宋 佳，吳玉波，劉利龍，吳禹蒙，張婷婷，王葉新（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院藥學部，哈爾濱 150001）

二甲雙胍是臨床上應用最為廣泛的2型糖尿病治療用藥之一，它具有誘導患者體質量輕微減輕，同時具有較低的低血糖風險的優(yōu)點[1-3]。2006年的相關數據表明，在美國該藥用量占到了非胰島素片劑醫(yī)藥處方的37%[4]。二甲雙胍是有機陽離子轉運體1（OCT1）和有機陽離子轉運體2（OCT2）作用的底物[5-9]，OCT1和OCT2對二甲雙胍發(fā)揮療效起著重要作用。研究表明，二甲雙胍的代謝只與OCT1和OCT2有關，而且OCT2的作用是OCT1的10～100倍，因此OCT2是二甲雙胍的“超級底物”[10]。二甲雙胍在體內的代謝不與血漿蛋白結合，也不與一些相關的代謝酶發(fā)生作用，而是由OCT2將其轉運入腎臟并以原型經腎臟排泄。然而，不同個體間二甲雙胍藥動學參數不同，導致二甲雙胍的療效和不良反應存在差異。目前，國內外多項研究報道了OCT2（808G＞T）基因多態(tài)性與二甲雙胍藥動學的相關性，但尚未得到一致的結論。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價OCT2（808G＞T）基因多態(tài)性與二甲雙胍藥動學的相關性，以為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的有關OCT2（808G＞T）基因多態(tài)性對鹽酸二甲雙胍藥動學影響的研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 服用二甲雙胍的健康受試者，年齡、性別、種族不限；受試者還需經血漿藥物濃度、尿液藥物濃度檢測及基因型的檢測，檢測方法不限。

1.1.3 研究分組 按照基因檢測的結果，將受試者分為野生純合型GG組、突變純合型TT組和突變雜合型GT組。

1.1.4 結局指標 不同基因型受試者服用二甲雙胍后的峰濃度、藥-時曲線下面積、半衰期、腎臟清除率和肌酐清除率。

1.2 排除標準

非英語和非漢語類文章；綜述類文章；病例報道和會議摘要；動物研究實驗；非健康受試者的研究；重復的文獻；無法獲得相關結局指標數據的文獻。

1.3 計算機檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、西文生物醫(yī)學期刊文獻數據庫（FMJS）、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫，檢索時限均為1993年7月－2014年7月。以“糖尿?。℅lycuresis）”“二甲雙胍（Metformin）”“基因多態(tài)性（Gene polymorphism）”“OCT2（808G＞T）”為關鍵詞，按照不同的組合方式進行檢索。同時，對納入研究或相關綜述類文章的參考文獻中的研究也一并檢索。

1.4 文獻篩選及數據提取

由兩位評價者獨立檢索并篩選文獻，并通過討論的形式確定數據提取表；同時，兩位評價者分別單獨提取資料，之后相互交叉核對，若有不同意見，則通過討論的方式解決。最終確定提取以下資料：受試者年齡、性別、種族、基因型、二甲雙胍的峰濃度、藥-時曲線下面積、半衰期、腎臟清除率、肌酐清除率。

1.5 質量評價

對納入的研究進行質量評價，根據國內劉建平教授提出的質量評價標準（為了適應遺傳關聯研究的需要，筆者進行了適當修改），從以下幾方面對納入文獻進行質量評價：（1）研究的類型；（2）分組的方法；（3）試驗人群選擇標準；（4）研究對象基線資料；（5）混雜因素控制情況。

1.6 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.1統計軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗進行異質性檢驗。由于基因多態(tài)性對個體藥動學的影響較大，可能導致研究間存在較大的異質性。若P≥0.05，I2＜50%，說明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行數據分析；反之，說明各研究間有統計學異質性，則采用隨機效應模型進行數據分析。若異質性較大，必要時需進行異質性分析。計量資料采用均值及其標準差表示，此外研究中由于可能存在單位不統一的情況，在合并分析結果時采用均數差（MD）來表示。

2 結果

2.1 納入研究基本信息與質量評價結果

根據制定的檢索策略，共檢索到35篇相關文獻，首先閱讀題目、摘要進行初篩，然后閱讀全文，最終納入5項研究，合計172例受試者。其中，英文文獻4篇，中文文獻1篇[10-14]。納入研究基本信息與質量評價結果詳見表1、表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究方法學質量評價結果Tab 2 Results of Methodological quality of included studies

2.2 Meta分析結果

2.2.1 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對半衰期的影響 4項研究報道了不同基因型（包括GG型、GT型和TT型）對受試者二甲雙胍半衰期的影響[10-13]，Meta分析結果詳見圖1。由圖1可知，GG型與GT型[MD＝－0.18，95%CI（－0.91，0.55），P＝0.63]、GG 型與TT 型[MD＝0.05，95%CI（－0.35，0.45），P＝0.80]對半衰期的影響差異均無統計學意義；而TT型與GT型相比，會增大半衰期，差異有統計學意義[MD＝0.62，95%CI（0.24，1.01），P＝0.001]。

2.2.2 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對峰濃度的影響 5項研究報道了不同基因型（包括GG型、GT型和TT型）對受試者二甲雙胍的峰濃度的影響[10-14]，Meta分析結果詳見圖2。由圖2可知，GG型與GT型[MD＝－0.15，95%CI（－0.34，0.05），P＝0.14]、GT型與TT型[MD＝－0.36，95%CI（－0.79，－0.07），P＝0.10]對峰濃度的影響差異均無統計學意義；而GG型與TT型相比，會增大峰濃度，差異有統計學意義[MD＝－0.60，95%CI（－1.16，－0.03），P＝0.04]。

2.2.3 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對藥-時曲線下面積的影響 4項研究報道了不同基因型（GG型與GT型）對受試者藥-時曲線下面積的影響[10-12，14]，Meta分析結果詳見圖3。由圖3可知，GG型與GT型[MD＝－0.94，95%CI（－2.60，0.72），P＝0.27]對藥-時曲線下面積的影響差異無統計學意義。

圖1 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對半衰期影響的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of effect of（OCT2）808G＞T gene polymorphism on half-time period

圖2 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對峰濃度影響的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effect of（OCT2）808G＞T gene polymorphism on Cmax

圖3 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對藥時曲線下面積影響的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effect of（OCT2）808 G＞T gene polymorphism on area under the drugtime curve

2.2.4 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對腎臟清除率的影響 3項研究報道了不同基因型（GG型與GT型）對受試者腎臟清除率的影響[11-13]，Meta分析結果詳見圖4。由圖4可知，GG型與GT型[MD＝0.15，95%CI（－1.42，1.72），P＝0.85]對腎臟清除率的影響差異無統計學意義。

圖4 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對腎臟清除率影響的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of effect of（OCT2）808G＞T gene polymorphism on renal clearance rate

2.2.5 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對肌酐清除率的影響 3項研究報道了不同基因型（GG型與GT型）對受試者肌酐清除率的影響[11-13]，Meta分析結果詳見圖5。由圖5可知，GG型與GT型[MD＝0.20，95%CI（－0.37，0.78），P＝0.49]對肌酐清除率的影響差異無統計學意義。

3 討論

多項研究報道了OCT2基因多態(tài)性與健康受試者二甲雙胍藥動學的相關性，但卻得到不一致的結論，這可能是不同研究采用的藥動學參數不同，以及納入健康受試者的種族不同導致的。本研究采用Meta分析的方法系統評價了健康受試者服用鹽酸二甲雙胍后體內半衰期、藥-時曲線下面積、峰濃度、腎臟清除率、肌酐清除率與OCT2基因多態(tài)性的相關性。結果發(fā)現，TT型的半衰期比GT型長，GG型峰濃度比TT型大，即TT型會對健康受試者服用鹽酸二甲雙胍的半衰期和峰濃度產生一定影響。而OCT2基因多態(tài)性不會對腎臟清除率和肌酐清除率造成影響。

圖5 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對肌酐清除率影響的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of effect of（OCT2）808 G＞T gene polymorphism on creatinine clearance rate

本次系統評價存在以下局限性：首先，納入研究的試驗設計不同，給藥方式不同，檢測手段不同，以及藥動學參數計量單位也不同；其次，納入研究的人群和用藥時間不同；最后，納入的研究為中文和英文的文獻，這些可能會對研究結果造成一定的偏倚。

綜上所述，（OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對健康受試者體內鹽酸二甲雙胍藥動學參數有一定影響。但由于納入的研究數量有限，受試者數量較少，參數指標不統一，部分研究間存在異質性，因此該結論尚需大規(guī)模、高質量的研究進一步驗證。

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