張丹丹，李懷芳，何紅兵

·論著·

左旋乳酸-聚己內(nèi)酯共聚物和纖維蛋白原共混靜電紡盆底修復(fù)材料體內(nèi)降解及生物再生特性的研究

張丹丹，李懷芳，何紅兵

目的探討左旋乳酸-聚己內(nèi)酯共聚物和纖維蛋白原共混靜電紡盆底修復(fù)材料應(yīng)用于盆底臟器脫垂治療中的體內(nèi)降解和生物再生特性的研究。

方法在30只SD大鼠左右兩側(cè)腹壁建立腹壁缺損區(qū)，利用靜電紡盆底修復(fù)材料對(duì)缺損進(jìn)行修補(bǔ)，一組為補(bǔ)片平鋪修補(bǔ)，另一組補(bǔ)片褶皺后修補(bǔ)。術(shù)后1、4、8、12、16周各處死6只大鼠，取出修補(bǔ)區(qū)域及其周圍組織，通過測(cè)定聚合物分子量、抗拉強(qiáng)度及電鏡觀察分析補(bǔ)片在體內(nèi)的降解、組織的病理變化及再生情況。

結(jié)果降解16周后，兩組機(jī)械強(qiáng)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但具有可比性；褶皺組相對(duì)分子量大于平鋪組（P＜0.05）；電鏡掃描結(jié)果顯示兩組有明顯差異，平鋪組補(bǔ)片降解速度快，但無(wú)法維持一定的力學(xué)強(qiáng)度，褶皺組降解速度慢，但其可保持一定的力學(xué)強(qiáng)度；HE染色、電鏡掃描結(jié)果都證實(shí)兩組具有差異性。

結(jié)論通過兩種實(shí)驗(yàn)方法對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，平鋪組降解雖快，但卻不能維持一定的力學(xué)強(qiáng)度，因此褶皺植入法優(yōu)于平鋪植入法。

纖維蛋白原；生物相容性材料；腹壁缺損；降解；再生；左旋乳酸-聚己內(nèi)酯

盆腔脫垂是中老年女性常見疾病，嚴(yán)重影響女性的健康和生活質(zhì)量，治療女性盆腔脫垂主要通過手術(shù)進(jìn)行盆底重建［1-2］，隨著盆底手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，臨床上出現(xiàn)了各種具有組織相容性的補(bǔ)片材料，以實(shí)現(xiàn)損傷筋膜組織的替代，提高手術(shù)療效［3］。當(dāng)今臨床上所用補(bǔ)片多為不可吸收材料，同時(shí)由補(bǔ)片引起的并發(fā)癥也逐漸增多。本實(shí)驗(yàn)所采用的左旋乳酸-聚己內(nèi)酯共聚物和纖維蛋白原靜電紡修復(fù)材料由于其良好的彈性及力學(xué)性能，良好的生物相容性，良好的親水性，良好的機(jī)械性能而被廣泛關(guān)注［4］。由于盆底組織構(gòu)造復(fù)雜，在進(jìn)行盆底修復(fù)手術(shù)時(shí)，這種材料制成的補(bǔ)片往往不能鋪平，因此，本實(shí)驗(yàn)通過建立大鼠腹壁缺損模型，來研究生物補(bǔ)片平鋪植入體內(nèi)與褶皺植入體內(nèi)對(duì)其降解性能及損傷組織修復(fù)、再生的影響［5-8］。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 靜電紡修復(fù)材料左旋乳酸-聚己內(nèi)酯共聚物與纖維蛋白原共混后的靜電紡盆底修復(fù)材料由上海松力生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，經(jīng)γ射線滅菌后裁剪成20 mm×20 mm，厚0.5 mm的30片作為平鋪組材料，裁剪成20 mm×30 mm，厚0.5 mm的30片作為褶皺組材料。

1.1.2 試劑10%甲醛溶液、1%戊巴比妥鈉、膠原蛋白酶、碘酊（0.5%）和其他試劑均購(gòu)自上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司。

1.1.3 主要儀器1515型凝膠色譜儀為美國(guó)Waters公司生產(chǎn)；SX-3000型臺(tái)式掃描電鏡為北京客來得寶科技發(fā)展有限公司產(chǎn)品；SANSCMT6104型拉力機(jī)購(gòu)自美國(guó)阿爾法科技公司。

1.1.4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康SD大鼠30只，雌性，體重200～300 g，由上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，合格證號(hào)：scxk（滬）2008-0016，飼養(yǎng)于25℃陰涼干燥環(huán)境。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法SD大鼠術(shù)前12 h禁食、禁水，用1%戊巴比妥鈉按照3 ml/kg的劑量對(duì)大鼠進(jìn)行腹腔麻醉。無(wú)菌條件下，在大鼠腹壁行20 mm切口，分離皮下組織，保留腹膜，切除腹膜和真皮之間所有組織，包括筋膜和肌肉組織，制成20 mm ×20 mm腹壁缺損。用術(shù)前裁剪好的生物補(bǔ)片修補(bǔ)腹壁缺損，其中在大鼠腹部左側(cè)進(jìn)行平鋪缺損修補(bǔ)，腹部右側(cè)補(bǔ)片褶皺后進(jìn)行缺損修補(bǔ)，然后縫合皮膚全層。術(shù)后每天肌注40萬(wàn)單位青霉素進(jìn)行抗感染治療。

1.2.2 樣本的取材和大體觀察術(shù)后1、4、8、12、16周各處死6只大鼠，取出修補(bǔ)區(qū)及周圍組織。觀察補(bǔ)片表面有無(wú)纖維包裹，周圍組織有無(wú)炎癥反應(yīng)，有無(wú)肉芽組織生成及局部愈合情況。

1.2.3 病理學(xué)觀察處死SD大鼠后，將修補(bǔ)區(qū)域連同周圍1 cm的正常腹壁組織整塊切除，10%甲醛溶液固定，HE染色，石蠟包埋切片，光學(xué)顯微鏡下觀察補(bǔ)片的降解程度及缺損愈合情況。

1.2.4 機(jī)械強(qiáng)度測(cè)定補(bǔ)片取出后，用膠原蛋白酶溶解補(bǔ)片上的組織，以拉力機(jī)測(cè)定生物補(bǔ)片的力學(xué)性能，根據(jù)應(yīng)力-應(yīng)變曲線測(cè)定各組補(bǔ)片的拉伸強(qiáng)度。

1.2.5 相對(duì)分子量測(cè)定將取出的生物補(bǔ)片用氯仿充分溶解后，用凝膠色譜儀測(cè)定相對(duì)分子量。

圖1 術(shù)后大鼠組織HE染色圖片（×100）（黃色箭頭：炎癥層；綠色箭頭：肌肉層；藍(lán)色箭頭：補(bǔ)片）Figure 1HE staining graph of postoperative tissue of rats（×100）（Yellow arrow：inflammation；Green arrow：muscle；Blue arrow：the patch）

1.2.6 掃描電子顯微鏡觀察取樣本經(jīng)過梯度脫水和噴金后，在掃描電鏡下觀察樣本結(jié)構(gòu)形態(tài)變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用表示，兩組間均數(shù)比較用兩樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后大體觀察及HE染色結(jié)果

術(shù)后大鼠無(wú)死亡、無(wú)切口感染等情況，大鼠的飲食及活動(dòng)均未見異常。平鋪組和褶皺組大鼠均未見明顯炎癥反應(yīng)，體重穩(wěn)定增加，切口處I-甲級(jí)愈合。兩組大鼠在術(shù)后1～8周時(shí)，手術(shù)部位均產(chǎn)生粘連，有纖維包膜形成，少量肉芽組織長(zhǎng)入。第12周時(shí)降解明顯，補(bǔ)片組織成分變少，厚度變薄，褶皺組降解速度小于平鋪組。第16周時(shí)，平鋪組約2/3可見修復(fù)材料發(fā)生降解，褶皺組隱約看到大塊碎片包裹在組織內(nèi)部。

經(jīng)HE染色后，術(shù)后1周取材，兩組材料（圖1A、B）與周圍組織界限清楚，大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，可見較多巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，材料結(jié)構(gòu)變化不大。平鋪組材料比褶皺組吸水膨脹程度更大。術(shù)后4周時(shí)，成纖維細(xì)胞黏附在材料表面生長(zhǎng)，可見新生血管和少量淋巴細(xì)胞。邊緣處有肌肉細(xì)胞形成，實(shí)驗(yàn)組材料與組織貼合緊密（圖1C），褶皺組材料與組織之間有間隙（圖1D）。術(shù)后8周時(shí)，材料與組織界面炎癥細(xì)胞逐漸減少，膠原纖維包繞材料，成纖維細(xì)胞大量增生，邊緣可見肌肉細(xì)胞填充組織缺損。平鋪組在缺損中心有大量組織形成，缺損邊緣和底部見少量組織向中心部位生長(zhǎng)，大量組織逐漸融合成片，缺損得到充分修復(fù)（圖1E），而褶皺組僅有少量肌肉組織細(xì)胞生成（圖1F）。術(shù)后12周時(shí)，平鋪組可見材料明顯出現(xiàn)崩解現(xiàn)象，缺損被肌肉組織填滿，組織細(xì)胞進(jìn)一步長(zhǎng)入材料內(nèi)部（圖1G），褶皺組缺損部位沒有被肌細(xì)胞完全填充（圖1H）。術(shù)后16周時(shí)，平鋪組材料支架崩解，見不到正常材料結(jié)構(gòu)，組織細(xì)胞與剩余材料混合存在，無(wú)明顯界限（圖1I），褶皺組可看到材料結(jié)構(gòu)，底部被肌細(xì)胞和少量瘢痕組織填充（圖1J）。

2.2 機(jī)械強(qiáng)度測(cè)定

圖2 補(bǔ)片機(jī)械強(qiáng)度變化Figure 2Tensile strength changes of two groups

從圖2中可以看出兩組材料在降解過程中的力學(xué)變化情況，隨著降解時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組材料的抗拉強(qiáng)度逐漸下降。1個(gè)月后平鋪組的抗拉強(qiáng)度低于褶皺組，說明平鋪組降解快。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析（P＞0.05），說明兩組在拉伸強(qiáng)度上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 相對(duì)分子量測(cè)定

隨著植入時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組材料的分子量逐漸降低。但平鋪組分子量始終低于褶皺組，這說明平鋪組降解快。從圖3可以看出分子量早期顯著下降，后期則趨于平緩。1周和8周兩組分子量統(tǒng)計(jì)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；12周和16周統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯（P＜0.05）。

圖3 兩組補(bǔ)片相對(duì)分子量變化Figure 3Relative molecular weight changes of two groups

2.4 補(bǔ)體平面電鏡掃描

降解前（圖4A、B）可見電紡纖維成相互交聯(lián)的多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，纖維交錯(cuò)相疊，光滑均一，沒有明顯的珠狀膨大結(jié)構(gòu)或者纖維黏連現(xiàn)象，也沒有見到被腐蝕的現(xiàn)象。1周后材料吸水纖維變粗，膨大，纖維粗細(xì)不均，由于植入時(shí)間太短，平鋪組和褶皺組并沒有太明顯的區(qū)別。4周后，材料吸水進(jìn)一步膨脹變粗，纖維之間孔洞變小，纖維黏連。平鋪組（圖4C）比褶皺組（圖4D）纖維更粗，纖維之間孔洞更小。隨著降解時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組差異進(jìn)一步顯著，12周后，實(shí)驗(yàn)組（圖4E）纖維進(jìn)一步黏連在一起，呈現(xiàn)明顯的珠狀膨大、斷裂和部分?jǐn)嗔熏F(xiàn)象，看不到纖維之間的孔隙，褶皺組（圖4F）纖維進(jìn)一步變粗黏連，但沒有看到斷裂現(xiàn)象。16周后平鋪組（圖4G）材料看到碎裂斷裂的纖維，褶皺組（圖4H）隱約可以看到?jīng)]有降解完全的纖維，說明隨著組織的長(zhǎng)入，平鋪組比褶皺組降解得更快。

2.5 補(bǔ)片斷面電鏡掃描

圖5是兩組斷面SEM照片，從圖中可以看出，1周時(shí)兩組差別不大，隨著降解時(shí)間的延長(zhǎng)，補(bǔ)片吸水膨脹裂解分層，平鋪組降解后比褶皺組更薄而粗糙，斷面碎裂，說明平鋪組比褶皺組降解得更快。

3 討論

目前盆底手術(shù)應(yīng)用較多的是不可吸收的聚丙烯補(bǔ)片［9-10］，隨著盆底手術(shù)的進(jìn)展，由聚丙烯補(bǔ)片引起的侵蝕、暴露、感染等問題逐漸增多，日益成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。Letouzey等［11］報(bào)道的5年隨訪結(jié)果顯示，網(wǎng)片外漏率為16.0%。甚至有報(bào)道稱78.6%的聚丙烯補(bǔ)片發(fā)生黏連［12-13］。

圖4 電鏡掃描平面（×10 000）Figure 4SEM graph（×10 000）

圖5 補(bǔ)體斷面電鏡掃描（×10 000）Figure 5Longitudinal profile SEM graph（×10 000）

材料在體內(nèi)的化學(xué)降解主要是指高分子材料水解形成小分子單體，小分子單體離開材料本體，造成材料質(zhì)量損失的過程。高分子降解材料植入生物體后處于一個(gè)鹽溶液環(huán)境中，這一環(huán)境非常有利于水解的進(jìn)行。材料首先會(huì)吸水發(fā)生膨脹和浸析，在這一溶脹過程中材料體積會(huì)變大，結(jié)構(gòu)上會(huì)產(chǎn)生空隙，液體隨之會(huì)進(jìn)入材料內(nèi)部，為材料的進(jìn)一步水解創(chuàng)造條件，隨后材料的主鏈?zhǔn)芩芤鹤饔茫瘜W(xué)鍵斷裂，形成一個(gè)個(gè)大分子共聚物片段，這些片段化學(xué)鍵繼續(xù)斷裂而形成更小的共聚物片段。直至材料最終被水解成相應(yīng)的小分子單體。這時(shí)材料相對(duì)分子量下降，同時(shí)力學(xué)強(qiáng)度也相應(yīng)的下降。

材料在生物體內(nèi)的水解還會(huì)受生物活性物質(zhì)的影響。材料的生物降解又稱為生物侵蝕，主要有酶、脂質(zhì)體、微生物以及巨噬細(xì)胞等生物活性物質(zhì)參與其中。材料植入體內(nèi)后會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，植入時(shí)的創(chuàng)傷、材料及其降解產(chǎn)物的刺激會(huì)引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)，生物體會(huì)分泌各種細(xì)胞介質(zhì)和酶，產(chǎn)生許多自由基和過氧化物陰離子，這些生物活性物質(zhì)有的會(huì)加速材料的水解，有的會(huì)直接裂解材料的化學(xué)鍵，從而推動(dòng)生物降解的進(jìn)行。生物降解過程中還有這樣一個(gè)現(xiàn)象，對(duì)于一些溶脹過程不明顯而降解緩慢的材料，先期水解和酶等物質(zhì)對(duì)材料表面的腐蝕會(huì)造成材料上出現(xiàn)較深的孔洞，低分子物質(zhì)，如過氧基等借此滲入材料內(nèi)部，造成材料整體侵蝕，降解加速。許多研究表明，高分子材料的降解速率與材料介導(dǎo)的機(jī)體炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱、局部巨噬細(xì)胞的數(shù)量有密切的關(guān)系，而植入材料后機(jī)體炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱除了受生物個(gè)體差異，材料本身性質(zhì)等一般因素影響外，材料分子量、濃度、表面形態(tài)、聚合程度等也對(duì)其有重要影響。

化學(xué)降解和生物降解這兩個(gè)作用是相互配合，相互促進(jìn)的，化學(xué)降解提供了生物降解中產(chǎn)生的酶、活性基團(tuán)、細(xì)胞因子等生物活性物質(zhì)，這些物質(zhì)也會(huì)促進(jìn)化學(xué)降解的進(jìn)行，所以在材料降解過程中它們不能被截然分開。

本實(shí)驗(yàn)采用的左旋乳酸-聚己內(nèi)酯材料加入纖維蛋白原，具有良好的親水性，誘導(dǎo)機(jī)體組織向其中生長(zhǎng)，并和組織機(jī)體融為一體，減少并發(fā)癥。補(bǔ)片打孔后，孔狀結(jié)構(gòu)允許體液和細(xì)胞通過，結(jié)締組織能在孔狀結(jié)構(gòu)處沉積，可提供更為強(qiáng)大的黏附及連接能力。兩種方法植入補(bǔ)片后，隨著降解時(shí)間的延長(zhǎng)，1周時(shí)機(jī)械強(qiáng)度下降，因?yàn)樗诌M(jìn)入纖維膜的孔隙使其吸水溶脹，破壞了纖維分子間的作用力。同時(shí)因分子量下降較快，分子之間作用力減小，導(dǎo)致斷裂強(qiáng)度也下降。早期分子量的快速下降是酯鍵的水解造成的，分子鏈中酯鍵的斷裂是無(wú)規(guī)則的，分子鏈越長(zhǎng)其水解的部位就越多，相對(duì)分子量降低也就越快，這時(shí)分解產(chǎn)物的小分子量還未被排出聚合物基體，所以早期的分子量下降得快［12-18］。此時(shí)電鏡掃描并無(wú)太明顯的變化，病理結(jié)果和電鏡掃描顯示材料吸水膨脹變大變厚。

隨著降解時(shí)間的延長(zhǎng)，材料逐漸被增生的纖維組織包膜包裹，炎性反應(yīng)減弱，進(jìn)而屏蔽了參與降解的各個(gè)因素，此時(shí)材料的微觀結(jié)構(gòu)及分子構(gòu)成也相對(duì)比較穩(wěn)定，應(yīng)為維持力學(xué)性能平穩(wěn)時(shí)期［19］。平鋪組機(jī)械強(qiáng)度在下降過程中始終低于褶皺組，說明平鋪方式在強(qiáng)度上不滿足實(shí)驗(yàn)要求，在降解的同時(shí)無(wú)法保持一定的機(jī)械強(qiáng)度［20］，同時(shí)分子量也快速下降，這說明平鋪組比褶皺組降解得快。

從電鏡掃描中可以看出，隨著降解時(shí)間的延長(zhǎng)，水分子和組織細(xì)胞不斷進(jìn)入材料內(nèi)部，生物酶作用于材料組織，加速材料內(nèi)部各種酯鍵的斷裂，促使材料由內(nèi)向外崩解，并在局部形成斷裂結(jié)［21］，因此該材料的體內(nèi)降解是一個(gè)逐步降解、吸收、被自體組織取代的過程。平鋪組與組織貼合更緊密，接觸面更廣，降解的速度增快。而褶皺組的組織細(xì)胞長(zhǎng)入則慢于平鋪組。

植入材料在體內(nèi)反應(yīng)屬于非特異性無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，是由于手術(shù)機(jī)械損傷刺激及植入物共同引起［18］，材料的吸收是由巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的，隨著植入時(shí)間的延長(zhǎng)，材料周圍逐漸形成纖維包裹，表明材料和機(jī)體組織間已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。成纖維細(xì)胞是創(chuàng)面愈合的主要修復(fù)細(xì)胞之一，在肉芽形成、傷口收縮、修復(fù)、瘢痕愈合方面起重要作用，通過大體觀察和病理檢查發(fā)現(xiàn)，平鋪組由于補(bǔ)片與組織細(xì)胞接觸面積增多，貼合更緊密，誘導(dǎo)肌肉組織更容易長(zhǎng)入材料內(nèi)部，在比較短的時(shí)間內(nèi)缺損得到修復(fù)，后期更難與周圍組織分離。而褶皺組補(bǔ)片比較厚，組織細(xì)胞長(zhǎng)入緩慢，維持時(shí)間長(zhǎng)久，可以抵抗一定的腹壓。

盆底功能障礙性疾病的發(fā)生是生物力學(xué)與盆底組織代謝交互作用的結(jié)果，加強(qiáng)盆底的支持功能和改善生活質(zhì)量是補(bǔ)片對(duì)盆底功能重建的最終目的，從生物源性補(bǔ)片在盆底手術(shù)中的應(yīng)用和研究發(fā)展可見，探索如何使自體局部組織再生，恢復(fù)盆底正常的生物力學(xué)性能已成為治療盆底功能障礙的未來方向。

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MethodsThe abdominal wall defects were created in the left and right sides of the abdominal spaces of 30 SD rats.Then the defects were repaired by electrostatic spinning pelvic floor repair materials.The smooth group was paved followed by repair，and the other group was ruffled before repair.Six rats were sacrificed in each zone of 1，4，8，12，16 weeks after the operation.The next step was to take out the repaired parts and the surrounding tissues and analyzed the degradation of mesh，the pathologic changes and regeneration of the organization by calculating the molecular weight and the mechanical strength and electron microscopy observation.

ResultsAfter sixteen weeks degradation，there was no statistically significant difference between the mechanical strength of the two groups，but the results were comparable.The relative molecular weight of the ruffle group surpassed the smooth group（P＜0.05）. At the same time，HE staining and electron microscope scanning results have proved that differences existed between the two groups. The speed of patch degradation is faster in the smooth group，but it is unable to maintain a certain mechanical strength.The slow degradation of the ruffle group can keep a certain mechanical strength.

ConclusionBy comparison with two kinds of experimental methods，we find that the ruffled implantation is better than that of the smooth implants.

Characteristics study of intracorporeal degradation and regeneration of electro-spun pelvic floor repair materials composed of LLA-CLand fibrinogen

ZHANG Dan-dan，LI Huai-fang，HE Hong-bing

ObjectiveTo study the characteristics of intracorporeal degradation and regeneration of electro-spun pelvic floor repair materials composed of LLA-CL and fibrinogen.

Fibrinogen；Biocompatible materials；Abdominal wall defect；Degradation；Regeneration；LLA-CL

LI Huai-fang，Email：Huaifangli@126.com

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.01.009

200065上海，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科

李懷芳，Email：Huaifangli@126.com

2014-05-23

www.cmbp.net.cn中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)，2015，10（1）：45-52

Author Affiliation:Department of Gynaecology and Obstetrics，Tongji Hospital Affiliated to Shanghai Tongji University，200065 China

www.cmbp.net.cn Chin Med Biotechnol，2015，10（1）：45-52