肌損傷等，嚴(yán)重危害其生命，影響其生存生存質(zhì)量。因此，應(yīng)該重視圍生期的保健以及積極治療宮內(nèi)感染，避免和減少早產(chǎn)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：宮內(nèi)感染；早產(chǎn)兒；肺發(fā)育不良；腦白質(zhì)損傷；心肌損傷；新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎；敗血癥

早產(chǎn)是妊娠期常見的并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計在過去的20余年，早產(chǎn)發(fā)生率增加了將近20%，在2006年已達(dá)到12.8%，對圍生兒危害極大[1]。發(fā)生早產(chǎn)的原因仍有很多不確定因素，但越來越多證據(jù)表明，宮內(nèi)感染是早期自發(fā)性早產(chǎn)的主要原因，其中由感染因素引起的早產(chǎn)約占24%[2]。胡蓉和李笑天[3]研究表明，發(fā)生在妊娠24~28周的早產(chǎn)90%以上與感染有關(guān)，妊娠30周前的早產(chǎn)80%是由于感染所致，而妊娠 34~36周的早產(chǎn)因感染所致者只占15%，提示胎齡越小，感染因素成分越多。宮內(nèi)感染所致的早產(chǎn)容易出現(xiàn)多器官損傷，如肺發(fā)育不良、腦損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥等。現(xiàn)就宮內(nèi)感染致早產(chǎn)兒多器官功能損傷機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1宮內(nèi)感染與早產(chǎn)

1.1宮內(nèi)感染臨床表現(xiàn)與感染途徑宮內(nèi)感染是病原微生物進(jìn)入羊膜腔引起羊水、胎膜(羊膜、絨毛膜)、胎盤的感染，也稱絨毛膜羊膜炎等。臨床表現(xiàn)：母親發(fā)熱，體溫≥37.5 ℃，胎心率>160次/min，產(chǎn)婦心率>100次/min，羊水臭味，子宮壓痛，末梢血白細(xì)胞計數(shù)>15×109/L,C反應(yīng)蛋白>8 mg/L。宮內(nèi)感染途徑包括生殖道上行性感染、母體急性感染經(jīng)胎盤血行播散、從腹腔經(jīng)輸卵管逆行種植、絨毛羊膜取樣、宮腔操作時如羊膜腔穿刺等，其中上行性感染是最常見的途徑。感染的來源可以是下生殖道(如宮頸及陰道)的病原微生物，如滴蟲性陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病、細(xì)菌性陰道病、D族X溶血性鏈球菌、B族溶血性鏈球菌等溶血性鏈球菌[4]，也可來自宮內(nèi)的直接感染，如各種需氧菌及厭氧菌、沙眼衣原體、巨細(xì)胞病毒及風(fēng)疹病毒等。

1.2宮內(nèi)感染發(fā)生早產(chǎn)機(jī)制感染致早產(chǎn)的可能機(jī)制為：病原微生物及感染產(chǎn)物刺激機(jī)體→局部炎癥反應(yīng)紊亂→妊娠組織釋放炎性細(xì)胞因子失控→宮內(nèi)胎兒炎癥反應(yīng)→早產(chǎn)。

Masseva等[5]研究發(fā)現(xiàn)，有宮內(nèi)感染的產(chǎn)婦血中C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)6等細(xì)胞因子比無感染明顯升高，建議血中IL-6(≥30 ng/L)可診斷宮內(nèi)感染。Zaga-Clavelina等[6]也發(fā)現(xiàn)在絨毛膜羊膜炎時，孕婦血清中IL-1、-6、-8、-10和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高。另外，在宮內(nèi)感染時基質(zhì)金屬蛋白酶、蛋白酶抑制因子3、一氧化氮、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、前列腺素等多種因素的改變也共同參與。感染產(chǎn)物及感染病原微生物，如多聚糖、脂多糖刺激機(jī)體，增加IL-8、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子在滋養(yǎng)細(xì)胞及羊膜中的表達(dá)[7]，參與炎癥過程及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。國外有學(xué)者曾從7名孕婦中提取IL-6，并通過IL-6信使RNA的反轉(zhuǎn)錄和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)來測量細(xì)胞內(nèi)外的催產(chǎn)素的肽段，結(jié)果IL-6增加了催產(chǎn)素的分泌[8]。IL-8是中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨動因子,可增加膠原酶的活性,增加白細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶8、9的合成，從而在宮頸成熟及分娩發(fā)動中起作用[9]。國外有研究提出，基質(zhì)金屬蛋白酶族降解膠原的主要酶對維持胎膜的張力和穩(wěn)定性起重要作用，也就是說其在胎膜早破中有重要意義。一氧化氮可激活基質(zhì)金屬蛋白酶,促進(jìn)各組織細(xì)胞的凋亡,導(dǎo)致胎膜早破和早產(chǎn)。前列腺素是分娩發(fā)動的最后途徑,由前列腺合成酶代謝花生四烯酸合成，當(dāng)發(fā)生宮內(nèi)感染時，細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素，如脂多糖刺激羊膜釋放磷脂酶A2和磷脂酶C，直接刺激前列腺素合成增加，使宮頸軟化、宮縮強(qiáng)度及頻率增強(qiáng)，引發(fā)早產(chǎn)[10]。

2宮內(nèi)感染致早產(chǎn)兒多器官損傷

胎兒炎癥反應(yīng)綜合征的定義[11]：當(dāng)孕期宮內(nèi)感染時，病原微生物或其產(chǎn)物進(jìn)入胎兒刺激胎兒使細(xì)胞因子增加，從而導(dǎo)致一種涉及胎兒體內(nèi)多個器官，如肺、血液、腎上腺、心臟、腦等甚至全身急性炎癥反應(yīng)。胎兒炎癥反應(yīng)綜合征是胎兒體內(nèi)先天的免疫系統(tǒng)被激活的一種狀態(tài)。

2.1宮內(nèi)感染致早產(chǎn)兒肺發(fā)育不良近年來越來越多的早產(chǎn)兒及極低出生體質(zhì)量兒得以存活，支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生也呈逐年增加的趨勢，成為新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的重要并發(fā)癥。支氣管肺發(fā)育不良是一種慢性肺部疾病，在早產(chǎn)的基礎(chǔ)上與長期機(jī)械通氣、高體積分?jǐn)?shù)用氧及感染等有關(guān)，以肺泡數(shù)目減少、體積增大、微血管形態(tài)異常及結(jié)構(gòu)重建等病理改變?yōu)樘攸c(diǎn)[12]。肺的發(fā)育過程受胎齡、宮內(nèi)外環(huán)境等多因素的影響，當(dāng)宮內(nèi)感染時，胎兒本身也引起一系列器官系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，其中肺是炎癥反應(yīng)中最易受累的。宮內(nèi)感染之所以會導(dǎo)致慢性肺部炎癥，首先在宮內(nèi)胎肺暴露于炎癥環(huán)境中，病原微生物及感染產(chǎn)物刺激產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，致胎兒肺泡和肺間質(zhì)中性粒細(xì)胞浸潤，增加細(xì)胞內(nèi)皮通透性，導(dǎo)致肺部炎癥反應(yīng)；其次目前認(rèn)為炎性因子可通過某些途徑阻礙肺泡化及對毛細(xì)血管基膜的直接損傷。李娟等[13 ]給動物羊膜腔內(nèi)注射脂多糖造成絨毛膜羊膜炎動物模型實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)輕中度宮內(nèi)感染時，炎癥被抑制并協(xié)同誘導(dǎo)更顯著的肺成熟效應(yīng)，減少呼吸窘迫綜合征發(fā)生的可能。在對離體胎膜研究[8]也發(fā)現(xiàn)，在絨毛膜羊膜炎時，IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平升高，而IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α的產(chǎn)生和釋放增加，使肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A、B的信使RNA的表達(dá)升高，肺泡表面磷脂增加，提示宮內(nèi)感染或炎癥能促進(jìn)胎兒成熟。雖然有臨床及動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，孕母絨毛膜羊膜炎可促進(jìn)胎兒肺成熟，但卻可增加早產(chǎn)兒發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險，Choi等[14]將115例極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒分為呼吸機(jī)窘迫征組和非呼吸機(jī)窘迫征組，對慢性肺部疾病相關(guān)危險因素進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果在非呼吸機(jī)窘迫征組絨毛膜羊膜炎是慢性肺部疾病的一個高危因素。感染所致支氣管肺發(fā)育不良是全身炎癥反應(yīng)綜合征的表現(xiàn)之一。

2.2宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒腦損傷史學(xué)凱等[15]曾對493例生后3~7 d的早產(chǎn)兒進(jìn)行頭顱B超、CT、磁共振成像檢查，發(fā)現(xiàn)絨毛膜羊膜炎組早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化患病率高于非絨毛膜羊膜炎組。李亞紅等[16]臨床分析也顯示，54例宮內(nèi)感染的患兒發(fā)生腦白質(zhì)損傷者為19例，占35.2%，而無宮內(nèi)感染者中僅為8.8%，表明宮內(nèi)感染與腦白質(zhì)損傷有關(guān)。目前研究考慮宮內(nèi)感染誘發(fā)早產(chǎn)致腦損傷的可能機(jī)制如下。①細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)：俞惠民和沈盈[17]的實(shí)驗(yàn)利用大腸埃希菌接種建立了大鼠宮內(nèi)感染導(dǎo)致仔鼠腦白質(zhì)損傷的動物模型，發(fā)現(xiàn)仔鼠腦白質(zhì)中IL-1B、TNF-α、炎性蛋白1A、炎性蛋白1B、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的信使RNA表達(dá)和NO水平均顯著升高，從而證實(shí)炎性細(xì)胞因子參與宮內(nèi)感染所導(dǎo)致的腦白質(zhì)損傷。②血流灌注減少：Garnier等[18]于胎羊羊膜腔內(nèi)注入細(xì)菌內(nèi)毒素,內(nèi)毒素組伴窒息時,偏心血流使腦血流量下降約70%，從而缺血引起腦組織壞死。腦白質(zhì)損傷是早產(chǎn)兒特有的腦損傷形式之一，診斷上影像學(xué)一般采用顱腦超聲、CT、磁共振成像等，但早期以床旁超聲最為常見，早期顱腦超聲可見病變部位回聲增強(qiáng)，且粗糙、不均勻，當(dāng)發(fā)生廣泛的白質(zhì)損傷時，超聲示強(qiáng)回聲自腦室周圍向外輻射性彌散，直至皮質(zhì)下。最嚴(yán)重的結(jié)局是早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化，其主要病理特點(diǎn)是缺血后的神經(jīng)元的凝固壞死、軸突水腫，繼而出現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷、小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤、髓鞘損害，進(jìn)一步出現(xiàn)軸突斷裂，軟化灶形成等，嚴(yán)重者軟化灶可形成小囊腔。

2.3宮內(nèi)感染致早產(chǎn)兒心肌損傷導(dǎo)致心肌損傷的因素有很多，其中窒息、呼吸衰竭、休克、感染、多器官功能衰竭造成的缺氧、缺血性心肌損傷較為常見。心肌損傷臨床表現(xiàn)輕重不一，如在生后48 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，提示為宮內(nèi)感染所致。致宮內(nèi)感染的病原微生物及其產(chǎn)物(如內(nèi)毒素)刺激胎兒產(chǎn)生細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)增加，可引起多器官如心臟、肺、大腦、腸等的損傷。宮內(nèi)感染致心肌受損的可能機(jī)制包括：①病原微生物的產(chǎn)物內(nèi)毒素激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生“呼吸爆發(fā)”，激活鈣依賴性蛋白激酶、黃嘿吟氧化酶形成、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶大量合成等途徑產(chǎn)生大量氧自由基，使心肌細(xì)胞膜、亞細(xì)胞器，膜的流動性及通透性改變，影響細(xì)胞的完整性和功能。②增加的細(xì)胞因子相互作用，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)持續(xù)加重，不僅可直接抑制心肌收縮功能，還參與心肌組織結(jié)構(gòu)破壞，增加心臟前負(fù)荷，破壞心肌鈣穩(wěn)態(tài)[19]。張鳳英等[20]發(fā)現(xiàn)病毒感染實(shí)驗(yàn)組小鼠血清TNF-α水平與心肌細(xì)胞凋亡經(jīng)相關(guān)分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義(r=0.828,P<0.05)，隨著TNF-α的升高，細(xì)胞凋亡增加。結(jié)果可見TNF-α表達(dá)增加組一定程度上加重了心肌的炎癥及心肌細(xì)胞的凋亡，并在心肌炎的免疫反應(yīng)和發(fā)病機(jī)制中起一定的作用。

2.4宮內(nèi)感染致早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)目前認(rèn)為新生兒NEC的可能因素有早產(chǎn)、感染、攝食、缺血、氧合不足、損傷、免疫等。宮內(nèi)感染致早產(chǎn)兒NEC的可能機(jī)制：①宮內(nèi)感染因素導(dǎo)致的早產(chǎn)影響小腸發(fā)育。國外有研究證明[21-22]，小腸在妊娠期最后3個月發(fā)生顯著變化，絨毛和微絨毛的生長使腸道表面積增大，小腸的長度也可增長1倍。②在孕母出現(xiàn)宮內(nèi)感染時，病原微生物及感染產(chǎn)物刺激機(jī)體，妊娠組織釋放炎性細(xì)胞因子失控導(dǎo)致腸道功能不成熟、血供調(diào)節(jié)能力差，增加NEC的發(fā)生率。Sase等[23]試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，此類患兒由于胃腸蠕動和消化功能不成熟，較易引起NEC。③胎兒在宮內(nèi)吞咽了有菌的羊水，使細(xì)菌在小腸停留與繁殖，產(chǎn)生毒素，侵襲破壞腸壁組織，亦是高危因素。有研究發(fā)現(xiàn)，病原微生物刺激機(jī)體產(chǎn)生的內(nèi)毒素也與NEC的發(fā)病有關(guān)，使巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞激活產(chǎn)生血小板活化因子，腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素等內(nèi)源性炎性介質(zhì)。

2.5宮內(nèi)感染致早產(chǎn)兒敗血癥新生兒敗血癥目前仍然是新生兒發(fā)病率和病死率較高的疾病之一,但由于新生兒敗血癥的癥狀不典型,感染灶不明顯,尤其是在早期易被忽視。胎兒在宮內(nèi)感染的情況下，細(xì)菌、毒素進(jìn)行血液循環(huán)，進(jìn)一步刺激已活化的單核和巨噬細(xì)胞，釋放大量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì),對臟器構(gòu)成第二次打擊,誘發(fā)和加重多臟器功能障礙。有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子水平明顯升高，其中在各種細(xì)胞因子中IL-6是感染和組織損傷的急性期反應(yīng)的標(biāo)志物[24]。在劉曉巍等[25]臨床分析中，收集43例病原學(xué)宮內(nèi)感染新生兒的病例，按其病情輕重分為三組，診斷敗血癥者18例。宮內(nèi)感染是新生兒敗血癥的一個重要因素。國外20世紀(jì)三四十年代，新生兒敗血癥致病菌為B組溶血鏈球菌，80年代為表皮葡萄球菌及D組溶血鏈球菌；國內(nèi)優(yōu)勢菌20世紀(jì)60~80年代為葡萄球菌屬、大腸埃希菌。近幾年來國內(nèi)發(fā)現(xiàn)由B組溶血鏈球菌引起的新生兒早發(fā)型敗血癥逐漸增加[26]，新生兒敗血癥分早發(fā)型和晚發(fā)型兩種，早發(fā)新生兒敗血癥主要強(qiáng)調(diào)細(xì)菌來源于宮內(nèi)和產(chǎn)時，病情進(jìn)展迅速。因此,早期診斷敗血癥至關(guān)重要，目前IL-6、IL-8，TNF-α在血清中水平作為臨床早期診斷敗血癥的重要指標(biāo)，有較高的臨床價值[27]。

3結(jié)語

宮內(nèi)感染的病原微生物及感染產(chǎn)物刺激機(jī)體分泌細(xì)胞因子增加，從而誘發(fā)早產(chǎn)，并引起一系列炎癥反應(yīng)，尤其可引起腦、肺、小腸及心臟等全身重要器官損傷，嚴(yán)重威脅圍生兒的生命及往后的生存質(zhì)量。通過對宮內(nèi)感染所致的早產(chǎn)兒多器官功能損傷的探討及研究，提示應(yīng)重視圍生期的保健，避免宮內(nèi)感染及其導(dǎo)致早產(chǎn)；另一方面應(yīng)該重視宮內(nèi)感染治療及對此類早產(chǎn)兒的并發(fā)癥的遠(yuǎn)期治療的探討。

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Research Progress on the Mechanism of Multiple Organ Damage in Preterm Neonates Caused by Intrauterine Infection

LILi,WANGshao-hua.

(DepartmentofPediatrics,FutianMaternalandChildHealthCareHospitalAffiliatedtoUniversityofSouthChina,Shenzhen518045,China)

Abstract：Intrauterine infection refers to the infection of amniotic fluid,amniotic membrane,chorion and placenta caused by pathogenic microorganisms that enter the amniotic cavity.At present,intrauterine infection has become the main cause for early spontaneous preterm birth.The pathogenic microbes and its products stimulate the body and cause the disorder of inflammation reaction,which make the inflammatory cytokines out of control,and eventually lead to premature birth.On the other hand,intrauterine infection can cause multiple organ damages in those premature babies,such as brain damage,pulmonary hypoplasia,sepsis,neonatal necrotizing enterocolitis,myocardial injury,etc,which could cause serious damage to their life and may affect their survival quality.Therefore,it is important to pay more attention on the perinatal health and actively treat intrauterine infection,in order to avoid the occurrence of premature birth.

Key words:Intrauterine infection; Preterm birth; Pulmonary hypoplasia; White matter damage; Myocardial injury; Neonatal necrotizing enterocolitis; Sepsis

收稿日期：2014-05-19修回日期：2014-08-15編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.031

中圖分類號：R722.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1232-03