黃玉柱，陳　紅(綜述)，楊惠泉(審校)

(蚌埠市第一人民醫(yī)院兒科，安徽 蚌埠 233000)

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腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的診治進展

黃玉柱，陳紅(綜述)，楊惠泉※(審校)

(蚌埠市第一人民醫(yī)院兒科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(ALD)是一種少見的、與X染色體相關(guān)的遺傳病。ALD的主要原因是極長鏈脂肪酸在腎上腺和神經(jīng)系統(tǒng)中沉積。其是一組病因不明的遺傳性脂類代謝病，也屬于一種罕見的單基因遺傳代謝性疾病，無特異性治療措施。由于臨床罕見，國內(nèi)對于ALD的認(rèn)識不足，往往不易識別而造成漏診或誤診。該文就ALD的診治進展予以綜述，以提高臨床醫(yī)師對于ALD的認(rèn)識。

關(guān)鍵詞：腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良；發(fā)病機制；診斷；治療

腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy，ALD)1923年由Siemerling和Creutzfeldt首次描述，1970年Blaw首次提出這一疾病名稱[1-2]。ALD臨床罕見[3-4]。ALD是過氧化物酶體疾病中最常見的一種疾病，呈X-連鎖隱性遺傳，男性多見，女性雜合子也可以出現(xiàn)癥狀；主要侵犯大腦、腎上腺等， 是一種遺傳性疾病[3]。其預(yù)后差，大多數(shù)患者在發(fā)病后1~4年死亡，且該病無特異性治療[1]。ALD的遺傳學(xué)研究也相對匱乏[5]。對ALD患者應(yīng)早診斷，并積極干預(yù)以盡量提高患者生活質(zhì)量，延長生命?，F(xiàn)對ALD的發(fā)病機制及臨床診治研究進展予以綜述。

1發(fā)病機制

ALD為X-連鎖隱性遺傳疾病，1993年，有學(xué)者證實在X染色體長臂遠(yuǎn)端Xq28區(qū)存在X-ALD基因[4]；是編碼含有745個氨基酸的蛋白(即ALDP)[5]?；颊咭驗榛蛲蛔円疬^氧化物酶功能缺陷(過氧化物體內(nèi)缺乏26烷基CoA連接酶[6])，使血中極長鏈脂肪酸(very long chain fatty acids，VLCFA)水平不依賴于過氧化物酶的β氧化，而在體內(nèi)異常蓄積致病[7]。目前研究認(rèn)為，ALD與過氧化物酶和轉(zhuǎn)運酰基輔酶A的轉(zhuǎn)運蛋白有關(guān)[8]。過氧化物酶缺乏可導(dǎo)致VLCFA蓄積，引起大腦白質(zhì)脫髓鞘病變及腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良，男性兒童發(fā)病多見[9]。遺傳方式上可分為兩種類型，一種是較多見的X連鎖遺傳，另一種是常染色體隱性遺傳，兒童起病的X連鎖ALD最為多見[7]。

2臨床表現(xiàn)及分型

ALD的臨床表現(xiàn)多樣[10~13],患者表型與VLCFA水平、基因型之間無明顯關(guān)系[10]。ALD成人患病相對較多，雖為X連鎖的遺傳相關(guān)疾病而女性也有患病者；兒童患者易被誤診為多動癥、運動神經(jīng)元病等[11]。多數(shù)患者自3~12歲開始出現(xiàn)癥狀[7]，臨床上常表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害及腎上腺皮質(zhì)功能減退[4,8-9,14]。神經(jīng)癥狀和腎上腺癥狀可同時出現(xiàn)，或相繼出現(xiàn)，并可能單獨存在[7]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)多種多樣，而腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)輕重不一，也可以無臨床表現(xiàn)[2]。但ALD所致的精神障礙在臨床上少見[15]。根據(jù)ALD的發(fā)病年齡及主要受累部位，按照Moser分型標(biāo)準(zhǔn)可分為7型[12,14,16]，其中以兒童腦型最常見[13]。

3診斷

3.1輔助檢查

3.1.1內(nèi)分泌功能檢測血漿促腎上腺皮質(zhì)激素升高，血皮質(zhì)醇、24 h尿17-羥皮質(zhì)醇下降[2]。

3.1.2VLCFA測定患者幾乎均為男性[17]，但也可見于成年女性[9]。檢測羊水膜細(xì)胞和絨毛膜細(xì)胞中的VLCFA可作出產(chǎn)前診斷，VLCFA升高見于所有男性患者以及85%的女性雜合子[17]。基因診斷是診斷女性雜合子ALD的確診依據(jù)[9]。有研究顯示，ALD的臨床表型和致病基因的基因型及血漿VLCFA的水平無相關(guān)性，同一家系有相同突變，可以有不同的臨床表現(xiàn)[12]。

3.1.3基因突變分析研究表明，ALD患者均有ABCD1基因突變及VLCFA升高；進一步研究顯示，疾病嚴(yán)重程度和基因突變模式及VLCFA 水平?jīng)]有關(guān)聯(lián)[12]。基因診斷對無癥狀型及部分雜合子提供可靠的遺傳咨詢并可指導(dǎo)下一代的優(yōu)生優(yōu)育[17]。ABCD1基因突變分析才是ALD最可靠的診斷方法[18]。目前尚無中國人群ABCD1基因突變的大樣本研究報道[19]。ABCD1的c.1850 G→T錯義突變是我國該疾病致病基因新的突變類型，研究結(jié)果對于ALD患者的早期篩查、確診及產(chǎn)前診斷具有重要意義[5]?；蛲蛔兎治?分子診斷)是鑒定女性攜帶者最有效的手段[14]。目前，國際上已報道了944種ABCD1基因突變，其中錯義突變占60%；檢測突變堿基和氨基酸改變情況，能作為分子診斷及產(chǎn)前診斷的依據(jù)，有較好的應(yīng)用前景[20]。

3.1.4甲硫氨酸以往研究發(fā)現(xiàn)，甲硫氨酸代謝與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘相關(guān)，故有人提出甲硫氨酸代謝可能為ALD 疾病表型的一個調(diào)節(jié)因素；且甲硫氨酸代謝是一個復(fù)雜的生化過程，有可能對ALD 的表型起修飾作用，將有可能修復(fù)或保護ALD患者的腦白質(zhì)，為ALD提供一條新的治療途徑[12]。

3.1.5顱腦磁共振成像影像學(xué)檢查對診斷該病具有一定的價值[8]。頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)能發(fā)現(xiàn)ALD影像學(xué)方面病變的各種階段和不同時期的病變表現(xiàn)，為早期診斷及治療效果的隨訪觀察提供較為可靠的依據(jù)[6]。頭顱MRI表現(xiàn)具有特征性的影像學(xué)改變是雙側(cè)頂枕區(qū)白質(zhì)內(nèi)對稱分布的蝴蝶狀長的T1、T2 信號，再進行增強檢查時能發(fā)現(xiàn)病灶周圍可呈鑲邊樣強化；如果病變進一步進展，病灶的累及范圍可以由腦組織后部向前部發(fā)展[1,2,4,9,11,17,21~23]。早期常常表現(xiàn)有胼胝體壓部受累[11,13]。腦干皮質(zhì)脊髓束受累是ALD的特征性改變，可以作為ALD與其他腦白質(zhì)病變相鑒別的依據(jù)[23]。

3.2診斷指標(biāo)ALD的診斷目前國內(nèi)主要依靠臨床表現(xiàn)和頭顱MRI影像學(xué)[3]。ABCD1基因突變分析是ALD最可靠的診斷方法[18]，而腎上腺皮質(zhì)功能低下并不是ALD的必備特征[11]。單純腎上腺皮質(zhì)功能不全常發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前數(shù)年至數(shù)十年；而VLCFA水平檢測和ABCD1基因突變分析兩種方法在國內(nèi)均尚未普及[3]。

3.3癥狀前診斷及產(chǎn)前診斷ABCD1基因突變分析可以為遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷等提供可靠數(shù)據(jù)[18]。檢測羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞中VLCFA水平為成熟的、廣泛應(yīng)用的ALD產(chǎn)前診斷方法。1996年，有學(xué)者首次將 ABCD1基因突變分析法應(yīng)用于ALD的產(chǎn)前診斷，顯示羊水細(xì)胞 VLCFA的測定與血漿VLCFA水平、基因突變分析、 ALDP的檢測有很好的一致性，三種檢測手段得到相互印證；而如何對待檢出的男性胎兒與作為攜帶者的女性胎兒，是目前ALD產(chǎn)前診斷中所遇到的很復(fù)雜的倫理問題[10]。王志紅等[24]在國內(nèi)較早地開展了ALD的分子診斷。癥狀前診斷對于ALD的治療和預(yù)后十分重要，而關(guān)于ALD的癥狀前診斷，國內(nèi)報道較少見。目前癥狀前診斷工作的開展還有許多方面需進一步解決的問題。

4治療

4.1腎上腺皮質(zhì)激素替代治療腎上腺皮質(zhì)功能減退者給予補充皮質(zhì)醇，起到對癥治療的作用[7]。激素替代治療雖然能改善內(nèi)分泌狀態(tài)，卻不能改善神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，也不能阻止神經(jīng)系統(tǒng)病變的惡化[9-11]。

4.2羅倫佐油和低脂飲食羅倫佐油和低脂飲食的療效尚不能確定[7]。李尊波和劉建軍[13]應(yīng)用羅倫佐油及辛伐他汀治療1例ALD患者，臨床癥狀也未改善。有學(xué)者認(rèn)為，在 6歲前飲食控制可能有部分預(yù)防作用[2]。

4.3基因及造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植有穩(wěn)定病情的作用，但不能治愈該病[25]。骨髓移植與基因治療正在探索中，但并無成熟的方案[4]。張菁等[16]采用異基因造血干細(xì)胞移植治療2例均為兒童腦型ALD，1例異基因造血干細(xì)胞移植成功，但發(fā)生嚴(yán)重的移植相關(guān)并發(fā)癥，另1例移植失敗。異基因造血干細(xì)胞移植是目前治療早期兒童腦型ALD的有效方法，但最終的療效受移植是否成功及移植后并發(fā)癥等因素的影響，且異基因造血干細(xì)胞移植的療效尚需要長期的觀察。異基因造血干細(xì)胞移植是對ALD有效的治療方法之一，為ALD患者的治療帶來了新希望[16]?；蛑委熇碚撋鲜亲罾硐氲闹委煼绞剑€處于研究中[8-9,17]。

4.4對癥治療及康復(fù)治療對患兒的癲癇、視聽覺及運動障礙應(yīng)給予對癥和康復(fù)治療[7]。

5小結(jié)

ALD是一種少見的遺傳代謝性疾病，其基因型與表型往往無必然聯(lián)系，造成這種表型差異的原因目前尚不清楚。ALD的臨床表現(xiàn)多樣，是否存在其他發(fā)病機制還有待進一步研究。由于分子遺傳學(xué)診斷的建立，目前絕大多數(shù)此類疾病可以預(yù)知。但是ALD無特效治療措施并且預(yù)后差[4,7,17,25-26]。因此，首先是臨床上早期診斷，為進一步的準(zhǔn)確遺傳咨詢以及產(chǎn)前診斷打基礎(chǔ)。對有家族史的患者，及早進行基因檢測，篩查并進行產(chǎn)前遺傳咨詢、早期綜合治療，以改善患者的生活質(zhì)量。相信隨著骨髓移植與基因治療的研究進展，ALD的預(yù)后將會明顯改善。

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Research Progress on Diagnosis and Treatment of AdrenoleukodystrophyHUANGYu-zhu，CHENHong，YANGHui-quan.(DepartmentofPadiatrics，BengbuFirestPeople′sHospital，Bengbu233000，China)

Abstract:Adrenoleukodystrophy(ALD) is a rare and X- chromosome related genetic disease,it is mainly caused by the deposition of very long chain fatty acids(VLCFA) in adrenal glands and nervous system.Adrenoleukodystrophy is a group of inherited lipid metabolic diseases with unknown etiology,and is also a kind of rare monogenetic inherited metabolic disease with no specific treatment method.As the disease is rare in clinic, clinicians have inadequate understanding of the disease in China,it is often difficult to identify the disease and lead to misdiagnosis or missed diagnosis.Thus,here is to make a review of the progress in the diagnosis and treatment of the disease,in order to enhance the clinicians′ understanding of the disease.

Key words：Adrenoleukodystrophy； Pathogenesis； Diagnosis； Treatment

收稿日期：2014-07-09修回日期：2014-09-29編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.041

中圖分類號:R742； R725.8； R586.1

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1647-03