王　翔,朱　艷，楊帥帥(綜述)，武文斌(審校)

(1.濰坊醫(yī)學院附屬益都中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科，山東 青州 262500； 2.威海市立醫(yī)院腎臟內(nèi)科，山東 威海 264200)

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慢性腎臟疾病與睡眠呼吸暫停綜合征關系的研究進展

王翔1△,朱艷1△，楊帥帥2(綜述)，武文斌1※(審校)

(1.濰坊醫(yī)學院附屬益都中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科，山東 青州 262500； 2.威海市立醫(yī)院腎臟內(nèi)科，山東 威海 264200)

摘要：睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)與慢性腎臟疾病(CKD)之間存在著復雜的關系，已有研究證實SAS與早期腎臟疾病、蛋白尿、終末期腎臟疾病、血液透析和腎移植等不同時期的腎臟疾病相關。由于兩者之間存在較多的共同危險因素,因此正確、全面地認識，并了解SAS在CKD發(fā)生、發(fā)展過程中的可能機制,對提高SAS的臨床診斷和治療具有重要的意義。

關鍵詞：睡眠呼吸暫停綜合征；慢性腎臟疾??；腎移植

睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome，SAS)是睡眠呼吸疾病中最主要、發(fā)病率最高的一種,指在睡眠中發(fā)生呼吸暫停導致睡眠障礙，從而引起慢性低氧血癥及高碳酸血癥的臨床綜合征；可分為中樞型、阻塞型及混合型，以阻塞型最為常見。SAS主要臨床特征為慢性間歇性缺氧、產(chǎn)生氧化應激及內(nèi)分泌代謝紊亂等變化，引起機體內(nèi)環(huán)境紊亂，累及多系統(tǒng)多器官并造成嚴重損害。慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)患者中SAS發(fā)病率高于普通人[1]。由于SAS與CKD關系的復雜性和多樣性，且SAS在CKD不同階段發(fā)病機制的不同，目前還不清楚兩者之間是否存在因果關聯(lián)。為進一步了解兩者之間的關系，現(xiàn)就CKD患者不同時期SAS的患病率及不同階段的相關病因機制予以綜述。

1早期CKD與SAS

近年來，有關終末期腎臟疾病與SAS的關系研究較多，但對早期CKD患者SAS的患病率研究較少。Markou等[2]對35例肌酐清除率>40 mL/(min·1.73 m2)的患者進行了睡眠研究，發(fā)現(xiàn)有54.3%的患者患有SAS，表明早期CKD患者具有較高的SAS患病率。Kimmel等[3]研究發(fā)現(xiàn)，6例接受多導睡眠圖監(jiān)測的早期CKD患者均患有SAS。一項大型綜合健康研究對早期CKD中SAS的發(fā)病率進行了評估，發(fā)現(xiàn)腎小球濾過率在45～89 mL/(min·1.73 m2)的患者患SAS的風險高達20%～40%；在排除可能的誘發(fā)因素(包括糖尿病、心力衰竭和高血壓)后，差異仍然存在，且腎功能較差的患者患SAS的風險并沒有增加，但這些患者的病死率極高[4]。早期CKD與SAS之間的關聯(lián)可以歸結(jié)于多種因素，CKD患者發(fā)生并發(fā)癥(如糖尿病、慢性心力衰竭和血管疾病)的比例較高，其與SAS有類似的危險因素。高血壓的高風險和高患病率也存在于SAS中，同時患有SAS和CKD的患者，其高血壓的患病率比只患有SAS的患者高36%，因此，高血壓可能是來源于SAS并最終導致CKD的一個主要原因[5-6]。目前已有對SAS腎臟病變的研究，如局灶性節(jié)段性腎小球硬化的病理改變與肥胖患者由于腎小球的高濾過，使腎小球肥大并伴局灶性硬化相一致；同樣，SAS相關性高血壓也可引起腎血流灌注增加，使腎小球肥大，出現(xiàn)夜尿增多[7-9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與SAS所引起的交感神經(jīng)興奮性增高導致的高血壓一樣，生理應激也會在腎臟內(nèi)引起缺氧、自由基水平增加，從而誘發(fā)腎缺血/缺氧及再灌注損傷；另外，循環(huán)血液中醛固酮水平升高，最終可能導致高血壓及腎小管間質(zhì)的損傷，這些變化也可損傷腎小球[10-11]。

2蛋白尿與SAS

Sklar等[12]研究表明，SAS患者的尿蛋白量明顯比無SAS的患者高。通過治療SAS可改善甚至消除蛋白尿，但并非所有的研究都顯示蛋白尿與SAS有關[13]。SAS患者蛋白尿的潛在原因與CKD的相關因素類似，局灶性節(jié)段性腎小球硬化可能是其主要原因。由于呼吸暫停和低通氣所引起的交感神經(jīng)興奮性增高和間歇性腎內(nèi)血流動力學的改變，可潛在地導致氧化應激和氧自由基的形成而造成腎單位損壞[14-15]。另一項研究顯示，SAS患者循環(huán)血液中一氧化氮水平明顯低于普通人群，而血管內(nèi)皮生長因子水平有所增加，進一步證實低灌注和缺血導致腎臟內(nèi)短暫甚至持久的損傷[16-17]。

3終末期腎臟疾病與SAS

Kuhlmann等[18]應用多導睡眠圖或終末期腎臟疾病患者睡眠習慣調(diào)查問卷(柏林問卷)發(fā)現(xiàn)，在終末期腎臟疾病患者中SAS患病率約為30%，較普通人的患病率(2%～4%)明顯增高。Unruh等[19]對46例血液透析患者和137例年齡、性別、體質(zhì)量和種族相匹配的參與者進行了多導睡眠圖監(jiān)測，結(jié)果顯示，睡眠呼吸紊亂者在血液透析患者與非腎臟疾病患者之比為4.07(95%CI1.83～9.07)。終末期腎臟疾病和SAS之間是否存在因果關系，兩者是否起源于一個共同的病理生理過程仍未闡明。尿毒癥環(huán)境可能與終末期腎臟疾病患者SAS的高發(fā)病率相關；代謝性酸中毒、血滲透壓失衡等通過對呼吸肌的抑制而導致SAS[20]；某些藥物(如鎮(zhèn)靜劑和某些降壓藥物)的使用也與透析患者SAS的發(fā)生有關，如苯二氮艸卓和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑經(jīng)常被用于治療不寧腿綜合征，這些藥物均可導致呼吸動力降低，影響氣道的通暢[21]。終末期腎臟疾病患者SAS的發(fā)病與一般人群不同。一般人群中，中樞型SAS不足5%，而在終末期腎臟疾病患者中，中樞型SAS的比例較高[22]。Kimmel等[3]證實，在血液透析或血液透析前的SAS患者中，中樞型SAS占 44%，這與充血性心力衰竭患者受細胞外液量影響，中樞型SAS比例較高(高達37%)相同，表明容量負荷過重及尿毒癥毒素對通氣和換氣的抑制作用是其高發(fā)的主要原因。不同血液凈化方式中的急性細胞外液量與滲透壓的變化不同，Wadhwa和Mendelson[23]隨機選擇了腹膜透析和血液透析共15例患者進行多導睡眠圖監(jiān)測，結(jié)果腹膜透析患者SAS患病率為68%，血液透析患者為53%，兩者均較高。隨后的研究亦表明，在血液透析與腹膜透析患者中SAS的患病率相似[24-25]。Fein等[20]通過多導睡眠圖對患者夜間血液透析前后進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)在開始行每日夜間透析后，患者有呼吸暫停/低通氣指數(shù)的改善，類似的情況也出現(xiàn)在夜間腹膜透析的患者中。該研究表明，睡眠時提高溶質(zhì)清除和細胞外液容量控制，可提高甚至治愈SAS[26-28]。

4腎移植與SAS

腎移植與SAS之間的關系可以被看作是一個悖論：一方面腎移植可以改善透析人群中SAS的狀況；另一方面通過誘發(fā)患者發(fā)生代謝綜合征的方式，增加了患SAS的風險。有報道顯示，如果尿毒癥環(huán)境是SAS的原因，那么通過腎移植能改善或治愈透析患者的SAS[29]。腎移植患者SAS的實際發(fā)病率與透析人群相差無幾，Molnar等[30]使用柏林睡眠呼吸暫停問卷評估了1037例腎移植患者和175例等待移植的透析患者罹患SAS的風險，結(jié)果顯示，腎移植患者患SAS的風險為27%，而等待移植的患者則是33%?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，腎移植患者SAS的患病率比非CKD患者高7倍之多；對44例有SAS的腎移植患者進行的病歷審查發(fā)現(xiàn)，其中有25例(56.8%)腎移植后診斷出SAS，從移植時間至診斷性睡眠研究的時間平均為2～3年[31]。腎移植是否為SAS的危險因素仍然是值得研究的問題。腎移植患者SAS的患病率與免疫抑制治療尤其是皮質(zhì)類固醇引起庫欣綜合征的癥狀(如體質(zhì)量增加、肥胖、脂肪異常分布及代謝綜合征)有關；在對腎移植患者的研究中，通過多導睡眠圖監(jiān)測的45例患者中有36例(80%)患有SAS，與無SAS者相比，患有SAS的腎移植患者體質(zhì)量有明顯增加[32]。

5小結(jié)

CKD的所有階段均與SAS有關，腎內(nèi)血流動力學改變和缺血性應激的直接損害為誘發(fā)SAS的進展提供了代謝條件。通過對SAS的治療，蛋白尿得到了改善，而終末期腎臟疾病SAS的高患病率可能是其并發(fā)癥的一種表現(xiàn)。腎移植最初被認為可以改善或治愈終末期腎病SAS，但是移植后的狀態(tài)又加重了患SAS的風險。SAS的高發(fā)病率、病死率與CKD相似，因此早期診斷SAS具有重要意義。雖然SAS的治療能明顯改善各器官系統(tǒng)的功能，但能否改變CKD的進程尚未確定。

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Research Progress about Chronic Kidney Disease and Sleep Apnea SyndromeWANGXiang1,ZHUYan1,YANGShuai-shuai2,WUWen-bin1.(1.DepartmentofNephrology,AffiliatedYiduCentralHospitalofWeifangMedicalCollege,Qingzhou262500,China; 2.DepartmentofNephrology,WeihaiMunicipalHospital,Weihai264200,China)

Abstract:There is a complex relationship between sleep apnea syndrome(SAS) and chronic kidney disease(CKD).Studies have confirmed that SAS is involved in different stages of kidney diseases,such as early kidney disease,proteinuria,end-stage renal disease,hemodialysis and kidney transplantation.Nevertheless,there are many common risk factors between them.It is critical to identify these risk factors correctly and thoroughly and clarify the mechanism of SAS accelerating the process of CKD,which will play an important role in improving the diagnosis and treatment of SAS.

Key words:Sleep apnea syndrome; Chronic kidney disease; Kidney transplantation

收稿日期：2014-11-19修回日期：2015-02-27編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.041

中圖分類號：R692.5； R364.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)19-3567-03