權(quán)麗麗（河南科技大學(xué)三門峽中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南三門峽 471000）

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，初潮年齡小、早育、多胎、性生活頻繁或紊亂、人類乳頭瘤病毒感染等都是造成女性宮頸部位癌變的獨立危險因素[1-2]。中、晚期宮頸癌治療效果差，5年生存率為40%～50%[3]。宮頸癌的早期和發(fā)展階段無明顯臨床癥狀，后期至陰道流血時，已經(jīng)發(fā)展為宮頸癌晚期。局部晚期宮頸癌患者術(shù)前需要進行化療、放療等輔助治療，以此提高患者的生存率并減少術(shù)后復(fù)發(fā)率[4-6]。目前，化療聯(lián)合放療治療宮頸癌已經(jīng)受到了眾多學(xué)者重視，然而由于化療藥物及化療方案的種類眾多，至今醫(yī)學(xué)界對于宮頸癌根治術(shù)前的最佳化療方案尚未形成統(tǒng)一認識[7]。研究表明，紫杉醇聯(lián)合順鉑治療中、晚期宮頸癌臨床療效較好，并能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生，但各研究較為分散，且樣本量偏小，臨床參考價值有限。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價紫杉醇聯(lián)合順鉑輔助治療中、晚期宮頸癌的療效和安全性，以為臨床合理治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏，人數(shù)大于10人。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為中、晚期宮頸癌[8]的病例，年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予紫杉醇或脂質(zhì)紫杉醇聯(lián)合順鉑化療（TP方案），對照組患者給予順鉑或順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療（FP方案）或采用單純放療。

1.1.4 觀察指標 療效指標為總有效率。采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。CR+PR為總有效；安全性指標為不良反應(yīng)發(fā)生率。采用WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級標準[9]，觀察骨髓抑制（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）和消化道反應(yīng)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）情況，同時注意并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.2 文獻檢索

以“紫杉醇”“順鉑”“中、晚期宮頸癌”為中文檢索詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1987年1月－2014年8月）、萬方數(shù)據(jù)庫（1998年1月－2014年8月）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（1989年1月 －2014 年 8 月）；以“Paclitaxel”“Cisplatin”“Medium and advanced stage cervical cancer”為英文檢索詞檢索Cochrane圖書館（建庫起－2014年8月）、EMBase（建庫起－2014年8月），并輔以手工檢索，盡可能降低漏檢文獻機率，檢索方式為主題詞、自由詞聯(lián)合檢索。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

1.3 文獻篩選與資料提取

通過閱讀文題與摘要，篩除與本研究無關(guān)的文獻，若為對照研究則閱讀全文，由兩位評價者獨立提取數(shù)據(jù)，交叉核對。為避免或降低主觀偏倚，資料提取過程中，隱去作者姓名、刊物名稱、年份等信息，對每一篇符合納入標準的文獻進行質(zhì)量評價和資料提取。

1.4 文獻質(zhì)量評價

按Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0對RCT的質(zhì)量評價標準進行文獻質(zhì)量評價[10]，采用Jadad評分標準[11]評價納入研究質(zhì)量，主要包括隨機方法、是否采用盲法及其方案、隨機分配方案是否隱藏以及意向分析等內(nèi)容。每個項目為1分，如果納入文獻總分＞3分，則為高質(zhì)量文獻；反之，則為低質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0統(tǒng)計軟件進行系統(tǒng)評價，二分類變量采用優(yōu)勢比（OR）或相對危險度（RR）；計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標準化均數(shù)差（SMD），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。首先，對納入的各項研究進行臨床異質(zhì)性檢驗，如果各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P≥0.10，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，則分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。如果兩個研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；如果存在臨床和方法學(xué)的異質(zhì)性，則采用Meta回歸、亞組分析或者敏感性分析[12]。如果各研究間存在明顯異質(zhì)性時，僅作描述性研究。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

計算機輔以手工檢索，共檢出2 408篇中文文獻，未檢出外文文獻，根據(jù)納入與排除標準，通過閱讀文獻標題與摘要，并作進一步閱讀后，最終納入9篇（項）RCT，合計1097例患者[13-21]。納入研究基本信息詳見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

納入的9項RCT中，3項研究報道了隨機方法[14，20-21]，3項研究報道了失訪情況[14-15，19]，2項研究提及了選擇性報道結(jié)果[14，20]，所有研究均未提及隱藏分組和盲法。除肖正華[14]、郭毅[20]等的研究得分為3分，屬高質(zhì)量研究外，其余研究得分均為2分或1分，為低質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 近期療效評價 納入的9項研究均以總有效率（CR+PR）評價近期臨床療效[13-21]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.14，I2＝35%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝4.12，95%CI（2.91，5.83），P＜0.001]。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rates in 2 groups

2.3.2 安全性評價 6項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，具體包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)和過敏，各不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果詳見表2。

表2 各不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis results of ADR incidence

2.4 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，結(jié)果見圖2。由圖2可知，納入研究均在95%CI線之內(nèi)，基本呈現(xiàn)倒漏斗狀，各研究結(jié)果基本集中于倒漏斗圖的中部分，分布略顯不對稱，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚，但發(fā)表偏倚較小。

圖2 總有效率的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel plot of total effective rates

3 討論

宮頸癌早期癥狀輕，患者不宜主觀察覺，由于其潛伏時間較長，晚期會造成大出血、壓迫性病痛，嚴重時可導(dǎo)致尿毒癥，患者常因腫瘤壓迫神經(jīng)導(dǎo)致下肢腫脹疼痛[22-24]。單純手術(shù)切除治療術(shù)后患者容易復(fù)發(fā)，癌細胞不能全部清除[25]。紫杉醇、β-欖香烯[26]、人參皂苷[27]、華蟾素[28]、蛇莓[29]等有效成分能夠有效抑制腫瘤細胞生長，常與其他藥物配合治療多種癌癥，在宮頸癌、肝癌、胃癌等腫瘤放化療治療過程中起著重要的作用。醫(yī)學(xué)界目前對于宮頸癌患者術(shù)前的最佳化療方案依然缺乏共識，化療效果不明顯、不良反應(yīng)嚴重、有效劑量安全閾值把控困難等都是制約化療方案的主要原因[30-32]。紫杉醇聯(lián)合順鉑是臨床上常用的宮頸癌化療方案。趙淑萍等[33]報道，TP方案對局部晚期宮頸癌的臨床近期有效率為83.3%，而國外研究報道為91%，完全緩解率為40%[34]。

本研究對納入的文獻進行Meta分析，評價紫杉醇聯(lián)合順鉑輔助治療中、晚期宮頸癌的近期療效及安全性，對臨床用藥具有一定的指導(dǎo)意義。結(jié)果顯示，紫杉醇聯(lián)合順鉑治療中、晚期宮頸癌的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，納入研究報道了骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示，試驗組患者骨髓抑制、過敏反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)發(fā)生率顯著低于對照組，提示紫杉醇聯(lián)合順鉑治療中、晚期宮頸癌安全性較好。

本研究的局限性包括：（1）納入文獻的質(zhì)量、異質(zhì)性等因素對系統(tǒng)評價的影響較大；（2）納入研究的臨床試驗缺乏相關(guān)長期隨訪結(jié)局指標（如眩暈癥狀的改善及復(fù)發(fā)情況），無法判定整體療效；（3）本研究納入的文獻中提及不良反應(yīng)發(fā)生情況有限，且未深入分析其發(fā)生原因，使得這些研究的真實性存疑，這也導(dǎo)致了本研究評價結(jié)論的應(yīng)用受到限制；（4）納入文獻普遍僅提及“隨機”字樣，并未具體描述隨機方法、隱藏方案、意向性分析等，這些潛在因素給療效評價的結(jié)果帶來了較大的測量偏倚可能，從而降低了本次系統(tǒng)評價的證據(jù)力度。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合順鉑輔助治療中、晚期宮頸癌具有良好的近期療效，可以減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生，降低并發(fā)癥，安全性亦較好。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量的限制，該結(jié)論有待高質(zhì)量、大樣本的RCT進一步驗證。

[1]Huang L，Zheng M，Zhou QM，et al.Identification of a 7-gene signature that predicts relapse and survival for early stage patients with cervical carcinoma[J].Med Oncol，2012，29（4）：2 911.

[2]Beriwal S，Kannan N，Sukumvanich P，et al.Complete metabolic response after definitive radiation therapy for cervical cancer：patterns and factors predicting for recurrence[J].Gynecol Oncol，2012，127（2）：303

[3]Philip J，Di Saia，William T，et al.臨床婦科腫瘤學(xué)[M].朗景和，沈鏗，向陽，譯.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：81.

[4]韓冰，馮鳳芝.宮頸癌的治療進展[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2010，13（29）：3 248.

[5]任錦霞，王小虎，趙林，等.紫杉醇+順鉑同步放化治療局部中晚期宮頸癌的臨床觀察[J].蘭州大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2009，35（2）：54.

[6]鐘曉陽.順鉑與紫杉醇同步放化療治療中晚期宮頸癌療效觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2009，9（5）：67.

[7]Moreno-Acosta P，Gamboa O，Sanchez de Gomez M，et al.IGF1R gene expression as a predictive marker of response to ionizing radiation for patients with locally advanced HPV16-positive cervical cancer[J].Anticancer Res，2012，32（10）：4 319.

[8]米建峰.遲博.局部晚期宮頸癌介入治療的現(xiàn)狀及進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（13）：1 977.

[9]Bjelic-Radisic V，Jensen PT，Vlasic KK，et al.Quality of life characteristics inpatients with cervical cancer[J].Eur J Cancer，2012，48（16）：3 009.

[10]Higgins JPT，Altman DG.Chapter 8：Assessing risk of bias in included studies[EB/OL].（2011-03）[2014-09-10].http：//www.cochrane-handbook.org.

[11]Jadad AR，Moore A，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1.

[12]Petitti DB.Approaches to heterogeneity in Meta-analysis[J].Stat Med，2001，20（23）：3 625.

[13]單鶯.小劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放化療治療中、晚期宮頸癌的臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2008，3（34）：161.

[14]肖正華，張曉靜，林英，等.脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑對晚期宮頸癌術(shù)前化療的療效觀察[J].局解手術(shù)學(xué)雜志，2014，23（2）：140.

[15]禹蓮香.紫杉醇、順鉑、紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效觀察[J].當代醫(yī)學(xué)，2014，20（10）：147.

[16]陳小玲，韋妙成.紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物對局部晚期宮頸癌的近期療效[J].江蘇醫(yī)藥，2013，39（10）：1 184.

[17]閔欽威.紫杉醇聯(lián)合順鉑對局部晚期宮頸癌新輔助化療的近期療效觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38（13）：2 610.

[18]龍申美.紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌近期療效觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2012，33（6）：983.

[19]張文先.紫杉醇聯(lián)合順鉑治療局部晚期宮頸癌近期療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2013，15（11）：1 862.

[20]郭毅，朱錦賢.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑方案在晚期宮頸癌誘導(dǎo)化療中的應(yīng)用[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2013，6（12）：1 187.

[21]曹向明.紫杉醇聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶在中晚期宮頸癌的臨床應(yīng)用[J].中國誤診學(xué)雜志，2010，10（27）：6 626.

[22]葉冬云.紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的療效觀察[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（7）：557.

[23]黃健，葉勁軍，陸諤梅.化療和放療聯(lián)合治療中晚期宮頸癌的療效分析[J].癌癥進展雜志，2010，6（2）：181.

[24]張蓉，李斌，白萍，等.紫杉醇聯(lián)合鉑類在局部晚期宮頸癌新輔助化療中的應(yīng)用[J].中華腫瘤雜志，2011，33（8）：616.

[25]吳良芝，李春梅，劉雯雯，等.局部晚期宮頸癌新輔助化療分子療效研究[J].中國實驗診斷學(xué)，2010，14（5）：738.

[26]陸玥琳，沈洪，倪菲菲，等.β-欖香烯對肝癌細胞BNL增殖及凋亡的影響[J].世界科學(xué)技術(shù)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2014，16（3）：625.

[27]姜衛(wèi)衛(wèi)，劉嘉.人參皂苷Rb1、Rg3、Rh2抗腫瘤作用機制概況[J].世界科學(xué)技術(shù)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2013，15（7）：1 634.

[28]劉魯明.華蟾素抗腫瘤作用的臨床研究[J].世界科學(xué)技術(shù)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2008，10（4）：126.

[29]王予祺，常琪，唐勁天.蛇莓化學(xué)成分和藥理作用的研究進展[J].世界科學(xué)技術(shù)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2007，9（2）：107.

[30]Furusaka T，Asakawa T，Tanaka A，et al.Efficacy of multidrug superselective intra-arterial chemotherapy（docetaxel，cisplatin，and 5-fluorouracil）using the Seldinger technique for tongue cancer[J].Acta Otolaryngol，2012，132（10）：1 108．

[31]Mabuchi S，Okazawa M，Matsuo K，et al.Impact of histological subtype on survival of patients with surgically-treated stageⅠA2-ⅡBcervical cancer：adenocarcinoma versus squamous cell carcinoma[J].Gynecol Oncol，2012，127（1）：114.

[32]Morice P，Uzan C，Leary A.Are the outcomes of neoadjuvant chemotherapy for stage IB2 cervical cancer similar in pregnant and nonpregnantpatient[J].Gynecol Oncol，2012，127（1）：257．

[33]趙淑萍，王澤華.紫杉醇聯(lián)合順鉑用于局部晚期宮頸癌新輔助化療近期療效觀察[J].華中醫(yī)學(xué)雜志，2006，30（1）：43．

[34]Park DC，Kim JH，Lew YO，et al.Phase trial of neoadjuvant paclitaxel and cisplatin in uterine cervical cancer[J].Gynecol Oncol，2004，92（1）：59.