陳軍瑩(綜述)，姚德生(審校)

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，南寧530022;2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，南寧530022)

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)第二惡性腫瘤，宮頸上皮內(nèi)瘤變和早期宮頸癌往往沒有臨床癥狀，是影響宮頸癌患者早期診斷的原因。宮頸癌的病理類型中，鱗狀細(xì)胞癌約占85%，腺癌占10%～15%，鱗腺癌占3%［1-2］。初次治療方案的選擇主要依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)制訂的臨床分期，但該分期不能將早期宮頸癌患者中帶有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例劃分出來［2-3］，這些患者的復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后相對(duì)較差，需要接受更積極的治療。目前術(shù)前診斷宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要靠影像學(xué)檢查，但僅依靠影像學(xué)檢查顯然不夠，血清腫瘤標(biāo)志物檢查對(duì)宮頸癌患者有重要的臨床意義。現(xiàn)就宮頸癌血清腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用概況進(jìn)行綜述。

1 宮頸癌的治療現(xiàn)狀及血清腫瘤標(biāo)志物的重要意義

宮頸癌每年導(dǎo)致30萬婦女死亡［1］。宮頸癌患者的平均發(fā)病年齡為51歲，高危型人乳頭瘤病毒是宮頸癌的病因［2］。宮頸癌由宮頸上皮內(nèi)瘤變緩慢進(jìn)展而來，高危型人乳頭瘤病毒檢查聯(lián)合宮頸細(xì)胞學(xué)檢查可以明顯提高宮頸病變的篩查陽性率;運(yùn)用線圈電切、激光、冷凍技術(shù)，甚至全子宮切除術(shù)，可以有效阻止宮頸癌的發(fā)生，降低宮頸癌發(fā)生率［3］。宮頸上皮內(nèi)瘤變和早期宮頸癌往往沒有臨床癥狀，一部分患者發(fā)生陰道流血或疼痛等進(jìn)展期宮頸浸潤癌的癥狀時(shí)方來求診;此外，雖然宮頸癌患者容易發(fā)生接觸性出血，但患者的好發(fā)年齡卻不是性生活活躍的時(shí)期，這些是影響宮頸癌患者早期診斷的原因。早期宮頸癌(ⅡA及ⅡA期之前，腫瘤直徑＜4 cm)進(jìn)行廣泛子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù);晚期病例(ⅡB及ⅡB期以上)行放療及同期化療;對(duì)局部晚期的大病灶患者(ⅠB2～ⅡB期)，除放化療外，還可新輔助化療2～3個(gè)療程，使病灶縮小后再手術(shù)［4-6］。早期宮頸癌患者如存在病灶切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤等任何一個(gè)高危因素，需在根治術(shù)后進(jìn)行同期放化療;同時(shí)存在病灶＞4 cm、深層間質(zhì)浸潤、淋巴血管間隙受侵中的兩個(gè)高危因素，也建議術(shù)后輔助放化療。與單獨(dú)放療相比，放化療聯(lián)合(鉑類為主)方案能提高這些患者的無瘤生存時(shí)間和5年生存率。早期宮頸癌患者的5年生存率為66%～95%，中晚期患者(ⅡB期及ⅡB以上)的5年生存率為9%～64%［2］。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期宮頸癌患者，5年生存率達(dá)80%～95%，而伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期宮頸癌患者，其5年生存率僅為50%～65%［2-3］。計(jì)算機(jī)斷層掃描僅能發(fā)現(xiàn)34%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，磁共振成像發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為55.9%，正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描也有12%的假陰性［4-6］。血清腫瘤標(biāo)志物的檢查可用于判斷是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素、選擇高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行輔助治療及監(jiān)測(cè)初始治療效果等。

2 潛在的宮頸癌血清標(biāo)志物

根據(jù)美國國家生化學(xué)會(huì)的匯總，目前可能存在臨床價(jià)值的宮頸癌血清腫瘤標(biāo)志物有鱗狀細(xì)胞癌抗體(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)、糖類抗原 125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)和角蛋白家族成員［組織多肽抗原(tissue polypeptide antigen，TPA)、組織多肽特異抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)、細(xì)胞角蛋白21-1(Cyfra21-1)］;其中，SCC-Ag是宮頸鱗癌最有臨床價(jià)值的血清標(biāo)志物，而CA125和CEA作為宮頸腺癌的臨床檢測(cè)指標(biāo)有繼續(xù)研究的價(jià)值，其他標(biāo)志物還需進(jìn)一步研究［7］。

2.1 SCC-Ag SCC-Ag屬于絲氨酸蛋白酶抑制物家族，于1977年被Kato等［8］發(fā)現(xiàn)。SCC由2個(gè)同源性非常高的基因SCCA1和SCCA2編碼，它們均位于染色體18q21.3，SCC1編碼中性產(chǎn)物，SCC2編碼酸性產(chǎn)物。SCC中性產(chǎn)物既表達(dá)在正常上皮細(xì)胞，也可以表達(dá)在惡性組織，而酸性產(chǎn)物主要表達(dá)于惡性細(xì)胞，尤其是高分化鱗狀細(xì)胞癌。在大多數(shù)的臨床研究中，SCC-Ag是 SCC1和 SCC2的總和。研究認(rèn)為，SCC1和SCC2能夠調(diào)節(jié)蛋白水解，并同時(shí)參與組織的生理(如組織重構(gòu)、蛋白質(zhì)加工)和病理過程(如腫瘤惡化)［8］。SCC-Ag升高可以發(fā)生在不同組織來源的鱗狀細(xì)胞癌患者，如外陰鱗癌、陰道鱗癌、頭頸鱗癌、食管鱗癌、肺鱗癌等;也可以在一些良性疾病中升高，如銀屑病、濕疹和肺結(jié)節(jié)病等［9］。99%的健康婦女的血清SCC-Ag不高于1.9 μg/L［7］。多數(shù)研究采用2.0或2.5作為判斷SCC-Ag異常的界值，但SCC-Ag不是宮頸腫瘤特異性抗原，在臨床工作中僅能作為篩查和診斷的輔助指標(biāo)?？紤]所有的臨床期別，血清SCC-Ag的水平與宮頸鱗癌的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，大約60%的宮頸鱗癌患者初次治療前SCC-Ag會(huì)有不同程度的增高;IB～ⅡA期的患者，24%～53%的血清SCC-Ag升高，ⅡB期以上患者升高的比例為75%～90%［10］。許多研究把SCC-Ag作為判斷宮頸鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。數(shù)據(jù)顯示，早期宮頸癌患者，SCC判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為60%～87%，特異度為41%～91%;在接受放療的宮頸癌患者中，SCC-Ag＞10 μg/L 可提示淋巴結(jié)腫大［10-11］。一個(gè)大型隊(duì)列研究結(jié)果表明，初次治療前SCC-Ag的升高、腫瘤直徑和淋巴管浸潤是3個(gè)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因子［12］。另有研究表明，SCC-Ag聯(lián)合CA125可以預(yù)測(cè)ⅠB～ⅡA期宮頸鱗癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(或淋巴管浸潤)，陽性預(yù)測(cè)值為76%［13］。關(guān)于SCC-Ag的界值，有的研究認(rèn)為，SCC-Ag判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移適合使用更高一些的診斷界值，比如Takeshima等［14］報(bào)道，SCC-Ag界值為4 μg/L時(shí)，靈敏度為59%，特異度為94%;Bolger等［15］報(bào) 道，當(dāng)SCC-Ag 界值為2μg/L、4 μg/L 和8.6 μg/L時(shí)，判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度分別為58%、45%和23%，相應(yīng)的陽性預(yù)測(cè)值分別為 51%、70%和100%;Lin等［16］則報(bào)道，當(dāng) SCC-Ag＜8 μg/L 時(shí)，86% 的宮頸鱗癌患者沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)SCC-Ag＞8 μg/L時(shí)，有65%的患者合并了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。關(guān)于初次治療前SCC-Ag水平能否作為臨床治療決策的依據(jù)還存在爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，正常的SCC-Ag水平并不能排除宮頸外的癌浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不能根據(jù)SCC-Ag水平來制訂臨床方案［10］。部分學(xué)者則認(rèn)為，當(dāng)患者SCC-Ag水平＞8 μg/L時(shí)，提示宮頸外轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性明顯提高，可以此為依據(jù)為ⅠB～ⅡA期患者制訂手術(shù)或放化療方案［15-17］。許多研究認(rèn)為血清SCC-Ag是宮頸鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，如Duk等［12］報(bào)道，在ⅠB～ⅡA期患者(n=260)中，初次治療前的SCC-Ag水平是唯一準(zhǔn)確的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;Avall-Lundqvist等［18］報(bào)道，在ⅠA～ⅣB期的患者(n=142)中，SCC、CA125與臨床分期和生存率相關(guān);Scambia等［11］報(bào)道，在局部晚期宮頸癌患者(n=102)中，無論鱗癌還是腺癌病例，血清SCC-Ag水平＞5 μg/L均可作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;Hong等［17］報(bào)道在接受放療的宮頸鱗癌患者(n=401)中，血清SCC-Ag水平＞10 μg/L與生存率呈負(fù)相關(guān)。血清SCC-Ag還適用于宮頸癌患者初次治療后的腫瘤監(jiān)視，提示腫瘤的進(jìn)展?fàn)顩r。如Hong等［17］報(bào)道，當(dāng)患者放療后仍殘存癌灶時(shí)，血清SCC-Ag水平可持續(xù)升高2～3個(gè)月;Scambia等［11］報(bào)道，通過化療獲得完全緩解的患者，血清SCC-Ag水平均在5 μg/L以下，而82%的耐藥患者血清SCC-Ag水平均高于這個(gè)界值。綜上，血清SCC-Ag水平不適合單獨(dú)作為宮頸鱗癌篩查和診斷的指標(biāo)，但與腫瘤分期、大小、治療后殘存病灶、腫瘤復(fù)發(fā)(進(jìn)展)及患者生存率相關(guān)，治療前高水平的SCC-Ag患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。正常的SCC-Ag水平不能排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，治療前SCC水平在臨床實(shí)踐中是否真的有用仍未明確，還需要隨機(jī)臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。SCC-Ag與疾病階段相關(guān)，適合用于腫瘤監(jiān)視，有利于宮頸癌患者的治療后管理，但沒有證據(jù)表明早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶可以改善治療效果。

2.2 其他常見腫瘤標(biāo)志物在宮頸癌中的臨床應(yīng)用

2.2.1 CA125 CA125是在子宮、宮頸、輸卵管以及胸腔、腹腔的內(nèi)壁表面產(chǎn)生的，由卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞免疫小鼠與骨髓瘤細(xì)胞雜交得到的單克隆抗體所識(shí)別的抗原，其氨基酸序列具有一些黏蛋白分子的特性。健康成人血清CA125水平＜35 U/mL。CA125是許多惡性腫瘤(如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌)的血清標(biāo)志物，在非惡性腫瘤疾病(如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等)中雖有不同程度升高，但陽性率較低［19-20］。宮頸癌患者血清CA125水平可能與臨床分期呈正相關(guān)，以腺癌更為明顯［12，21］。Bender等［21］報(bào)道，以 30 U/mL 作為閾值，33%的宮頸腺癌患者治療前可檢測(cè)到血CA125水平升高，與臨床分期、病理分化程度及腫瘤直徑相關(guān)，可作為獨(dú)立的預(yù)后因素。Duk等［12］在研究中檢測(cè)了77例宮頸腺癌患者的血 CA125，結(jié)果表明，ⅠB期患者，當(dāng) CA125＞16 U/mL時(shí)，42%的患者合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為52.4%;而＜16 U/mL時(shí)，只有4%的患者合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年生存率為95.6%。

2.2.2 CA19-9 CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，因由鼠單克隆抗體116NS19-9識(shí)別而得名。CA19-9是迄今報(bào)道的對(duì)胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。在血清中CA19-9以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成人胰腺、膽管上皮等處［22-23］。Borras等［24］報(bào)道，CA19-9在96例宮頸浸潤癌患者中升高的比例為32%，在鱗癌患者中升高的比例為21%，在Ⅲ期腺患者中升高的比例為50%，在腺癌患者中升高的比例明顯比鱗癌患者高。

2.2.3 CEA CEA廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)癌，也存在于正常胚胎的消化管組織中，出生后逐漸消失或僅存極微量，當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，CEA表達(dá)可明顯增多。CEA是一個(gè)廣譜性腫瘤標(biāo)志物，尤其對(duì)大腸癌、乳腺癌和肺癌的療效判斷、病情發(fā)展、監(jiān)測(cè)和預(yù)后估計(jì)有較高特異性，但其靈敏度不高，對(duì)腫瘤早期診斷作用不明顯。文獻(xiàn)報(bào)道，CEA與宮頸癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)［25-27］。利用CEA判斷宮頸浸潤癌的靈敏度為33%，特異度為98%［24］。

2.2.4 Cyfra 21-1 Cyfra 21-1是細(xì)胞角蛋白8、18、19的可溶性片段，已知這些角蛋白是正常和惡性宮頸上皮細(xì)胞的組件骨架。Cyfra 21-1是光譜的上皮性腫瘤標(biāo)志物，也是肺鱗癌的腫瘤標(biāo)志物。腫瘤細(xì)胞溶解壞死時(shí)，細(xì)胞角蛋白碎片可以釋放進(jìn)入循環(huán)［28-29］。文獻(xiàn)報(bào)道，Cyfra21-1與宮頸腫瘤直徑、疾病分期、浸潤程度相關(guān)，但Cyfra21-1與SCC-Ag同時(shí)檢測(cè)并不比單獨(dú)檢測(cè)SCC-Ag的靈敏度更高［30-31］。

2.2.5 TPA TPA是存在于胎盤和大部分腫瘤組織細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中的一種單鏈多肽，在惡性腫瘤患者血清中的檢出率可高達(dá)70%以上，但它的增高與腫瘤發(fā)生部位和組織類型無相關(guān)性［32-33］。Gaarenstroom 等［10］研究表明，TPA 水平與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，但不是判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠指標(biāo)，也不是早期宮頸癌的獨(dú)立預(yù)后因子。Ngan等［20］檢測(cè)了302例宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的血清SCC-Ag和TPA水平，結(jié)果表明，這兩個(gè)指標(biāo)均與國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)制訂的臨床分期、復(fù)發(fā)和不良預(yù)后相關(guān);兩個(gè)指標(biāo)如果同時(shí)檢測(cè)，雖然可以增加敏感性，但降低了特異性，就檢測(cè)鱗狀細(xì)胞癌復(fù)發(fā)而言，SCC-Ag比TPA優(yōu)越。

2.2.6 TPS TPS是細(xì)胞角蛋白18片段上與M3單克隆抗體結(jié)合的抗原表位，活性片段的相對(duì)分子質(zhì)量為13 000，由322～340個(gè)氨基酸組成。TPS在細(xì)胞周期的S晚期和G2期合成并釋放入血液，所以血清中TPS的含量高低可能反映腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖。TPS在一些生長活躍的正常體細(xì)胞(如肝細(xì)胞和泌尿生殖細(xì)胞等)中有少量表達(dá)，在上皮來源的惡性腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、食管癌和肺癌)中高表達(dá)［34-35］。Zakrzewska［36］報(bào)道，在準(zhǔn)備接受放療的38例宮頸癌患者中，80%患者TPS增高，同時(shí)71%患者SCC-Ag增高，而在放療過程中，這兩個(gè)指標(biāo)均隨之下降了，持續(xù)較高水平的TPS可提示病灶殘存，TPS聯(lián)合SCC-Ag可更有效監(jiān)測(cè)治療效果。

3 小結(jié)

除了SCC-Ag，其他腫瘤標(biāo)志物均無法作為宮頸癌的診斷或篩查指標(biāo)。不同的研究由于研究對(duì)象、樣本大小、臨床分期、病理結(jié)構(gòu)的不同，往往難以取得比較一致的結(jié)果，故美國國家生化學(xué)會(huì)并不推薦SCC-Ag以外的腫瘤標(biāo)志物作為宮頸癌的篩查、診斷、判斷腫瘤分期和預(yù)后的參考因素［7］。關(guān)于宮頸癌血清腫瘤標(biāo)志物的研究，還需經(jīng)歷更多的科研探索和更長時(shí)間的臨床驗(yàn)證。

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