李 昌，王 飛，徐淑華，宋文文，葛海霞

（湖州師范學院 生命科學學院，浙江 湖州313000）

0 引言

四氫原小檗堿類化合物（THPBs）是一類廣泛存在于中藥延胡索（corydalis）、千金藤（stephania）及地不容等植物中的天然活性成分［1］.THPBs類化合物具有多種生物活性.在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面［2～3］，THPBs類化合物具有很好的鎮(zhèn)痛、抗帕金森癥、抗精神分裂癥和抗藥物成癮等活性，該活性主要與腦內(nèi)多巴胺（DA）受體功能相關，開拓了四氫原小檗堿同類物作用于腦內(nèi)DA 受體的研究領域，把中藥THPBs作用融入現(xiàn)代DA 的科學范疇中；在心血管系統(tǒng)方面［1］，THPBs類化合物具有較強的降血壓、增加冠脈流量、保護心肌及抗心律失常等作用，其機制主要與拮抗α受體和β受體、抑制相關離子通道等相關.此外還有一定的抗炎、抗腫瘤、抗菌和抗瘧等活性［4］.構效關系研究表明［5～6］，THPBs的活性與A 環(huán)和D 環(huán)上的取代基不同密切相關，A 環(huán)和D 環(huán)上的取代基不同使THPBs的扭曲度不同，進而使二面角的角度不同，引起活性的差異.因此，制備在A 環(huán)和D 環(huán)有多種不同的取代基的THPBs衍生物對開發(fā)該類化合物具有重要意義.

THPBs的制備方法主要分為兩大類：一類是全合成方法；另一類是以天然產(chǎn)物鹽酸小檗堿等為原料的半合成方法.半合成方法相對步驟較少，操作更簡便，但制備化合物的種類有限.全合成方法可在其結構的不同位置引入不同取代基獲得取代基多樣的THPBs類化合物.

目前，四氫原小檗堿類衍生物最常用的兩條全合成路線如圖1和圖2所示.本文主要對這兩條全合成路線每一步反應的特點以及各自優(yōu)缺點進行探索性的評價.

1 以取代苯甲醛為起始原料合成THPBs

如圖1所示，該路線［7］是以胡椒乙胺或高藜蘆胺等和多種取代苯甲醛作為起始原料，通過縮合反應、還原反應、環(huán)合反應、堿化脫銅反應、還原反應五步反應制備THPBs類化合物.

在該合成路線中，第一步反應是在100 ℃加熱脫水縮合至TLC 監(jiān)測反應完全為止，生成的產(chǎn)物1－1不需純化處理即可直接進行下一步反應.第二步反應是將上步產(chǎn)物溶解于乙醇中，加入過量3～5倍摩爾數(shù)的NaBH4反應至TLC監(jiān)測原料消失為止，經(jīng)萃取純化后，再用鹽酸－乙醇（5∶95）酸化成鹽，以上兩步的總收率約為78%.第三步環(huán)合反應是整個反應過程中最難、最關鍵的一步，直接決定最終產(chǎn)物的收率.以無水甲酸為溶劑，無水硫酸銅作為脫水劑，在100 ℃條件下反應，加入40%乙二醛溶液提供環(huán)合反應所需要的“二碳單位”，且在反應過程中分多次加入濃鹽酸作為催化劑.在進行多次該步反應時發(fā)現(xiàn)，硫酸銅和濃鹽酸的用量、反應溫度、投料時間和順序等多個因素對該步產(chǎn)物的收率都有很大影響，其中硫酸銅用量影響最大，用量過多會使其反應的后處理困難，用量過少則又無法除去溶劑及反應中產(chǎn)生的水，使產(chǎn)率大大降低.第四步堿化脫銅反應是將上步反應產(chǎn)物用甲醇和水溶解，再用氧化鈣調(diào)pH 至9～10.直接加氧化鈣粉末調(diào)pH 值時很難準確控制其所需的量，用量過多會使后處理抽濾的時間大大延長，而且會吸附一定量的產(chǎn)物，造成損失，進而直接影響最后的收率；用量過少，則會導致產(chǎn)物脫銅不完全，無法完全除去銅離子而導致產(chǎn)物顏色加深，增加純化的困難.此外調(diào)好pH 值后攪拌的時間也不能過長，否則料液很粘稠，給后處理造成很大的麻煩.總之，該步反應的操作較繁瑣，需要不斷摸索改進方法.堿化脫酮處理后的產(chǎn)物還需要用鹽酸－乙醇（5∶95）進一步酸化成鹽，再經(jīng)硅膠柱層析分離純化得到目標物1－4.以上兩步反應的總收率約為25%～45%.第五步還原反應方法同第二步，采用3～5倍摩爾量的NaBH4使反應完全，通過重結晶方法得到高純度的目標物1－5，該步收率約為80%.

采用該路線一，本文嘗試以多種不同取代基的苯甲醛與胡椒乙胺或高藜蘆胺等作為起始原料，制備了近20個THPBs類化合物，化合物的總收率為15%～30%.在制備不同的THPBs類化合物過程中發(fā)現(xiàn)：①當A 環(huán)沒有任何取代基時，即起始原料用苯乙胺與取代的苯甲醛進行反應，環(huán)化反應很難進行，產(chǎn)率很低或基本不發(fā)生反應；②當A 環(huán)的2，3位有甲氧基或二氧亞甲基等基團時，若D 環(huán)同時存在10－位給電子基，如甲氧基或羥基時，環(huán)化反應收率較高，可達45%左右；若D 環(huán)10－位沒有給電子基，而其它位如9－位或11－位等有給電子基時，產(chǎn)率非常低，且無法分離到產(chǎn)物；若D 環(huán)沒有取代基或有吸電子基，如氯、硝基時，不能發(fā)生環(huán)化反應.這些現(xiàn)象與其反應機理密切相關.

2 以取代苯乙酸為起始原料合成THPBs

如圖2所示，該路線［8］是以胡椒乙胺或高藜蘆胺等和多種取代的苯乙酸作為起始原料，通過縮合反應、脫水環(huán)合B環(huán)反應、還原反應、脫水環(huán)合C環(huán)四步反應獲得目標物.

在該合成路線中，如果采用的起始原料苯乙酸結構中有羥基或胺基取代基時，需要將其進行保護，如羥基可采用芐基保護、胺基可采用BOC保護，再進行以下步驟反應.第一步縮合反應根據(jù)文獻［8］的方法將起始原料胺與取代苯乙酸在170～180 ℃加熱反應3～4h獲得縮合產(chǎn)物2－1.但用胡椒乙胺與鄰羥基苯乙酸縮合反應時，發(fā)現(xiàn)該方法反應不完全，收率很低.通過查閱文獻［9］，將反應方法改為以EDCI/HOBT為縮合劑，室溫反應過夜，即可反應完全得到縮合產(chǎn)物2－1，收率約為80%.第二步脫水環(huán)合B環(huán)反應必須在無水環(huán)境中進行，加入過量的三氯氧磷在110 ℃下反應4h，可得到收率約為70%的產(chǎn)物2－2.第三步還原反應采用甲醇為反應溶劑，過量的硼氫化鈉為還原劑，即可得到反應產(chǎn)物2－3，但在后處理的萃取時易產(chǎn)生嚴重的乳化現(xiàn)象，收率約為70%.第四步脫水環(huán)合C 環(huán)反應.根據(jù)文獻［8］的方法，用98%甲酸和37%甲醛在100 ℃下反應3h，后處理應得到目標產(chǎn)物2－4，但以鄰芐氧基苯乙酸或鄰甲氧基苯乙酸為原料進行該步反應時，經(jīng)波譜鑒定該步得到的產(chǎn)物并非目標產(chǎn)物2－4，而是上步目標物2－3的N 甲基化產(chǎn)物.通過查閱文獻［10］，將此步反應的方法改為：往上步產(chǎn)物2－3中加入新制備的甲乙酐，室溫攪拌反應過夜，經(jīng)萃取等后處理即可得到N 甲?；a(chǎn)物2－5，再將2－5經(jīng)脫水環(huán)合C環(huán)反應和還原反應最終得到目標物2－4，通過硅膠柱層析分離純化得到純品目標物.但這三步的綜合收率只有15%左右，特別是最后一步脫水環(huán)合C環(huán)反應不完全，導致收率很低.

采用該合成路線二，本文嘗試以胡椒乙胺分別與鄰甲氧基苯乙酸和鄰芐氧基苯乙酸作為起始原料，制備了兩個THPBs類化合物，其總收率只有5%左右，而且純化較難.

據(jù)文獻報道［11～13］，該合成路線二的第四步脫水環(huán)合C 環(huán)反應中甲酸和甲醛加熱反應條件下易環(huán)合，且收率可達80%.但本文嘗試以鄰甲氧基苯乙酸和鄰芐氧基苯乙酸為起始原料在該步無法得到目標物，這是否與苯乙酸結構上取代基所在的位置有關系，有待進一步研究.

3 結語

在四氫原小檗堿類化合物的兩條常用的全合成路線中，路線一與路線二相比，反應步驟更短，收率更高，總收率可達15%～30%，而且不同取代基的苯甲醛種類多，價格相對便宜，更適合制備結構多樣的四氫原小檗堿類化合物；路線二反應步驟較長，收率較低，而且不同取代基的苯乙酸種類有限，可作為路線一的替補方法合成更多樣的THPBs類化合物.

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