陳 銀(綜述)，魏軍平(審校)

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100053;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)，北京100029)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，即毛細(xì)血管性腎小球硬化癥，是指由于糖尿病糖代謝異常為主要原因所致的腎小球硬化，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因［1］。DN早期表現(xiàn)為腎小球內(nèi)高壓力、高灌注、高濾過(guò)，進(jìn)而出現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管袢基膜增厚和系膜基質(zhì)增多，最后發(fā)生腎小球硬化，腎臟廣泛纖維化和萎縮［2］。DN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明。現(xiàn)在普遍認(rèn)為，除遺傳和環(huán)境因素外，高血糖及相關(guān)的糖代謝紊亂和血流動(dòng)力學(xué)的改變是DN發(fā)生、發(fā)展的重要因素。

白藜蘆醇(3，4，5-三羥基二苯乙烯)是一種植物多酚類化合物，主要來(lái)源于葡萄、虎杖、花生、桑葚等植物。白藜蘆醇因其具有獨(dú)特的生物活性，已越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的青睞。隨后研究證實(shí)，白藜蘆醇具有保護(hù)心血管、抗腫瘤、抗感染、抗氧化等多種藥理作用［3-6］。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇還具有調(diào)節(jié)血糖代謝的作用［7-9］?，F(xiàn)就白藜蘆醇在防治DN方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 白藜蘆醇的抗氧化作用

DN的主要病因是由高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)［10］。氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子，如活性氧類(reactive oxygen species，ROS)的生成過(guò)多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，致使ROS在體內(nèi)大量蓄積并導(dǎo)致組織和細(xì)胞損傷的過(guò)程［11］。氧化應(yīng)激水平的升高和ROS、非酶糖基化蛋白和葡萄糖的自身氧化增加，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生更多的ROS并損傷抗氧化機(jī)制，從而使糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生多于清除，造成糖基化終產(chǎn)物在體內(nèi)聚積，刺激細(xì)胞外基質(zhì)(如Ⅳ型膠原蛋白、纖連蛋白、層黏連蛋白及蛋白多糖)的增生。長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增多，從而激活蛋白激酶C、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，進(jìn)一步使氧化應(yīng)激水平升高，反過(guò)來(lái)這些因子又促使ROS產(chǎn)生，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮信號(hào)放大劑的作用，最終導(dǎo)致腎臟損傷［12］。

1.1 白藜蘆醇降低氧化應(yīng)激水平 白藜蘆醇屬于多酚類物質(zhì)，不僅可以直接清除ROS，還可以通過(guò)抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶的活性，從而抑制由高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞的增殖和纖維連接蛋白的表達(dá)［10］。此外，白藜蘆醇還可以通過(guò)誘導(dǎo)氧化性轉(zhuǎn)錄因子Yap1p靶基因的表達(dá)，使Yap1p被磷酸化，導(dǎo)致由Yap1p介導(dǎo)的氧化途徑被阻斷，ROS的產(chǎn)生減少，從而增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力，提高細(xì)胞壽命［13］。在高糖的誘導(dǎo)下，腎小球系膜細(xì)胞線粒體復(fù)合物Ⅲ活性的降低被認(rèn)為是線粒體氧化應(yīng)激的主要原因。白藜蘆醇可以顯著地逆轉(zhuǎn)這種改變，并且迅速恢復(fù)線粒體膜電位的超極化，增加ATP的產(chǎn)生，從而維護(hù)線粒體功能，并且有效地降低腎小球系膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平［14］。

1.2 白藜蘆醇調(diào)節(jié)抗氧化相關(guān)酶活性 白藜蘆醇通過(guò)顯著改善超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽還原酶的活性及還原型谷胱甘肽的水平，同時(shí)抑制氧化應(yīng)激標(biāo)志物，如超氧陰離子、過(guò)氧化氫、羥自由基及谷胱甘肽的活性，有效地防止糖尿病大鼠腎臟免受氧化應(yīng)激的損傷［15］。此外，國(guó)外研究還發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可顯著降低糖尿病大鼠體內(nèi)血糖、血肌酐、24 h尿蛋白定量和丙二醛的水平，增加還原型谷胱甘肽和總超氧化物歧化酶的活性，改善腎臟的病理變化［16］。白藜蘆醇作為一種抗氧化劑，已被證明可通過(guò)增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性，從而保護(hù)腎小球系膜細(xì)胞免受氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的損傷［17］。

1.3 白藜蘆醇激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，SIRT1)SIRT1是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的組蛋白去乙?；?，研究認(rèn)為它參與了糖代謝和胰島素的分泌過(guò)程，特別是在促進(jìn)胰島素的分泌、外周脂肪組織動(dòng)員、葡萄糖代謝方面發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用［18］。研究發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)生胰島素抵抗的細(xì)胞與組織中SIRT1的表達(dá)下調(diào)，而敲除或者抑制SIRT1的表達(dá)可誘導(dǎo)胰島素抵抗［19］。進(jìn)一步的研究則發(fā)現(xiàn)，在胰島素信號(hào)通路中，叉頭轉(zhuǎn)錄因子可以介導(dǎo)其下游過(guò)程［20］，而白藜蘆醇作為已被證實(shí)的SIRT1的體外激活劑，可以通過(guò)激活SIRT1使叉頭轉(zhuǎn)錄因子1活性升高，減少M(fèi)DA的生成，增加超氧化物歧化酶的活性，并且抑制Ⅳ型膠原和纖維連接蛋白的表達(dá)［21］。有實(shí)驗(yàn)研究表明，白藜蘆醇還可以通過(guò)上調(diào)SIRTl的表達(dá)，使與糖尿病發(fā)病密切相關(guān)的前脂肪細(xì)胞凋亡的數(shù)量增加，可以避免高脂誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，從而在糖尿病及其慢性并發(fā)癥的防治中起重要作用［22］。

2 白藜蘆醇的抗感染作用

以往的研究表明，DN的發(fā)生、發(fā)展與炎性因子密切相關(guān)［23］。核因子κB為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，是參與機(jī)體免疫和炎性因子表達(dá)調(diào)控的主要轉(zhuǎn)錄因子［24］。系膜細(xì)胞產(chǎn)生ROS增加，使蛋白激酶C磷酸化而激活，然后激活絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使核因子κB表達(dá)增強(qiáng)，引起一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟肥大、細(xì)胞外基質(zhì)堆積及腎小球基膜增厚，從而啟動(dòng)DN的發(fā)生及病情的發(fā)展［25］。

2.1 白藜蘆醇阻止核因子κB激活 白藜蘆醇通過(guò)減少DN大鼠腎臟局部的ROS，抑制氧化應(yīng)激狀態(tài)，而使下游的核因子κB的活性降低，單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)減少。阻斷核因子κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、環(huán)加氧酶2等炎性因子的表達(dá)，從而減輕腎小球細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和增生反應(yīng)，使腎小球基膜增厚程度減輕、細(xì)胞外基質(zhì)合成減少，改善腎小球肥大，減輕蛋白尿，對(duì)腎臟起到一定的保護(hù)作用［26］。

2.2 白藜蘆醇抑制絲裂原激活蛋白激酶炎癥反應(yīng)通路 研究表明，白藜蘆醇可以抑制絲裂原激活蛋白激酶的活性，絲裂原激活蛋白激酶通路不僅可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，而且也與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［27］。研究證實(shí)，白藜蘆醇可以通過(guò)抑制胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化，抑制腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等炎性因子的表達(dá)，并且可以降低DN中纖連蛋白、Ⅳ型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)在腎小球內(nèi)的表達(dá)，從而減緩DN早期腎臟的進(jìn)展［28-29］。

3 白藜蘆醇的抗纖維化機(jī)制

DN的基本病理特征是腎小球基膜增厚、系膜細(xì)胞增生和基質(zhì)增多以及腎小球硬化［30］。近年來(lái)，關(guān)于TGF-β及其Smad信號(hào)通路的研究成為DN的研究熱點(diǎn)，該信號(hào)通路在腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用［31-32］。其中TGF-β1可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)各成分的合成和分泌，抑制降解基質(zhì)的酶-基質(zhì)金屬蛋白酶的活性和促進(jìn)蛋白酶抑制劑的合成，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解等［33-34］。國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1通過(guò)Smad3蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，刺激誘導(dǎo)Smad3蛋白乙?；土姿峄?，同時(shí)上調(diào)Ⅳ型膠原和纖連蛋白的mRNA的水平，從而促進(jìn)DN中腎臟纖維化的形成。而白藜蘆醇作為去乙酰化酶SIRT1的活化劑，可以逆轉(zhuǎn)Smad3蛋白的乙酰化，并抑制TGF-β1的活性，從而延緩腎臟纖維化的發(fā)生［35］。

4 白藜蘆醇參與調(diào)節(jié)血糖代謝

慢性高血糖是DN發(fā)病和進(jìn)展的決定性因素，可誘導(dǎo)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)及促炎癥反應(yīng)［36］，并引起脂質(zhì)代謝紊亂［37］。研究發(fā)現(xiàn)，高糖可以激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使晚期糖基化終末產(chǎn)物和氧化應(yīng)激產(chǎn)物增多［34］，脂肪酸的合成增加［38］，誘導(dǎo)腎臟內(nèi) TGF-的活性增強(qiáng)［39］，最終導(dǎo)致腎臟肥大、腎小球硬化、纖維化。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，白藜蘆醇能降低血糖，增加胰島素敏感性，抑制胰島素抵抗［26，40-41］。

4.1 白藜蘆醇的降血糖作用 治療糖尿病的關(guān)鍵在于使血糖穩(wěn)定在生理范圍之內(nèi)，而高血糖是導(dǎo)致DN發(fā)生、發(fā)展的重要因素。白藜蘆醇的抗高血糖作用與其刺激細(xì)胞內(nèi)的糖運(yùn)輸有關(guān)。研究顯示，在白藜蘆醇的干預(yù)下，從糖尿病大鼠中分離出來(lái)的多種組織細(xì)胞的糖吸收增加，甚至在無(wú)胰島素作用下，它也能發(fā)揮此種功效，該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有這種作用與它增加細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(glucose transporter-4，GLUT4)的表達(dá)和活性有關(guān)。并且在用白藜蘆醇治療鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠2周后，鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)-糖尿病大鼠體內(nèi)血漿葡萄糖和三酰甘油水平均較對(duì)照組有明顯下降［42］。進(jìn)一步的研究表明，白藜蘆醇可以刺激增加肝細(xì)胞對(duì)于葡萄糖的攝取，使肌糖原和肝糖原的合成增加，減少糖原分解來(lái)發(fā)揮降血糖作用［43］。

4.2 白藜蘆醇提高胰島素活性 2型糖尿病常隨有胰島素抵抗，即脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和肝細(xì)胞對(duì)正常濃度的胰島素產(chǎn)生反應(yīng)不足的現(xiàn)象，且胰島素抵抗的發(fā)生與肥胖密切相關(guān)。白藜蘆醇是已被證實(shí)的通過(guò)抑制脂肪細(xì)胞分化的強(qiáng)效抗肥胖化合物。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過(guò)抑制小鼠前脂肪細(xì)胞分化中的早期階段，從而減少脂肪的生成，同時(shí)對(duì)胰島素受體的活性也具有抑制作用，因此對(duì)提高2型糖尿病患者體內(nèi)胰島素的活性有益［44］。

5 結(jié)語(yǔ)

白藜蘆醇作為一種天然藥物，對(duì)DN的干預(yù)作用主要體現(xiàn)在抗氧化、抗感染及抗纖維化、調(diào)節(jié)血糖等方面，在DN的防治中起重要作用，特別是在糖尿病早期階段延緩DN的發(fā)展，保護(hù)腎臟組織。然而，目前對(duì)白藜蘆醇的研究?jī)H限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞分子水平，臨床應(yīng)用證據(jù)缺乏，期待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。但白藜蘆醇作為一種植物化合物，具有多種生物活性且不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，隨著白藜蘆醇對(duì)DN干預(yù)研究的不斷深入，有望為預(yù)防和治療DN提供良好的前景。

［1］Somani R，Singhai AK，Shivgunde P，et al.Asparagus racemosus Willd(Liliaceae)ameliorates early diabetic nephropathy in STZ induced diabetic rats［J］.Indian J Exp Biol，2012，50(7):469-475.

［2］Chen KH，Hung CC，Hsu HH，et al.Resveratrol ameliorates early diabetic nephropathy associated with suppression of augmented TGF-beta/smad and ERK1/2 signaling in streptozotocin-induced diabetic rats［J］.Chem Biol Interact，2011，190(1):45-53.

［3］Panaro MA，Carofiglio V，Acquafredda A，et al.Anti-inflammatory effects of resveratrol occur via inhibition of lipopolysaccharideinduced NF-kappaB activation in Caco-2 and SW480 human colon cancer cells［J］.Br J Nutr，2012，108(9):1623-1632.

［4］Kim JH，Chen C，Tony Kong AN.Resveratrol inhibits genisteininduced multi-drug resistance protein 2(MRP2)expression in HepG2 cells［J］.Arch Biochem Biophys，2011，512(2):160-166.

［5］Zghonda N，Yoshida S，Ezaki S，et al.ε-Viniferin is more effective than its monomer resveratrol in improving the functions of vascular endothelial cells and the heart［J］.Biosci Biotechnol Biochem，2012，76(5):954-960.

［6］Movahed A，Yu L，Thandapilly SJ，et al.Resveratrol protects adult cardiomyocytes against oxidative stress mediated cell injury［J］.Arch Biochem Biophys，2012，527(2):74-80.

［7］Ramar M，Manikandan B，Raman T，et al.Protective effect of ferulic acid and resveratrol against alloxan-induced diabetes in mice［J］.Eur J Pharmacol，2012，690(1/3):226-235.

［8］Ungvari Z，Csiszar A.Resveratrol confers endothelial protection in insulin-dependent diabetes mellitus［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2011，25(2):111-113.

［9］Bhatt JK，Thomas S，Nanjan MJ，et al.Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus［J］.Nutr Res，2012，32(7):537-541.

［10］Zhang L，Pang S，Deng B，et al.High glucose induces renal mesangial cell proliferation and fibronectin expression through JNK/NF-κB/NADPH oxidase/ROS pathway，which is inhibited by resveratrol［J］.Int J Biochem Cell Biol，2012，44(4):629-638.

［11］Mircesu G.Oxidative stress:an accomplice to uremic toxicity［J］.J Ren Nutr，2006，16:194-198.

［12］Singh DK，Winocour P，F(xiàn)arrington K.Oxidative stress in early diabetic nephropathy:fueling the fire［J］.Nat Rev Endocrinol，2011，7:176-184.

［13］Escote，Xavier，Miranda，et al.Resveratrol induces antioxidant defence via transcription factor Yap1p［J］.Yeast，2012，29(7):251-263.

［14］Xu Y，Nie L，Yin YG，et al.Resveratrol protects against hyperglycemia-induced oxidative damage to mitochondria by activating SIRT1 in rat mesangial cells［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2012，259(3):395-401.

［15］Palsamy P，Subramanian S.Resveratrol protects diabetic kidney by attenuating hyperglycemia-mediated oxidative stress and renal inflammatory cytokines via Nrf2-Keap1 signaling［J］.Biochim Biophys Acta，2011，1812(7):719-731.

［16］Schmatz R，Perreira LB，Stefanello N，et al.Effects of resveratrol on biomarkers of oxidative stress and on the activity of delta aminolevulinic acid dehydratase in liver and kidney of streptozotocininduced diabetic rats［J］.Biochimie，2012，94(2):374-383.

［17］Li ZD，Ma QY，Wang CA，et al.Effect of resveratrol on pancreatic oxygen free radicals in rats with severe acute pancreatitis［J］.World J Gastroenterol，2006，12(1):137-140.

［18］Rutanen J，Yaluri N，Modi S，et al.SIRT1 mRNA expression may be associated with energy expenditure and insulin sensitivity［J］.Diabetes，2010，59:829-835.

［19］Sun C，Zhang F，Ge X，et al.SIRT1 improves insulin sensitivity under insulin-resistant conditions by repressing PTP1B［J］.Cell Metab，2007，6(4):307-319.

［20］Woods YL，Rena G.Effect of multiple phosphorylation events on the transcription factors FKHR，F(xiàn)KHRL1 and AFX［J］.Biochem Soc Trans，2002，30(4):391-397.

［21］Wu L，Zhang Y，Ma X，et al.The effect of resveratrol on FoxO1 expression in kidneys of diabetic nephropathy rats［J］.Mol Biol Rep，2012，39(9):9085-9093.

［22］Pang WJ，Xiong Y，Zhang Z，et al.Lentivirus-mediated Sirt1 shRNA and resveratrol independently induce porcine preadipocyte apoptosis by canonical apoptotic pathway［J］.Mol Biol Rep，2013，40(1):129-139.

［23］Park SA，Na HK，Surh YJ，et al.Resveratrol suppresses 4-hydroxyestradiol-induced transformation of human breast epithelial cells by blocking IκB kinaseβ-NF-κB signalling［J］.Free Radic Res，2012，46(8):1051-1057.

［24］Privratsky JR，Tourdot BE，Newman DK，et al.The anti-inflammatory actions of platelet endothelial cell adhesion molecule-1 do not involve regulation of endothelial cell NF-kappa B［J］.J Immunol，2010，184(6):3157-3163.

［25］Scivittaro V，Ganz MB，Weiss MF.AGEs induce oxidative stress and activate protein kinase C beta(Ⅱ)in neotal messangial cells［J］.Am J Phisiol Renal Phisiol，2000，278(4):676-683.

［26］Mehem K，Murat U，Mukaddes E.Effect of resveratrol on tubular damage and interstitial fibrosis in kidneys of rats exposed to cigarette smoke［J］.Toxicol Ind Health，2009，25(8):539-544.

［27］Huang Z，Wang C，Wei L，et al.Resveratrol inhbits EMMPRIN expression via P38 and ERK1/2 pathways in PMA-indured THP-1 cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2008，374(3):517-521.

［28］Kang OH，Jang HJ，Chae HS，et al.Anti-inflammatory mechanisms of resveratrol in activated HMC-1 cells:pivotal roles of NF-kappa B and MAPK1［J］.Pharmaeol Res，2009，59(5):330-337.

［29］Chen KH，Hung CC，Hsu HH，et al.Resveratrol ameliorates early diabetic nephropathy associated with suppression of augmented TGF-β/smad and ERK1/2 signaling in streptozotocin-induced diabetic rats［J］.Chem Biol Interact，2011，190(1):45-53.

［30］Tervaert TW，Mooyaart AL，Amann K，et al.Pathologic classification of diabetic nephropathy［J］.J Am Soc Nephrol，2010，21(4):556-563.

［31］Lan HY，Chung AC.Transforming growth factor-beta and Smads［J］.Contrib Nephrol，2011，170:75-82.

［32］Lan HY.Diverse roles of TGF-beta/Smads in renal fibrosis and inflammation［J］.Int J Biol Sci，2011，7:1056-1067.

［33］Xu SW，Stanton LA，Kennedy L，et al.CCN2 is necessary for adhesive responses to transforming growth factor-beta 1 in embryonic fibroblasts［J］.J Biol Chem，2006，281:10715-10726.

［34］Leask A.Targeting the TGF-beta，endothelin-1 and CCN 2 axis to combat fibrosis in scleroderma［J］.Cell Signal，2008，20:1409-1414.

［35］Li J，Qu X，Ricardo SD，et al.Resveratrol inhibits renal fibrosis in the obstructed kidney:potential role in deacetylation of Smad3［J］.Am J Pathol，2010，177(3):1065-1071.

［36］Koya D，Jirousek MR，Lin YW，et al.Characterization of protein kinase C beta isoform activation on the gene expression of transforming growth factor-beta，extraeellular matrix components，and pmstanoids in the glomeruli of diabetic rats［J］.J Clin Invest，1997，100(1):115-126.

［37］Sataranatarajan K，Mariappan MM，Lee MJ，et al.Regulation of elongation phase of mRNA translation in diabetic nephrepathy:amelioration by rapamycin［J］.Am J Pathol，2007，171(6):1733-1742.

［38］Jun H，Song Z，Chen W，et al.In vivo and in vitro effects of SREBP-1 on diabetic renal tubular lipid accumulation and RNAimediated gene silencing study［J］.Histochem Cell Biol，2009，131(3):327-345.

［39］Li J，Qu X，Bertram JF.Endothelial-myofibroblast transition contributes to the early development of diabetic renal interstitial fibrosis in streptozotocin-induced diabetic mice［J］.Am J Pathol，2009，175(4):1380-1388.

［40］González-Rodríguez A，Mas Gutierrez JA，Sanz-González S，et al.Inhibition of PTP1B restores IRS1-mediated hepatic insulin signaling in IRS2-deficient mice［J］.Diabetes，2010，59(3):588-599.

［41］Silan C.The effects of chronic resveratrol treatment on vascular responsiveness of streptozotocin-induced diabetic rats［J］.Biol Pharm Bull，2008，31(5):897-902.

［42］Su HC，Hung LM，Chen JK.Resveratrol，a red wine antioxidant，possesses an insulin-like effect in streptozotocin-induced diabetic rats［J］.Am J Physiol EndocrinoI Metab，2006，290(6):1339-1346.

［43］Palsamy P，Subramanian S.Modulatory effects of resveratrol on attenuating the key enzymes activities of carbohydrate metabolism in streptozotocin-nicotinamide-induced diabetic rats［J］.Chem Biol Interact，2009，179(2/3):356-362.

［44］Kwon JY，Seo SG，Yue S，et al.An inhibitory effect of resveratrol in the mitotic clonal expansion and insulin signaling pathway in the early phase of adipogenesis［J］.Nutr Res，2012，32(8):607-616.