丁翔宇，張古英，李成玲，王建欣，尚濤

(1.河北省兒童醫(yī)院藥劑科，石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050031；3.石家莊市第三醫(yī)院藥劑科，石家莊 050011)

抗菌藥物治療兒童化膿性腦膜炎的成本-效果分析*

丁翔宇1，張古英1，李成玲1，王建欣2，尚濤3

(1.河北省兒童醫(yī)院藥劑科，石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050031；3.石家莊市第三醫(yī)院藥劑科，石家莊 050011)

目的 探討兒童化膿性腦膜炎的最佳藥物治療方案，以最低成本獲得最佳的治療效果。方法 化膿性腦膜炎患兒572例，根據(jù)給藥方案分成5組，A組(頭孢曲松鈉-頭孢他啶)222例，B組(頭孢曲松鈉-美羅培南)202例，C組(頭孢他啶-美羅培南)52例，D組(頭孢曲松鈉聯(lián)合青霉素G鈉)48例，E組(美羅培南)48例。采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法并引入決策樹(shù)模型，進(jìn)行成本-效果分析。結(jié)果 A、B、C、D、E組成本-效果比分別為101.25，109.50，117.49，123.44，188.02，以A組最佳。結(jié)論 頭孢曲松鈉-頭孢他啶給藥方案是治療化膿性腦膜炎的最佳方案。

抗菌藥物；腦膜炎，化膿性/兒童；成本-效果分析

化膿性腦膜炎是小兒，尤其是嬰幼兒時(shí)期常見(jiàn)的中樞感染性疾病。臨床上以急性發(fā)熱、驚厥、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高和腦膜刺激征以及腦脊液膿性改變?yōu)樘卣鱗1]。隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，本病發(fā)病率明顯下降。但是部分患兒因治療不及時(shí)，遺留各種神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。應(yīng)用抗菌藥物是重要治療措施之一，對(duì)不同抗菌藥物的治療方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，根據(jù)治療的成本-效果分析做出最佳的選擇，為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物和治療決策提供客觀依據(jù)，可有效節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，降低治療成本。筆者回顧性分析了3家醫(yī)院2012年1月-2013年12月兒童診斷為化膿性腦膜炎病例572份，并引入決策樹(shù)模型，利用藥物在治療階段的不同治療效果和成本來(lái)構(gòu)建決策樹(shù)，進(jìn)行成本-效果分析，以期為兒童化膿性腦膜炎患者提供最佳治療方案，以最小的經(jīng)濟(jì)成本獲得最佳的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 資料來(lái)源于河北省兒童醫(yī)院(甲)、河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(乙)、石家莊市第三醫(yī)院(丙)3家醫(yī)院，抽取2012年1月-2013年12月診斷為化膿性腦膜炎的病例，入選標(biāo)準(zhǔn)[1]：①有感染前驅(qū)病史：發(fā)熱、頭痛、嘔吐、腹瀉等；②血常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例增高；③腦脊液檢查顯示：細(xì)胞數(shù)增加，以中性粒細(xì)胞為主；蛋白質(zhì)含量升高，糖含量降低；④神經(jīng)系統(tǒng)檢查：顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)，嗜睡、易激惹或有驚厥，腦膜刺激征陽(yáng)性。排除硬腦膜下積液、腦室管膜炎、腦積水等并發(fā)癥；剔除嚴(yán)重肝、腎、心功能不全者，治療方案差異較大以及頻繁更換抗菌藥物的病例。細(xì)菌培養(yǎng)主要有肺炎鏈球菌、葡萄球菌、肺炎克雷白桿菌、大腸埃希菌等，但是陽(yáng)性率較低，僅為3.3%，因此給藥方案多為經(jīng)驗(yàn)性用藥。根據(jù)給藥方案分為A、B、C、D、E 5組，共計(jì)572例，各家醫(yī)院患兒的基本情況及各組的基本情況分別見(jiàn)表1，2?；純耗挲g、性別、疾病嚴(yán)重程度、平均住院時(shí)間等方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

表1 3家醫(yī)院患兒基本情況

表2 5組患兒基本情況

1.2 治療方案 A組：頭孢曲松鈉100 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，如無(wú)效，改用頭孢他啶100 mg·kg-1·d-1；B組：靜脈滴注頭孢曲松鈉100 mg·kg-1·d-1，如無(wú)效，改用美羅培南60 mg·kg-1·d-1；C組：靜脈滴注頭孢他啶100 mg·kg-1·d-1，如無(wú)效，改用美羅培南60 mg·kg-1·d-1；D組：靜脈滴注頭孢曲松鈉100 mg·kg-1·d-1聯(lián)合青霉素G30萬(wàn)U·kg-1·d-1；E組：靜脈滴注美羅培南60 mg·kg-1·d-1。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按照衛(wèi)生部抗感染藥物療效判定指標(biāo)，將療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無(wú)效：用藥后病情無(wú)明顯進(jìn)步或有加重者。痊愈和顯效合計(jì)為有效，據(jù)此計(jì)算有效率。

1.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 治療過(guò)程中密切觀察患者用藥后的不良反應(yīng)。

1.5 成本確定 成本是指某一特定的藥物治療方案或藥物治療方案所消耗資源的總價(jià)值，包括直接成本、間接成本、隱性成本[2]。直接成本是指在醫(yī)療服務(wù)活動(dòng)中直接發(fā)生的成本，包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本是指某種治療方案所消耗的醫(yī)療資源，如藥費(fèi)、手術(shù)費(fèi)、診療費(fèi)、治療費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、監(jiān)護(hù)費(fèi)等；直接非醫(yī)療成本、 間接成本與隱性成本較難計(jì)算，因此本文以直接醫(yī)療成本計(jì)算治療成本。所用費(fèi)用均按《河北省醫(yī)療服務(wù)價(jià)格手冊(cè)》和河北省藥品統(tǒng)一招標(biāo)采購(gòu)中標(biāo)價(jià)格為依據(jù)計(jì)算。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 決策樹(shù)模型與分析 決策樹(shù)模型是常用的一種反映事件與決策隨時(shí)間變化而產(chǎn)生各種結(jié)果的動(dòng)態(tài)模型，其中每條路徑表示可能的結(jié)果與決策事件，并有特定的發(fā)生概率，由此可計(jì)算效果或效用。決策樹(shù)情況見(jiàn)圖1。

Tab.1 Decision tree of five dosage regimens

2.2 療效分析 本文中有效率為累計(jì)有效率(E)，即E累有效=E初有效+E初無(wú)效×E換有效，其中E累有效為累計(jì)有效率，E初有效為初始治療有效率，E換有效為換藥后治療有效率，E初無(wú)效為初始治療無(wú)效率，具體數(shù)值見(jiàn)圖1，組間有效率采用χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，計(jì)算累計(jì)有效率結(jié)果見(jiàn)表3。在治療過(guò)程中，有3例患兒出現(xiàn)輕微皮疹，但均能耐受耐受，未影響治療。

2.3 治療成本(C總) 按下列公式C總=C初有效×E初有效+(C換有效×E換有效+C換無(wú)效×E換無(wú)效)×E初無(wú)效[3]，計(jì)算治療成本，其中C總為總治療成本，C初有效為初始治療有效成本，C換有效為換藥后治療有效成本，C換無(wú)效為換藥后治療無(wú)效成本，具體數(shù)值見(jiàn)圖1。

2.4 成本-效果分析(C/E)及增量分析(ΔC/ΔE) 成本-效果分析以C/E為指標(biāo)，是成本與效果的比值，表示取得單位效果所需的成本。在多數(shù)情況下C/E比值越低，表明產(chǎn)生一份效果所需的成本越低，該方案的實(shí)施就越有意義。增量分析(ΔC/ΔE)是以最低成本的方案為參照，其他方案的成本-效果與之對(duì)比而得出，ΔC/ΔE值越低，表明增加一個(gè)單位所需增加的費(fèi)用越低。本文以最低成本A組為參照，其他組與之比較，各組成本-效果分析情況，見(jiàn)表3。

表3 5組患兒成本-效果分析

Tab.3 Cost-effect analysis on five groups of pediatric patients

2.5 敏感度分析 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中的變量常常較難準(zhǔn)確地測(cè)出，許多難以控制的因素對(duì)分析結(jié)果都可能產(chǎn)生影響，敏感度分析驗(yàn)證有關(guān)因素對(duì)分析結(jié)果的影響程度。由于藥品實(shí)行統(tǒng)一招標(biāo)采購(gòu)制度，并且隨著社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)制度改革的深入，藥品費(fèi)用呈下降趨勢(shì)，而治療費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)和護(hù)理費(fèi)呈上升趨勢(shì)。假設(shè)藥品費(fèi)用下降15%，其他醫(yī)療費(fèi)用增長(zhǎng)5%，重新分配治療成本，進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果見(jiàn)表4。可見(jiàn)，敏感度分析與成本-效果分析結(jié)果基本一致，說(shuō)明成本-效果分析結(jié)果可靠。

表4 5組患兒敏感度分析

Tab.4 Sensitivity analysis on five groups of pediatric patients

3 討論

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)兼顧藥物效果與經(jīng)濟(jì)，即在保證療效的前提下，以最小的經(jīng)濟(jì)成本得到最佳的治療效果。筆者收集3家醫(yī)院共572份病例，樣本量大，給藥方案覆蓋全面，同時(shí)避免了單家醫(yī)院所使用的藥品品種和給藥方案單一的局限性，所得結(jié)論更客觀和更具有普遍意義。決策樹(shù)模型的引入，使入選病例范圍擴(kuò)大，無(wú)論對(duì)于單一還是中途換藥的給藥方案，均可進(jìn)行成本-效果分析；引入模型后，計(jì)算累計(jì)有效率，即為初始治療方案有效率和更換治療方案有效率的和，以此為基礎(chǔ)計(jì)算成本-效果分析，兼顧了整個(gè)治療方案的成本與最終治療效果，從而得到更全面客觀的結(jié)論。

化膿性腦膜炎患兒>2/3是由腦膜炎球菌、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌引起。<2個(gè)月幼嬰和新生兒以及原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷病者，易發(fā)生腸道革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌腦膜炎。本文572份化膿性腦膜炎病例中，細(xì)菌培養(yǎng)主要有肺炎鏈球菌、肺炎克雷白桿菌、大腸埃希菌等，但是陽(yáng)性率較低，因此治療多為經(jīng)驗(yàn)性用藥。主要用藥為美羅培南、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、青霉素G鈉等，這些藥物均能較好地透過(guò)血-腦脊液屏障，且能較好覆蓋常見(jiàn)致病菌。本研究表明，方案A(頭孢曲松鈉-頭孢他啶組)治療成本最小，成本-效果比值最低，且敏感度分析也證實(shí)結(jié)果的可靠性，無(wú)論從抗菌譜、有效率，還是治療成本來(lái)看，方案A是治療兒童化膿性腦膜炎的最佳治療方案。方案E(美羅培南組)雖然不涉及治療無(wú)效中途換藥問(wèn)題，且與其他換藥組的初始有效率比較，有效率相對(duì)較高，但是治療成本也高，且作為特殊級(jí)抗菌藥物，對(duì)于輕、中度患兒不宜作為首選治療方案。方案D(頭孢曲松鈉聯(lián)合青霉素G鈉)為兩種作用機(jī)制相同的抗菌藥物聯(lián)用，從治療有效率來(lái)看，聯(lián)合應(yīng)用沒(méi)有必要，不僅增加了治療成本，也可能產(chǎn)生不必要的不良反應(yīng)或耐藥性。

在進(jìn)行增量分析時(shí)，當(dāng)ΔC/ΔE為負(fù)值(方案組C、D、E)，表示其他方案組與最佳方案組相比花費(fèi)的成本更高而效果最差，此為劣勢(shì)方案[4]。當(dāng)ΔC/ΔE為正值(方案組B)，此為效果高、成本高的方案，由于無(wú)法直接判斷其經(jīng)濟(jì)性，因而需要借助增量分析法來(lái)進(jìn)一步討論其他方案經(jīng)濟(jì)性。第1種情況：若ΔC/ΔE>CA/EA，說(shuō)明與方案A比較，其他方案不具有經(jīng)濟(jì)性；第2種情況：若ΔC/ΔE

綜上所述，通過(guò)對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的分析，結(jié)合成本-效果的比值，最終可以得到最優(yōu)化的藥物治療方案，為臨床提供參考，以期用最低的成本獲得最好的醫(yī)療效果。但由于受條件的限制尚有許多因素?zé)o法完全控制，如患兒家屬的誤工費(fèi)和陪護(hù)費(fèi)較難統(tǒng)計(jì)，間接成本與隱性成本也較難計(jì)算等，導(dǎo)致結(jié)論存在一定的局限性，如果能考慮更多因素則更能客觀地評(píng)價(jià)治療方案，為臨床醫(yī)師治療方案的制定提供更多參考。

[1] 沈曉明，王衛(wèi)平.兒科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：402-404.

[2] 桑國(guó)衛(wèi).中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南[J].中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2011，6(3)：46-48.

[3] 何東.4組抗菌藥物治療兒童支氣管肺炎藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J].抗感染藥學(xué)，2010，7(1)：66-68.

[4] 李洪超.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的增量分析[J].中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2008，3(3)：48-49.

[5] 孫利華，田雪瑩.利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指導(dǎo)藥品定價(jià)——完善藥品定價(jià)方法[J].中國(guó)藥房，2004，15(9)：545-546.

DOI 10.3870/yydb.2015.01.011

Cost-effectiveness of Antibiotic Therapy in Children with Purulent Meningitis

DING Xiangyu1, ZHANG Guying1,LI Chengling1, WANG Jianxin2, SHANG Tao3

(1.DepartmentofPharmacy,Children'sHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050031,China; 2.DepartmentofPharmacy,theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050031,China; 3.DepartmentofPharmacy,theThirdHospitalofShijiazhuangCity,Shijiazhuang050011,China)

Objective To explore the optimal treatment strategy with the lowest cost and best effect for children with purulent meningitis. Methods A total of 572 cases of children diagnosed with purulent meningitis were divided into 5 groups according to their antibiotics regimen(A：ceftriaxone sodium-ceftazidime,n=222; B：ceftriaxone sodium-meropenem,n=202; C：ceftazidime-meropenem,n=52; D：ceftriaxone sodium-penicillin G sodium,n=48; E：meropenem,n=48).A cost-effectiveness analysis was performed under the principles of pharmacoeconomics along with decision tree model. Results The cost-effectiveness ratios of A,B,C,D and E groups were 101.25，109.50，117.49,123.44,188.02,respctievly.Group A had the lowest cost-effectiveness ratio. Conclusion Ceftriaxone sodium-ceftazidime is the optimal combination for the treatment of children with purulent meningitis .

Antibiotic; Purulent meningitis/children; Cost-effectiveness

2014-04-08

2014-07-18

*河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題(20130393)

丁翔宇(1981-)，女，河北石家莊人，主管藥師，碩士，主要從事臨床藥學(xué)工作。電話：0311-85911217，E-mail：dingxiangyu520@163.com。

張古英(1962-)，女，河北石家莊人，副主任藥師，學(xué)士，主要從事臨床藥學(xué)工作。電話：0311-85911025，E-mail：zqf900810@163.com。

R978；R512.3；R969.3

B

1004-0781(2015)01-0047-04