杜習(xí)智，趙成龍，秦玉花，趙紅衛(wèi)

河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部 鄭州450003

△男，1970年7月生，本科，副主任藥師，研究方向:微生物生化藥學(xué)，E-mail:dxzzz@163．com

肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。按病理學(xué)分型，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC 約占肺癌的80%，其中超過半數(shù)患者確診時已屬晚期，失去手術(shù)機(jī)會，化療仍是最重要的治療手段［1］。目前第三代化療藥物與順鉑或卡鉑組成的含鉑雙藥方案為NSCLC 化療的一線方案［2］。奧沙利鉑為第三代鉑類藥物，其腎毒性極微弱，血液學(xué)毒性較低，消化道反應(yīng)易于處理，臨床上選用奧沙利鉑治療NSCLC 的案例屢見不鮮［3］，但由于單個試驗(yàn)樣本量小，各研究實(shí)施的干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)不盡統(tǒng)一，其研究結(jié)論有待進(jìn)一步評估。為了進(jìn)一步明確奧沙利鉑聯(lián)合化療與卡鉑聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC 的有效性和安全性，該研究采用meta 分析方法對現(xiàn)有隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行全面評價，以期為臨床應(yīng)用提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1．1 研究的納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計采用RCT，研究對象為經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí)的中晚期NSCLC患者，無化療禁忌證;治療方法為奧沙利鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案;觀察的主要指標(biāo)為客觀緩解率(完全緩解+ 部分緩解)、客觀控制率(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)，次要指標(biāo)為不良反應(yīng)(血液學(xué)毒性、消化道毒性、神經(jīng)毒性)發(fā)生率。

1．2 文獻(xiàn)檢索 以non-small cell lung cancer、carboplatin、oxaliplatin、NSCLC、卡鉑、奧沙利鉑等為檢索詞，所有檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，RCT 的檢索遵循Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制定的檢索策略進(jìn)行。檢索PubMed、EMbase、Medline、Cochrane library、CNKI、VIP、WANFANG、CBM 數(shù)據(jù)庫，檢索時限從建庫至2013年12月。收集關(guān)于比較奧沙利鉑聯(lián)合化療與卡鉑聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC 療效的RCT。由兩位研究者按照標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價質(zhì)量，對有分歧而難以確定的試驗(yàn)通過討論決定是否納入。

1．3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價:①隨機(jī)分配方法。②分配方案隱藏。③基于結(jié)局指標(biāo)的基線情況，是否有良好的可比性。④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，失訪情況。⑤是否正確使用盲法。以上條件全部滿足為A 級，若1 條及以上不清楚為B 級，若1 條及以上不正確為C 級。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5．1 進(jìn)行分析。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，當(dāng)各研究間不存在異質(zhì)性時，應(yīng)用固定效應(yīng)模型;存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，分析異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析;若兩個研究之間存在異質(zhì)性而臨床差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0．05。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)76 篇，去重后得到41 篇，閱讀標(biāo)題、摘要及全文，排除非臨床研究文獻(xiàn)、非RCT，最終得到6 篇，其中英文文獻(xiàn)3 篇、中文文獻(xiàn)3 篇。6個RCT 共納入了788例患者(4例患者因某些原因中斷治療而無法統(tǒng)計療效和不良反應(yīng)，故納入分析的共784例患者，其中奧沙利鉑組390例，卡鉑組394例)，兩治療組基線資料均具有可比性，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2．2 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果 納入的6個RCT均(Bidoli 等［4］、Scagliotti 等［5］、Weissman 等［6］、葛敏等［7］、敬秀清［8］和劉震天等［9］)聲明在研究中采用了隨機(jī)方法，但均未描述具體的隨機(jī)方法，納入研究的文獻(xiàn)對所有對象進(jìn)行意向性治療分析，且基線一致性較好，并報道了研究對象的失訪和退出情況，質(zhì)量評價結(jié)果均為B 級。

2．3 分析結(jié)果

2．3．1 客觀緩解率 6個RCT 報告了疾病緩解率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=2．79，P=0．73，I2=0%;Z =1．19，P =0．23)，采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果(圖1)顯示含奧沙利鉑方案與含卡鉑方案的客觀緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR =0．82，95%CI:0．60～1．14)。

圖1 含奧沙利鉑和含卡鉑方案治療中晚期NSCLC 客觀緩解率的分析結(jié)果

2．3．2 客觀控制率 6個RCT 報告了疾病控制率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=1．50，P=0．91，I2=0%;Z =0．19，P =0．85)，采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果(圖2)顯示，含奧沙利鉑方案與含卡鉑方案的客觀控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR =0．97，95%CI:0．72～1．31)。

圖2 含奧沙利鉑和含卡鉑方案治療中晚期NSCLC 疾病控制率的分析結(jié)果

2．3．3 貧血 3個RCT 報告了Ⅲ-Ⅳ度貧血，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=0．27，P =0．87，I2=0%;Z=2．66，P =0．008)，采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果(圖3)顯示含奧沙利鉑方案致Ⅲ-Ⅳ度貧血發(fā)生率低于含卡鉑方案(OR =0．18，95%CI:0．05～0．63)。

圖3 含奧沙利鉑和含卡鉑方案治療后引起Ⅲ-Ⅳ度貧血發(fā)生率的分析結(jié)果

2．3．4 白細(xì)胞減少 3個RCT 報告了Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞減少，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=1．43，P =0．49，I2=0%;Z=3．64，P＜0．001)，采用固定效應(yīng)模型，meta 分析結(jié)果(圖4)顯示含奧沙利鉑方案致Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞減少顯著低于含卡鉑方案(OR =0．29，95%CI:0．15～0．57)。

圖4 含奧沙利鉑和含卡鉑方案治療后引起Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞減少的分析結(jié)果

2．3．5 中性粒細(xì)胞減少 3個RCT 報告了Ⅲ-Ⅳ度粒細(xì)胞減少，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=1．49，P=0．47，I2=0%;Z =4．43，P＜0．001)，采用固定效應(yīng)模型，meta 分析結(jié)果(圖5)顯示含奧沙利鉑方案致Ⅲ-Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少顯著低于含卡鉑方案(OR=0．41，95%CI:0．28～0．61)。

圖5 含奧沙利鉑和含卡鉑方案治療后引起Ⅲ-Ⅳ度粒細(xì)胞減少的分析結(jié)果

2．3．6 血小板減少 4個RCT 報告了Ⅲ-Ⅳ度血小板減少，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=22．73，P＜0．001，I2=87%;Z =0．41，P =0．68)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta 分析結(jié)果(圖6)顯示含奧沙利鉑方案與含卡鉑方案的Ⅲ-Ⅳ度血小板減少差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0．60，95%CI:0．05～6．78)。

圖6 含奧沙利鉑和含卡鉑方案治療后引起Ⅲ-Ⅳ度血小板減少的分析結(jié)果

納入的研究具有高度異質(zhì)性，Weissman 等［6］的研究中采用的方案為吉西他濱/奧沙利鉑對比紫杉醇/卡鉑方案，即除鉑類外，聯(lián)合應(yīng)用的藥物也不同，因此考慮奧沙利鉑組Ⅲ-Ⅳ度血小板不良反應(yīng)與吉西他濱的使用有關(guān)，故將該實(shí)驗(yàn)剔除后進(jìn)行meta 分析如下所示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=0．60，P=0．74，I2=0%;Z=2．49，P=0．01)，采用固定效應(yīng)模型，meta 分析結(jié)果(圖7)顯示含奧沙利鉑方案致Ⅲ-Ⅳ度血小板減少顯著低于含卡鉑方案(OR =0．20，95%CI:0．05～0．71)。

圖7 含奧沙利鉑和含卡鉑方案治療后引起Ⅲ-Ⅳ度血小板減少的分析結(jié)果(剔除后)

2．3．7 惡心嘔吐 6個研究報告了Ⅲ-Ⅳ度惡心、嘔吐，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2= 6．25，P =0．10，I2=52%;Z =0．07，P =0．94)，采用固定效應(yīng)模型，meta 分析結(jié)果(圖8)顯示含奧沙利鉑方案與含卡鉑方案的Ⅲ-Ⅳ度惡心、嘔吐差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1．02，95%CI:0．55～1．91)。

圖8 含奧沙利鉑和含卡鉑方案治療后引起Ⅲ-Ⅳ度惡心、嘔吐的分析結(jié)果

2．3．8 神經(jīng)毒性 3個研究報告了神經(jīng)毒性，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=0．11，P =0．94，I2=0%;Z=4．62，P＜0．001)，采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果(圖9)顯示含奧沙利鉑方案致神經(jīng)毒性高于含卡鉑方案(OR = 30．58，95% CI:7．17～130．38)。

圖9 含奧沙利鉑和卡鉑方案治療后引起神經(jīng)毒性的分析結(jié)果

3 討論

以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案已被確立為中晚期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)化療方案［2］，而順鉑及卡鉑的惡心、嘔吐和耳、腎毒性等不良反應(yīng)大大地限制了其在臨床上的應(yīng)用。奧沙利鉑為繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類藥物，主要用于消化道腫瘤，不良反應(yīng)較輕且容易控制，易于被情況較差的患者接受［10］。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，常有奧沙利鉑聯(lián)合方案治療中晚期NSCLC 的實(shí)踐［3］，但是含奧沙利鉑聯(lián)合方案與含卡鉑聯(lián)合方案相比，是否在有效性與安全性方面更具優(yōu)勢，目前尚無相應(yīng)的系統(tǒng)分析進(jìn)行評價。

該meta 分析納入的6 篇RCT 文獻(xiàn)，質(zhì)量等級均達(dá)到B 級。通過meta 分析發(fā)現(xiàn)，療效方面，二者在客觀緩解率、客觀控制率方面差異無統(tǒng)計學(xué)差異;不良反應(yīng)方面，奧沙利鉑聯(lián)合方案的血液學(xué)毒性較卡鉑低，而神經(jīng)毒性較卡鉑高。鑒于meta 分析為二次研究，受納入分析的原始文獻(xiàn)質(zhì)量影響較大，且評價過程可能存在偏倚等局限性，在今后的臨床應(yīng)用中尚需進(jìn)行更高質(zhì)量、更大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證奧沙利鉑聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC 的有效性和安全性。

綜上所述，該meta 分析結(jié)果顯示，在治療中晚期NSCLC 上，奧沙利鉑聯(lián)合化療療效與卡鉑聯(lián)合化療相當(dāng)，但安全性一定程度上優(yōu)于卡鉑聯(lián)合化療方案，對于老年患者、身體狀況較差患者、不能耐受卡鉑不良反應(yīng)等情況者，可考慮作為診療指南與規(guī)范之外的一種超常規(guī)化療方案。

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