龐昶，樸成浩，林樹(shù)無(wú)

(沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院1.老年病科；2.影像科，沈陽(yáng) 110002)

利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染肺炎并發(fā)肝功能損傷的危險(xiǎn)因素分析*

龐昶1，樸成浩2，林樹(shù)無(wú)1

(沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院1.老年病科；2.影像科，沈陽(yáng) 110002)

目的 分析利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染肺炎患者的安全性，探討其引起肝功能損傷的危險(xiǎn)因素。方法 采用回顧性研究方法，收集中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院使用利奈唑胺治療的MRSA感染肺炎患者50例的臨床用藥資料，應(yīng)用單因素和非條件Logistic多因素回歸分析方法，分析肝功能損傷可能的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 50例患者肝功能損傷發(fā)生率56.0%。單因素分析顯示患者的基礎(chǔ)肝功能與肝功能損傷無(wú)關(guān)(χ2=1.524，P>0.05)，而年齡(χ2=13.345，P<0.01)、性別(χ2=4.461，P<0.05)、治療時(shí)間(χ2=11.436，P<0.01)、聯(lián)用抗菌藥物種類(lèi)(χ2=9.416，P<0.01)與肝功能損傷密切相關(guān)。Logistic多因素回歸分析表明年齡、性別、治療時(shí)間、聯(lián)用抗菌藥物與肝功能損傷有關(guān)。結(jié)論 利奈唑胺治療MRSA感染肺炎患者的臨床安全性高，致肝功能損傷呈可逆性，但其致肝功能損傷發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素應(yīng)引起關(guān)注，臨床應(yīng)用時(shí)仍應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能情況。

利奈唑胺；肺炎；損傷，肝功能；危險(xiǎn)因素；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月-2013年8月，筆者在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院工作期間，收集重癥監(jiān)護(hù)室氣道開(kāi)放的醫(yī)院內(nèi)感染患者50例的臨床資料。痰細(xì)菌學(xué)多次檢驗(yàn)均檢出MRSA，對(duì)痰標(biāo)本培養(yǎng)出的病原菌涂片顯微鏡下觀察白細(xì)胞吞噬相應(yīng)細(xì)菌或與之并存的免疫病理現(xiàn)象可作為致病菌的診斷依據(jù)[8]。本研究所入選病例MRSA通過(guò)此種判斷標(biāo)準(zhǔn)均為致病菌，而非定植菌。第一診斷經(jīng)影像學(xué)檢查為肺部感染。使用利奈唑胺治療，療程7～22 d。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：①已知對(duì)利奈唑胺或本品其他成分過(guò)敏的患者；②甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，巨細(xì)胞病毒性肝炎，EB病毒性肝炎；③心功能不全或其他原因所致肝功能損傷；④利奈唑胺治療前肝功能重度損傷，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)>400 U·L-1，總膽紅素(total bilirubin，T-BiL)>85.5 μmol·L-1，精蛋白/球蛋白<0.9。統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡、用藥時(shí)間、用藥前后肝功能、聯(lián)合抗菌藥物情況。

1.2 肝功能損傷判斷標(biāo)準(zhǔn) 血清學(xué)指標(biāo)符合下列條件之一[10]：①ALT或結(jié)合膽紅素 升高至正常值上限2倍以上；②血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartale amino transferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和T-BiL同時(shí)升高，且其中至少有1項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)菌培養(yǎng)統(tǒng)計(jì) 50例患者中，僅有18例為單純MRSA感染，其余為MRSA并發(fā)其他病原菌感染，如MRSA并發(fā)銅綠假單胞菌和支原體感染12例，MRSA并發(fā)銅綠假單胞菌感染8例，MRSA并發(fā)肺炎克雷白桿菌感染、MRSA并發(fā)肺炎克雷白桿菌和支原體及厭氧菌感染各6例。

2.2 聯(lián)合用藥情況 50例患者中單獨(dú)使用利奈唑胺治療感染僅有18例，采用利奈唑胺注射劑(商品名：斯沃，美國(guó)輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060289)，每次600 mg，靜脈滴注，q12h，bid。療程7～22 d。急性肝功能損傷均發(fā)生在聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物7 d以后。聯(lián)用的抗菌藥物品種分布情況見(jiàn)表1。

表1 聯(lián)用抗菌藥物的分布情況

Tab.1 Distribution of antibiotics combination

2.3 肝功能損傷情況 50例患者中出現(xiàn)肝功能損傷28例。其中16例為ALT升高至正常值上限2倍以上；另外12例為ALT、AST和T-BiL同時(shí)升高，其中7例伴T(mén)-BiL升高至正常值上限2倍以上，5例伴ALT升高至正常值上限2倍以上。

2.3.1 引發(fā)肝功能損傷的危險(xiǎn)因素的差異性檢驗(yàn) 對(duì)50例患者的年齡、性別、治療時(shí)間、基礎(chǔ)肝功能和聯(lián)用抗菌藥物情況，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異性檢驗(yàn)，詳見(jiàn)表2，3。

由表3可見(jiàn)，患者年齡、性別、治療時(shí)間和聯(lián)用抗菌藥物情況等均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而基礎(chǔ)肝功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.2 引發(fā)肝功能損傷的危險(xiǎn)因素的Logistic regression單因素回歸分析和多因素回歸分析 具體見(jiàn)表4。本模型檢驗(yàn)結(jié)果χ2=32.714，P<0.01，按P=0.05水準(zhǔn)，拒絕H0，接受H1?？烧J(rèn)為在Logisitc回歸模型中，4個(gè)危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，回歸系數(shù)均為正值，可認(rèn)為均與肝功能損傷呈正相關(guān)。年齡的OR=2.219(P<0.05)，表示年齡越大，受肝損害的可能性越大；性別的OR=6.610(P<0.05)，表示女性發(fā)生肝功能損傷的可能性較男性大；用藥時(shí)間的OR=8.118(P<0.05)，表示用藥時(shí)間長(zhǎng)發(fā)生肝功能損傷的可能性更大；聯(lián)用抗菌藥物的OR=2.513(P<0.05)，表示聯(lián)用抗菌藥物發(fā)生肝功能損傷的可能性更大。

3 討論

3.1 肝功能損傷的影響因素分析 患者年齡、性別、治療時(shí)間、聯(lián)用抗菌藥物等均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而基礎(chǔ)肝功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此可見(jiàn)老年輕中度肝功能不全患者用藥時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。

3.1.1 年齡>65歲的患者 目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)很少報(bào)道年齡是危險(xiǎn)因素。但考慮肝功能損傷很可能與藥物代謝緩慢有關(guān)；老年患者組織器官退化、機(jī)體代謝速度減慢，易產(chǎn)生蓄積毒性；用藥者多為重癥混合感染，治療時(shí)間長(zhǎng)，用藥總量大；這些可能都是老年人更易發(fā)生肝功能損傷的原因。從單因素χ2檢驗(yàn)及多因素Logisitc分析來(lái)看，年齡越大，肝損傷的可能性也越大。

表3 50例患者危險(xiǎn)因素與肝功能損傷單因素分析

Tab.3 Single factor analysis on risk factors and liver injury of fifty patients

表4 50例患者危險(xiǎn)因素與肝功能損傷多因素Logisitc分析

Tab.4 Logisitc regression analysis on risk factors and liver injury of fifty patients

在臨床實(shí)踐中考慮到老年患者生理基礎(chǔ)差，藥物在體內(nèi)代謝、清除較慢，容易產(chǎn)生蓄積毒性，易發(fā)生不良反應(yīng)，因此老年患者可以個(gè)體化調(diào)整，減量用藥。

3.1.2 女性患者 與男性相比，藥物在女性體內(nèi)分布容積較小，且由于體質(zhì)量的差異，女性的血漿濃度常高于男性?？诜芜虬?00 mg后，女性的平均清除率較男性低約38%。上述幾點(diǎn)可能導(dǎo)致女性更易發(fā)生肝功能損傷。

3.1.3 治療時(shí)間 長(zhǎng)時(shí)間使用利奈唑胺(>14 d)會(huì)增加肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)[11]。由單因素χ2檢驗(yàn)可見(jiàn)，用藥<7 d與>7 d差異明顯，所以臨床利奈唑胺用藥>7 d時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。

3.1.4 聯(lián)用抗菌藥物 由單因素χ2檢驗(yàn)可見(jiàn)，利奈唑胺未聯(lián)用抗菌藥物與聯(lián)用兩種及兩種以上抗菌藥物差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究提示，利奈唑胺與其他抗菌藥物聯(lián)用與肝功能損傷無(wú)關(guān)[12]。本研究中，利奈唑胺與1種抗菌藥物聯(lián)用對(duì)肝功能損傷無(wú)顯著改變，但聯(lián)用兩種及兩種以上抗菌藥物時(shí)肝功能有顯著改變。不能排除所聯(lián)用兩種抗菌藥物之間相互作用導(dǎo)致肝功能損傷。所以盡可能避免聯(lián)用兩種及兩種以上抗菌藥物。本研究對(duì)象均為重癥感染患者，可能涉及革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、支原體等多重感染，因此聯(lián)用抗菌藥物經(jīng)常多達(dá)2或3種；但多種抗菌藥物聯(lián)用也可能致耐藥菌株增加、不良反應(yīng)增多、二重感染上升、資源浪費(fèi)等不良后果。查閱藥品說(shuō)明書(shū)可見(jiàn)，硝基咪唑類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、酶抑制藥及喹諾酮類(lèi)藥物均可以導(dǎo)致肝功能異常。聯(lián)用利奈唑胺后可能會(huì)促進(jìn)或加重肝功能損傷。所以，臨床使用利奈唑胺聯(lián)用兩種及兩種以上抗菌藥物時(shí)，需要注意監(jiān)測(cè)肝功能，及時(shí)采取有效的應(yīng)對(duì)措施，避免發(fā)生嚴(yán)重的藥源性不良反應(yīng)。

3.2 不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及預(yù)后 利奈唑胺引起肝功能異常的機(jī)制可能與其他藥物如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥引起的肝功能損傷一樣也是與致線(xiàn)粒體毒性有關(guān)，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙[13]。本研究中的老年患者和女性患者比例較大；用藥時(shí)間較長(zhǎng)；聯(lián)合兩種及兩種以上抗菌藥物患者較多。以上可能是本研究中肝功能損傷發(fā)生率比其他研究均高的原因。本研究中肝功能損傷為可逆的不良反應(yīng)，多在用藥2周后發(fā)生，表現(xiàn)為肝功能異常，厭食，黃疸。發(fā)生后及時(shí)停藥，在停藥1～2周后均恢復(fù)正常，少數(shù)患者應(yīng)用保肝降酶對(duì)癥治療后均可恢復(fù)至用藥前水平。

綜上可見(jiàn)，利奈唑胺治療MRSA感染肺炎患者的臨床安全性高，致肝功能損傷呈可逆性，但其致肝功能損傷發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素應(yīng)引起關(guān)注，臨床應(yīng)用時(shí)仍應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能情況。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.010

Risk Factor Analysis for Liver Injury Induced by Linezolid for Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Pneumonia

PANG Chang1, PU Chenghao2, LIN Shuwu1

(1.DepartmentofGeriatrics;2.DepartmentofRadiology,theSecondHospitalAffiliatedtoShenyangMedicalCollege,Shenyang110002,China)

Objective To study the safety of linezolid in treating the methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia, and investigate the risk factors associated with liver injury. Methods Retrospective analysis was conducted in 50 cases of MRSA pneumonia treated with linezolid in first affiliated hospital to Chinese Medical University.Single factor analysis and non-conditional logistic regression analysis were used to analyze the possible risk factors for liver injury. Results The incidence of liver injury was 56.0%.Univariate analysis showed that there was no relationship between the patient's underlying liver function and liver injury (χ2=1.524,P>0.05).However, there were associations between age (χ2=13.345,P<0.01), gender (χ2=4.461,P<0.05), duration of treatment (χ2=11.436,P<0.01), combination of antibiotics (χ2=9.416,P<0.01) and liver injury.Logistic regression analysis showed that age, gender, treatment duration and antibiotics combination are associated with liver function impairment. Conclusion The use of linezolid against MRSA pneumonia is safe in clinical use.The liver injury caused by treatment is reversible, but the risk factors should be concerned, and the liver function should be monitored.

Linezolid; Pneumonia; Liver injury; Risk factors; Methicillin-resistant Staphylococus aureus

2014-01-21

2014-05-22

*沈陽(yáng)市衛(wèi)生局2013年科研課題(2013014)

龐昶(1979-)，男，遼寧沈陽(yáng)人，主治醫(yī)師，碩士，主要從事呼吸性疾病的診治。電話(huà)：024-86693401，E-mail：949262268@qq.com 。

林樹(shù)無(wú)(1967-)，女，遼寧沈陽(yáng)人，主任醫(yī)師，碩士，主要從事老年病學(xué)研究。電話(huà)：024-22897079，E-mail：Linshu1967@126.com。

R978；R969.3

A

1004-0781(2015)01-0043-04