李維綜述 李晨希，于紅剛審校

綜 述

食管癌侵襲與轉(zhuǎn)移過程中相關(guān)蛋白研究進展

李維綜述 李晨希，于紅剛審校

食管癌；侵襲；轉(zhuǎn)移

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，多數(shù)食管癌患者確診時已進展至中晚期，5年生存率僅為15%～25%[1]，特別是伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的5年生存率更低[2]，阻止食管癌對鄰近組織侵襲和遠處轉(zhuǎn)移是有效治療食管癌、提高食管癌生存率的關(guān)鍵。食管癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個涉及腫瘤細(xì)胞、宿主細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的多因素多階段的動態(tài)過程。該過程涉及一系列相關(guān)蛋白的異常表達，如E-cadherin、N-cadherin、CD44、HIF-1α、MTA1等，其在食管癌侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵性作用，并且在食管癌的侵襲與轉(zhuǎn)移過程中的作用研究已取得較大進展，這些蛋白質(zhì)可作為腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)記或作為藥物治療的潛在靶點或作為判斷腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)，以期通過對某些特異性蛋白質(zhì)的表達水平的干預(yù)而抑制食管癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，有望成為治療食管癌的新途徑。本文就食管癌侵襲和轉(zhuǎn)移過程[包括細(xì)胞黏附改變、細(xì)胞外基質(zhì)降解、侵入鄰近組織、腫瘤新生血管(淋巴管)生成、免疫逃逸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、最終播散至遠端組織生長等階段]，相關(guān)性蛋白與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進展進行綜述，以期為食管癌的診治提供新策略。

1 細(xì)胞黏附改變

腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移的前提條件是細(xì)胞發(fā)生黏附性改變使得細(xì)胞極性消失，腫瘤細(xì)胞間同質(zhì)性黏附降低及腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的異質(zhì)性黏附增加。前者主要通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)過程中多種黏附分子的共同作用實現(xiàn)，后者通過整合素相關(guān)蛋白、CD44等黏附分子介導(dǎo)，促進腫瘤細(xì)胞穿過基質(zhì)、血管壁的基底膜在血管內(nèi)聚積。

1.1 同質(zhì)性黏附降低 EMT是指細(xì)胞表面因E-cadherin等鈣粘連蛋白的減少導(dǎo)致細(xì)胞極性消失及細(xì)胞間同質(zhì)黏附力下降，同時上調(diào)Vimentin、N-cadherin等間質(zhì)標(biāo)志物表達，而獲得了間質(zhì)細(xì)胞所具有的移動、侵襲和轉(zhuǎn)移等特性的過程[3]。

E-cadherin是一類介導(dǎo)同型細(xì)胞間黏附的單鏈跨膜糖蛋白，E-cadherin的缺失是EMT標(biāo)志性事件[4]，直接導(dǎo)致細(xì)胞間黏附力下降，腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶游離，繼而發(fā)生浸潤生長或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。王瑾等[5]研究發(fā)現(xiàn)食管鱗癌組織中E-cadherin蛋白的低表達明顯低于正常食管黏膜組織，且其表達水平與食管鱗癌的TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，證明了E-cadherin的表達在食管癌的高侵襲及轉(zhuǎn)移中的抑制作用。

N-cadherin 同屬鈣粘連蛋白家族成員，但與E-cadherin相反，N-cadherin是一種能降低上皮細(xì)胞間親和力，而增強細(xì)胞與間充質(zhì)細(xì)胞間黏附的分子，其表達增強能夠促進細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移。N-cadherin能夠通過與β-catenin形成N-cadherin/β-catenin復(fù)合物，與血小板衍生因子(platelet derived growth factor,PDGF)受體相互作用，誘導(dǎo)肌動蛋白再機化，以及細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移[6]。N-cadherin也可以與成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)受體相互作用，使 FGF受體穩(wěn)定于膜表面而阻止其向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位，從而增強細(xì)胞與基質(zhì)間黏附能力，誘導(dǎo)細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移[7]，促進EMT發(fā)生。

Vimentin是廣泛表達于正常間質(zhì)細(xì)胞的中間絲蛋白家族成員，對維持細(xì)胞完整性和抵御外界損傷起重要作用，Vimentin作為標(biāo)準(zhǔn)的EMT標(biāo)志物已達成廣泛的共識。Wang等[8]研究發(fā)現(xiàn)Vimentin在正常食管組織中表達微弱或不表達，但在食管癌組織中卻高表達，且轉(zhuǎn)移組的表達顯著高于非轉(zhuǎn)移組，表明食管癌組織發(fā)生了間質(zhì)轉(zhuǎn)化，且在其轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用。

1.2 細(xì)胞異質(zhì)型黏附增加 整合素(Integrin)是一類表達于細(xì)胞表面的細(xì)胞黏附蛋白,由α、β 2個亞單位構(gòu)成異二聚體分子以特異性識別配體，在食管癌的侵襲與轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮其黏附和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)兩大基本功能：一方面通過介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附作用，從而改變基質(zhì)成分；另一方面通過黏著斑蛋白激酶(focal adhesion kinase, FAK)、整合素連接蛋白激酶(integrin-linked kinase, ILK)等蛋白的激活將外部刺激信號傳遞入細(xì)胞內(nèi)促進細(xì)胞轉(zhuǎn)移[9]。在許多上皮惡性腫瘤中已證實，整合素表達水平的改變與腫瘤的惡性進展密切相關(guān),并證實整合素α6β4與整合素α6β1的高表達與食管癌腫瘤侵襲相關(guān)[10]。此外，樁蛋白(Paxillin)是一種與整合素相關(guān)聯(lián)的另一種粘著斑信號蛋白，它與整合素構(gòu)成細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)局部黏附關(guān)鍵部位，一同在調(diào)控細(xì)胞遷移中起重要作用[11]。

CD44是一種分布在細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，能與骨橋蛋白結(jié)合，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與機體細(xì)胞或基質(zhì)的異質(zhì)性黏附，促進細(xì)胞黏附與轉(zhuǎn)移[12]。其中CD44v6 蛋白是CD44的拼接變異體，CD44v6過表達使其錨定在機體細(xì)胞基底膜及細(xì)胞外間質(zhì)中，從而形成穩(wěn)定的局部浸潤或轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)其在食管癌細(xì)胞中表達明顯高于正常組織，且在浸潤深度T3/T4組患者及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者中CD44v6的表達明顯增高[13]，與食管癌預(yù)后密切相關(guān)，可作為潛在的判斷食管癌預(yù)后的一項指標(biāo)。

2 細(xì)胞外基質(zhì)降解

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)是一類可降解基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的蛋白水解酶的總稱，在促進腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移及間質(zhì)血管新生過程中扮演重要角色。以該家族代表性成員MMP-9為例，它可特異性地降解基底膜的主要成分IV型膠原，病理狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞可自身分解或者誘導(dǎo)周圍細(xì)胞分泌MMP-9進而促進腫瘤細(xì)胞的遷移運動及新生血管形成[14]。分別從食管癌細(xì)胞株、食管癌組織中證實：MMP-9高表達的食管癌細(xì)胞表現(xiàn)出更高的侵襲和轉(zhuǎn)移傾向[15，16]。同時，對基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase, TIMP)的研究發(fā)現(xiàn)，食管癌組織中TIMP-1mRNA的表達率隨著MMP-9的表達升高而增強，進而發(fā)揮對MMP-9的抑制作用，從側(cè)面證實了MMP-9在食管癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移中的重要作用[17]。對該家族其他成員的研究也發(fā)現(xiàn)，MMP-1[18]、MMP-13[19]、MMP-21[20]等蛋白在食管癌中的陽性表達程度與腫瘤浸潤深度的增加、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生之間存在顯著相關(guān)性。

3 腫瘤新生血管(淋巴管)形成

腫瘤血管生成是指在多種因素共同作用下誘導(dǎo)的微血管生長及腫瘤微環(huán)境中血液循環(huán)的建立，其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞參與腫瘤誘導(dǎo)血管生成的特異性生長因子，多項研究已證實VEGF過表達與食管癌轉(zhuǎn)移相關(guān)[21]，且VEGF表達水平受上下游多種因子共同調(diào)控，如缺氧誘導(dǎo)因子1α (hypoxia-inducible factor-1, HIF-1α)、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1(metastasis-associated 1,MTA1)等蛋白在促進血管生成中起關(guān)鍵作用。腫瘤轉(zhuǎn)移的另一個重要途徑是淋巴管轉(zhuǎn)移，VEGF-C、VEGF-D是研究較熱門的淋巴管生成因子，與特異性受體VEGFR-3結(jié)合，可促進淋巴管生成。研究發(fā)現(xiàn)食管癌中VEGF-C、VEGF-D陽性表達與浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，證實VEGF-C、D/VEGFR-3軸在淋巴管生成中扮演重要角色[22，23]。 HIF-1α是腫瘤進展至一定階段局部缺氧微環(huán)境誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種缺氧依賴性蛋白，缺氧條件下因降解受阻而在細(xì)胞內(nèi)異常集聚，可調(diào)控VEGF的表達，在腫瘤血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié),即血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)增殖中具有重要作用，促進腫瘤細(xì)胞適應(yīng)增殖過程中的缺氧環(huán)境。為進一步明確食管癌組織中HIF-1α表達情況，景紹武等[23]對食管癌與HIF-1α蛋白表達相關(guān)性做了系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)HIF-1α蛋白表達與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，且高表達HIF-1α蛋白的食管鱗癌預(yù)后更差。Zhu等[24]在食管癌的動物模型中發(fā)現(xiàn)，以VEGF、MMP2和BLC2為靶點可下調(diào)HIF-1α，可減慢腫瘤細(xì)胞增殖、增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。MTA1是一個與人類多種惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的基因MTA1的編碼產(chǎn)物，近年來MTA1蛋白在腫瘤血管生成過程中的重要作用已成為研究熱點，MTA1蛋白可直接或間接在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控HIF-1α、VEGF-A等下游分子來促進腫瘤血管生成。Li等[25]采用免疫組化檢測了食管癌組織中MTA1蛋白表達情況與腫瘤血管生成狀態(tài)相關(guān)性，結(jié)果顯示：MTA1蛋白在食管癌組織中存在高表達，其高表達與腫瘤血管生成和食管癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。相似的研究也證實食管癌組織中MTA1過表達，與浸潤深度相關(guān)，高表達MTA1患者5年生存率更低[26]。而MTA1蛋白對食管癌細(xì)胞遷移運動的調(diào)控，可能是通過下調(diào)E-cadherin來實現(xiàn)的[27]。

4 免疫逃逸

腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的識別與破壞是腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)灶經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至遠處的又一關(guān)鍵步驟，人白細(xì)胞抗原G(human leukocyte antigen-G, HLA-G)是近來發(fā)現(xiàn)的一個由HLA-I類基因編碼的與腫瘤免疫逃逸相關(guān)的分子，腫瘤細(xì)胞可通過表達HLA-G抗原，抑制NK細(xì)胞及CTL細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷。Zheng等[28]研究了HLA-G在食管癌組織及食管癌患者外周血中表達情況，發(fā)現(xiàn)HLA-G在食管鱗癌組織中陽性表達率為70%，但在正常食管組織中不表達，且HLA-G陽性表達率與癌組織的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，可認(rèn)為它與食管癌侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)。相似研究也得到相同結(jié)論，同時發(fā)現(xiàn)高表達HLA-G患者對人乳頭狀瘤病毒更易感，間接參與食管癌變[29]。

5 信號傳導(dǎo)

食管癌侵襲和轉(zhuǎn)移過程中存在多種信號通路對整個過程進行復(fù)雜的信號調(diào)控，如對Ras/JNK/MAPK通路的研究顯示，通過抑制缺氧誘導(dǎo)的JNK磷酸化，可下調(diào)食管癌細(xì)胞VEGF的表達，即JNK的磷酸化與VEGF的表達可能存在正相關(guān)，通過誘導(dǎo)食管腫瘤的血管形成而促進細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移[30，31]。PI3K/Akt信號通路可以在食管癌細(xì)胞細(xì)胞增加VEGF的表達,同時抑制血管因子抑制物TSP-1的表達來促進血管形成和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[32]。 PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路核心蛋白Akt、PI3K在食管癌組織高表達，可作為潛在的抑制腫瘤生長靶蛋白。Wnt通路可在缺氧等條件下誘導(dǎo)激活抑制該通路樞紐分子蛋白β-catenin，異常積聚的β-catenin進一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中EMT的發(fā)生，β-catenin在食管癌的侵襲中起重要作用[33，34]。

目前認(rèn)為食管癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個多步驟、多階段、極其復(fù)雜的動態(tài)過程，主要包括以下幾個步驟:腫瘤細(xì)胞在原發(fā)灶失去細(xì)胞極性和黏附性改變，增強運動和侵襲能力，細(xì)胞外基質(zhì)降解，血管(淋巴管)生成，免疫逃逸，播散遠端組織繼續(xù)生長。食管癌轉(zhuǎn)移的各個環(huán)節(jié)都涉及一系列特異性蛋白的異常表達，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵性作用，從理論上講, 通過對蛋白表達水平的基因?qū)W或分子學(xué)干預(yù)來阻斷上述過程中的任何一個環(huán)節(jié)中的某些關(guān)鍵性蛋白就有可能阻遏腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，目前對食管癌轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白E-cadherin、N-cadherin、CD44、HIF-1α、MTA1等的研究已獲得重要進展，某些蛋白可作為潛在的藥物靶點或預(yù)后判斷標(biāo)志。但是這些蛋白表達水平變化在食管癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中的具體機制尚未完全清楚，為實現(xiàn)食管癌的預(yù)防和有效治療，尚需結(jié)合基因水平及轉(zhuǎn)錄水平研究食管癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)變化，徹底闡明食管癌的侵襲轉(zhuǎn)移機制，有望為食管癌的診療提供新思路。

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2015-08-15)