任軍龍，劉 冰，薛 磊，孫光遠(yuǎn)，寧 曄，王明東，張 楊，趙學(xué)維△

1.第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院 胸外科（上海 200003）；2.第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院 器官移植科（上海 200003）；3.73106部隊（淮安 223300）

相關(guān)研究［1］表明，非小細(xì)胞肺癌患者的術(shù)后輔助化療并不能改善其長期生存率。但近年來，臨床試驗［2－4］表明，術(shù)后輔助化療對于ⅡA及以上分期的非小細(xì)胞肺癌的生存率具有積極作用。與此同時，胸腔鏡技術(shù)在全球范圍內(nèi)興起，廣泛應(yīng)用于肺癌根治術(shù)。越來越多的研究［5－7］表明，胸腔鏡手術(shù)比開胸手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛少、住院時間短，能更好地保護患者肺功能。但對于胸腔鏡是否具有改善非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后化療依從性的問題還存在爭論［8］，仍需進一步的研究來評估胸腔鏡對于患者術(shù)后輔助化療的影響。本研究對早期非小細(xì)胞肺癌患者胸腔鏡與開胸手術(shù)術(shù)后化療依從性進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2001年1月至2009年12月第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院胸外科收治的臨床ⅠA期非小細(xì)胞肺癌患者共267例，行胸腔鏡肺癌根治術(shù)（n＝115）或常規(guī)開胸肺癌根治術(shù)（n＝152），其中，45例非小細(xì)胞肺癌患者需要進行術(shù)后輔助化療，納入本次研究。按照患者術(shù)后化療依從性將患者分為未化療（14例）、部分化療（5例）和充分化療（26例）。未行術(shù)后輔助化療為未化療，未全部完成4個化療周期為部分化療，全部完成4個周期為充分化療。對入選患者進行Charlson合并癥指數(shù)評分，并收集年齡、性別、病理類型、淋巴結(jié)分期和手術(shù)方式等信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前行腦 MRI、胸部增強CT、骨掃描或PET－CT，均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；2）術(shù)前根據(jù)影像學(xué)證據(jù)等，臨床分期為ⅠA期的肺癌患者；3）病理切端無浸潤；4）術(shù)后病理診斷為非小細(xì)胞肺癌，病理N分期為N1及以上分期；5）未行新輔助化療；6）臨床資料基本完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)中轉(zhuǎn)開胸；2）術(shù)后復(fù)查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3）合并其他惡性腫瘤；4）圍手術(shù)期死亡病例。

1.2 治療方法

化療：根據(jù)最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，所有Ⅱ期（N1及以上分期）的非小細(xì)胞肺癌患者，均應(yīng)于術(shù)后2～4周行順鉑/長春瑞濱等方案的輔助化療，每3周為1個周期，共需4個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

比較患者術(shù)后化療實施情況，觀察患者年齡、性別、手術(shù)方式、合并癥和術(shù)后病理等指標(biāo)。對患者術(shù)后隨訪，以術(shù)后第1天為研究起點，觀察患者術(shù)后生存率情況；以患者術(shù)后出現(xiàn)肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為結(jié)局事件，出現(xiàn)失訪、死亡或肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移則隨訪終止。分析術(shù)后化療完成依從性對非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后長期無瘤生存率的影響。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，定性資料組間比較采用χ2檢驗。對各分類變量進行單因素分析，對P＜0.2的因素及臨床有意義的病理N分期、病理類型和年齡因素再進行l(wèi)ogistic回歸分析。術(shù)后生存率及生存曲線的繪制采用 Kaplan－Meier法，生存率的比較采用 Log－Rank檢驗。檢驗水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料特征

對需要進行術(shù)后化療的45例非小細(xì)胞肺癌患者的一般臨床資料及化療依從性分組后進行比較，其中，各組間年齡、性別、Charlson合并癥指數(shù)、病理N分期、病理類型和手術(shù)方式比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 根據(jù)術(shù)后化療依從性分組的非小細(xì)胞肺癌患者臨床資料

2.2 術(shù)后化療依從性多因素分析

未接受術(shù)后輔助化療的原因包括合并癥（4例）、年齡（1例）、術(shù)后化療過長（3例）、狀態(tài)不佳（2例）和主觀意愿（4例）?；燁愋桶樸K/長春瑞濱、卡鉑/長春瑞濱及絲裂霉素/阿霉素/順鉑組合。提前停止術(shù)后輔助化療的原因包括不良反應(yīng)（4例）和主觀意愿（1例）。

術(shù)后輔助化療依從性（未化療、部分化療和充分化療）隨著患者年齡的升高（P＝0.049）而逐步降低，胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后輔助化療依從性高于常規(guī)開胸手術(shù)患者（P＝0.044）。

26例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者完成34個化療周期，開始術(shù)后輔助化療的平均時間為39.7d。同時，術(shù)后化療開始時間胸腔鏡早于開胸手術(shù)，胸腔鏡術(shù)后第（38.75±5.50）天開始化療，而開胸手術(shù)術(shù)后第（40.32±5.13）天開始化療，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.427）。胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者接受化療的周期數(shù)與常規(guī)開胸手術(shù)患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.858）（表2）。

表2 非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后輔助化療依從性相關(guān)因素的logistic回歸分析

2.3 術(shù)后化療患者生存分析

利用Kaplan－Meier法對45例N1/N2期非小細(xì)胞肺癌患者進行生存分析。未化療的中位生存時間為21個月，部分化療的中位生存時間為22個月，充分化療的中位生存時間為37個月。以非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后完成輔助化療的依從性作為分組因素，分析其對于術(shù)后長期無瘤生存率的影響。結(jié)果顯示，化療依從性對術(shù)后長期無瘤生存率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.09）（圖1）。

3 討論

輔助化療已經(jīng)成為綜合治療非小細(xì)胞肺癌的重要組成部 分［3－4，9－11］。 相關(guān)報道［12－13］指出，更好的依從性在輔助化療中可以提高患者預(yù)后。由此可見，改善患者的依從性是術(shù)后輔助化療的重要組成部分。胸腔鏡肺癌根治術(shù)是近20年來在臨床中逐步廣泛應(yīng)用的新技術(shù)，與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，具有胸壁損傷較少、術(shù)后疼痛輕和恢復(fù)快的特點［14］。Petersen等［15］報道100例患者的回顧性研究表明，接受胸腔鏡肺癌根治術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者比接受常規(guī)開胸肺癌根治術(shù)的患者具有更好的術(shù)后輔助化療依從性，這與Jiang等［16］報道的結(jié)果一致，認(rèn)為常規(guī)開胸肺癌根治術(shù)患者開始術(shù)后輔助化療時間晚于胸腔鏡手術(shù)患者，化療的劑量也更易降低。Licht等［8］開展的多中心回顧性研究獲得不同的結(jié)論，通過多因素分析方法對313例非小細(xì)胞肺癌患者的依從性進行了研究，結(jié)果顯示，手術(shù)方式對患者術(shù)后化療依從性的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而患者的年齡、病理分期和合并癥對患者術(shù)后化療的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 術(shù)后輔助化療依從性對術(shù)后長期無瘤生存率的影響

化療周期的完成及化療開始時間是評價術(shù)后輔助化療依從性的關(guān)鍵指標(biāo)。本研究中，26例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者完成了4個化療周期，開始術(shù)后輔助化療的平均時間為39.7d，這與一些大型臨床試驗［17－19］結(jié)果一致。通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)方式和年齡對非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后輔助化療依從性的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義。胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者的術(shù)后輔助化療依從性高于常規(guī)開胸肺癌根治術(shù)患者（P＝0.044），這與Zhi等［20］的一項包含了133例病例的回顧性研究結(jié)果一致。有相關(guān)報道［21］指出，胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期炎癥相關(guān)指標(biāo)，如IL－6、IL－8、IL－10、CD4、NK 細(xì)胞水平比常規(guī)開胸手術(shù)低，可見，胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后炎癥反應(yīng)和抗炎免疫應(yīng)答較開胸手術(shù)更小。另外，多數(shù)研究者［7，22］認(rèn)為，胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少，這也可能是胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后輔助化療依從性高于開胸手術(shù)患者的原因。

本研究結(jié)果提示，非小細(xì)胞肺癌患者年齡越大，術(shù)后輔助化療的依從性就越低，可能與高齡患者具有更多的合并癥、身體狀態(tài)更差和對化療的耐受性更差有關(guān)，這與Caprario等［23］的一項包含了10 428例患者的大型回顧性研究結(jié)果一致。

從理論上講，胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，術(shù)后開始輔助化療的時間可能更早。但在本研究中，胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后開始化療的時間與常規(guī)開胸手術(shù)患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.427），可能由于通常建議需要進行術(shù)后輔助化療的非小細(xì)胞肺癌患者在術(shù)后1月開始進行化療，而無論是行胸腔鏡手術(shù)還是行開胸手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者，通常在術(shù)后1個月時已完全恢復(fù)［8］。在一些研究［9，10，17］中，術(shù)后患者開始化療的時間間隔為28～50d，其中，胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者恢復(fù)快，可以更早地開始術(shù)后輔助化療。

提高術(shù)后生存率是提高術(shù)后輔助化療依從性的最終目的。本研究中，將術(shù)后輔助化療依從性作為因子，作術(shù)后長期無瘤生存率的生存分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助化療依從性對術(shù)后長期無瘤生存率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.09）。

綜上所述，對于臨床ⅠA期非小細(xì)胞肺癌患者，胸腔鏡肺癌根治術(shù)術(shù)后輔助化療依從性好于常規(guī)開胸手術(shù)，同時，高齡患者的術(shù)后輔助化療依從性比年輕者低，術(shù)后輔助化療依從性對于術(shù)后長期無瘤生存率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

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