于海洋，于 芳

（遼寧石油化工大學化學與材料科學學院，遼寧撫順113001）

通過帶有裸露羧酸根的Suzuki反應合成聯苯羧酸衍生物的研究

于海洋，于 芳*

（遼寧石油化工大學化學與材料科學學院，遼寧撫順113001）

Suzuki偶聯反應是合成聯苯結構的重要方法之一，本文以溴帶芳烴和有機硼酸酯為原料，嘗試了帶有裸露羧酸根的Suzuki反應，并以62%的產率得到了聯苯羧酸衍生物。這為聯苯衍生物以及含有聯苯結構的生物活性分子的快速生產提供了更為多樣化的合成路線，為有效地推動聯苯結構化合物的工業(yè)化生產做出了貢獻。

聯苯；Suzuki偶聯；天然產物；裸露的羧酸根

聯苯作為一種重要的結構，大量的出現在多種具有生物活性的天然產物分子和藥物分子當中[1]。例如：萬古霉素（Vancomycine），蛋白酶體抑制劑TMC-95A（Proteasome-Inhibitor TMC-95A），神經降壓素抑制劑RP 66453（Neurotensin-Inhibitor RP 66453）等。對于天然產物合成化學而言，如何高效便捷的合成聯苯結構，則是提高這一類型的天然分子全合成的關鍵環(huán)節(jié)之一。目前，公認的最便捷的合成聯苯的方法是Suzuki偶聯反應[2]，該反應由AkiraSuzuki工作組在1979年發(fā)現，之后Akira Suzuki因為發(fā)現并推廣了Suzuki反應而獲得了2010年的諾貝爾化學獎。

Suzuki反應是有機硼酸（酯）和芳基鹵化物在鈀催化條件下進行的交叉偶聯反應，并生成新的C（sp2）-C（sp2）鍵[3]。Suzuki反應的一個顯著的優(yōu)點在于與很多活性官能團保持較好的相容性，例如：酯基[4]、胺基[5]、以及羥基[5]等常見的活性基團。這樣的相容性可以大大減少合成這些生物活性分子的步驟，從而為批量的工業(yè)化生產提供諸多的便利。雖然Suzuki反應與羧酸根之間的相容性已經有了相關報道[6,7]，但是相對其他活性官能團來說還相對較少。本文從3-溴苯丙氨酸出發(fā)，使用了羧酸甲酯、Cbz和Boc 3個不同的保護基團對兩個底物中的3個活性官能團對進行了保護，僅僅保留了一個裸露的羧酸根基團，之后嘗試了帶有裸露羧酸根參與的Suzuki偶聯反應。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

Pd（OAc）2，P（o-tolyl）3，PPh3，PdCl2（dppf），CbzCl，Boc2O,Bis（pinacolato）diboron,CH3I,等均為分析純試劑（縮寫試劑結構見圖1）：美國Aldrich公司。

Varian Mercury 400核磁共振儀。Typs Jeol SX 102 A質譜儀。

圖1 縮寫試劑的結構Fig.1Structure of Reagents Abbreviation

1.2Suzuki反應底物-Cbz保護芳溴的合成

圖2 Cbz保護的芳溴2的合成Fig.2Synthesis of Cbz-protected Aryl bromine 2

將3-溴苯丙氨酸鹽酸鹽1（4.0g,14.3mmol）溶解到120mL的1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液中（體積比1∶1），向溶液中加入2mol·L-1的NaHCO3水溶液（20mL）。之后在0℃條件下向溶液中緩慢加入CbzCl（2.92mg,17.11mmol），而后室溫下攪拌16h。反應結束后用1mol·L-1的HCl將反應液的pH值調至1，之后用乙酸乙酯萃取3次。再將萃取后的有機相混合并用飽和食鹽水洗滌一次，經無水硫酸鎂干燥。過濾后，用柱層析進行提純，以80%的產率得到白色固體化合物2（4.31g，11.4mmol）。

1.3Suzuki反應底物-有機硼酸酯的合成

圖3 有機硼酸酯5的合成Fig.3Synthetic of Organic Borate 5

將3-溴苯丙氨酸鹽酸鹽1（6.0g,21.4mmol）溶解到120mL的1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶液中（體積比1∶1），向溶液中加入2mol·L-1的NaOH水溶液（20mL）。之后在0℃條件下向溶液中緩慢加入二叔丁酯（5.6g,25.6mmol）[8]，而后室溫下攪拌16h。反應結束后用1mol·L-1的HCl將反應液的pH值調至2，之后用乙酸乙酯萃取3次。再將萃取后的有機相混合并用飽和食鹽水洗滌一次，經無水MgSO4干燥。過濾后，用柱層析提純，以75%的產率得到白色固體化合物3（5.53g，16.1mmol）。

將化合物3（5.25g,15.3mmol）溶于100mL的丙酮中，再向溶液中加入K2CO3（4.23g,30.6mmol）和碘甲烷（121μl,3.25mg,22.9mmol），之后將反應液加熱回流過夜。反應結束后在室溫條件將反應液過濾，之后將過濾后的固體溶于60mL水，再用乙酸乙酯萃取3次。再將萃取后的有機相混合并用飽和食鹽水洗滌一次，經無水MgSO4干燥。過濾后，以98%的產率得到淡黃色固體化合物4（5.83g，15.0mmol）。

將化合物4（3.00g,8.37mmol）溶于100mL干燥的DMSO，并向溶液中加入NaAc（2.46g,25.11mmol）。用Ar將反應體系中的空氣排出，再向體系中加入聯硼酸頻那醇酯（2.55g,10.0mmol）和PdCl2（dppf）（368mg,0.50mmol），反應液在80℃條件下攪拌過夜。反應結束后向反應液中加入50mL水，再用乙酸乙酯洗滌3次。將萃取后的有機相混合，并用飽和食鹽水洗滌一次，經無水MgSO4干燥。過濾后，用柱層析提純，以97%的產率得到淡黃色油狀化合物5（5.53g，16.1mmol）。

1.4 帶有自由羧酸根的Suzuki反應

圖4 通過帶有羧酸根的Suzuki反應合成聯苯衍生物6Fig.4Synthesis of Biphenyl Derivatives 6 through Suzuki Reaction with Free Carboxylate

溴代芳烴2（1.56g,4.11mmol）和硼酸酯5（2.00g, 4.93mmol）溶于60mL 1,4-二氧六環(huán)溶液中，之后向反應體系中加入6mL碳酸銫水溶液（6.70g,20.6 mmol）。用Ar將反應體系中的空氣排出，再向體系中加入醋酸鈀（184mg,0.82mmol）和有機磷配體-P（o-tolyl）3（499mg,1.64mmol），之后反應液在80℃加熱攪拌過夜。反應結束后向反應液中加入30mL水，再用乙酸乙酯洗滌3次。將萃取后的有機相混合，并用飽和食鹽水洗滌一次，經無水MgSO4干燥。過濾后，用柱層析提純，以62%的產率得到白色固體化合物6（1.46g，2.55mmol）。

2 結果與討論

2.1 化合物6的數據分析

核磁共振數據:1H-NMR（400MHz,CD3OD）: δ=1.37（s,9H）,2.94-3.29（m,4H）,3.70（s,3H）, 4.98-5.06（m,2H）,5.49（s,2H）,7.21-7.34（m,9H）, 7.46-7.51（m,4H）.13C-NMR（100 MHz,CD3OD）: δ=29.51,39.60,53.50,55.63,57.34,68.29,81.49, 127.21,127.43,129.51,129.72,130.04,130.25,130. 62,130.73,139.73,143.15,158.59,159.12,175.02, 177.50。由此數據分析，化學位移值在1.37處的單峰是Boc保護基團上的9個氫，2.94～3.29之間的4個氫是聯苯結構的兩個芐位氫，3.70處的單峰是羧酸甲酯的3個氫，4.98～5.06之間的兩個氫是分子中兩個手性中心的氫，5.49處的兩個氫是Cbz保護基團上的芐位氫，其余位子為芳環(huán)體系中的13個氫。數據分析結果與分子結構完全一致。并且質譜測得分子量與鈉離子的總和為m/z=599.13[M+Na]+，與理論值相符合。

2.2 帶有自由羧酸根的Suzuki偶聯反應條件的篩選

由于Suzuki反應需要在堿性條件下進行，并且反應中需要加入配體進行與金屬的配位，所以在圖4的反應中，我們嘗試了不同的堿和配體對該反應的影響（見表1）。

表1 Suziki反應條件的篩選和優(yōu)化Tab.1Filter and optimization of suzuki reaction conditions

根據表1中數據可見，作為反應體系中的堿來說，Cs2CO3的作用略強于Na2CO3和K2CO3；對于配體而言，P（o-tolyl）3的作用則明顯好于PPh3,這是因為3個甲基的推電子作用使得P（o-tolyl）3中的磷具有更大的電子云密度，從而對金屬鈀的配位性更高，有效地削弱了裸露羧酸負離子對金屬鈀的影響，從而增強了在具有裸露羧酸根存在條件下Suzuki偶聯的反應活性。

3 結論

本文采用了Pd（OAc）2作為鈀催化劑、P（o-tolyl）3作為配體，Cs2CO3做堿，以溴帶芳烴和有機硼酸酯為原料，以62%的產率完成了帶有裸露羧酸根的Suzuki反應。這為聯苯結構衍生物、以及含有聯苯結構的生物活性分子的快速生產提供了更為多樣化的合成路線，有效地為推動聯苯結構化合物的工業(yè)化生產做出了貢獻。

［1］Gooβen Lukas J.,DengGuojun,LevyLaura M.Synthesis ofBiaryls viaCatalyticDecarboxylativeCoupling［J］.Science,2006,313:662-664.

［2］Harkal Surendra,Kamal Kumar,Michalik Dirk,Zapf Alexander, Jackstell Ralf,Rataboul Franck,Riermeier Thomas,Monsees Axel, Beller Matthias,An efficient catalyst systemfor diaryl ether synthesis fromaryl chlorides［J］.Tetradedron Lett，2005，46（18）：3237-3240.

［3］Netherton Matthew R.,Dai Chaoyang,Neuschütz Klaus,Fu Gregory C.,Room-Temperature Alkyl Alkyl Suzuki Cross-Coupling of Alkyl Bromides that Possess β Hydrogens［J］.J.Am.Chem.Soc.，2001,123（41）:10099-10100.

［4］DeVasher Rebecca B.,Moore,Lucas R.,Shaughnessy Kevin H., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Aryl Bromides under Mild Conditions,UsingWater-Soluble,StericallyDemandingAlkylphosphines［J］.J.Org.Chem.，2004,69（23）:7919-7927.

［5］Western Elizabeth C.,Daft Jonathan R.,Johnson Edward M.,Gannett Peter M.,Shaughnessy Kevin H.Efficient One-Step Suzuki Arylation of Unprotected Halonucleosides,Using Water-Soluble PalladiumCatalysts［J］.J.Org.Chem.，2003,68（17）:6767-6774.

［6］Waldmann Herbert,He Yu-Peng,Tan Hao,Arve Lars,Arndt Hans-Dieter,Flexible total synthesis ofbiphenomycin B［J］.Chem. Commun.,2008,5562-5564

［7］He Yu-Peng,Tan Hao,Arve Lars,Baumann Sascha,Waldmann Herbert,Arndt Hans-Dieter,Biphenomycin B and Derivatives:Total Synthesis and Translation Inhibition［J］.Chem.Asian J.，2011,（6）:1546-1556.

［8］Gormanns Marcus,Ritter Helmut,Modified tert-butyloxycarbonyl（BOC）derivatives as new aminoprotecting groups［J］.Tetrahedron 1993,49（32）：6965-6974.

Synthesis of biphenylcarboxylic acid derivatives using suzuki coupling reaction with free carboxylic acid

YU Hai-yang，YU Fang*
（School of Chemistry and Material Science,Liaoning Shihua University,Fushun 113001,China）

As Suzuki coupling reaction was an important method for the synthesis of biphenyl structure,a route to biphenylcarboxylic acid derivatives was reported in the highest yield 62%through Suzuki reaction utilizing aryl bromine and organic boronic acid ester as the raw material,which featuring the free carboxylic acid.Furthermore,the approach could provide more choice for rapid synthesis of biphenyl derivatives and biological activity molecules containing a biphenyl structure and make a contribution to promote industrial production of biphenyl derivatives.

biphenyl structure；Suzuki coupling reaction；natural product；free carboxylic acid

TQ241.3

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20150358

2015-01-22

于海洋（1992-），男，山東青島人，本科生，2011年9月開始就讀于遼寧石油化工大學材料化學專業(yè)。

于芳（1984-），女，湖北恩施人，講師，2011年畢業(yè)于沈陽藥科大學藥物化學專業(yè)，博士，研究方向：從事天然產物化學和不對稱催化方面的研究。