羅家明 王莉 柯莎 周晶 余巨明 秦新月

臨床孤立綜合征（clinically isolated syndromes，CIS）是指在排除其他疾病的情況下，中樞神經系統(tǒng)孤立脫髓鞘事件的急性或亞急性單次發(fā)作，且持續(xù)時間超過24h［1］。多數(shù)CIS患者主要表現(xiàn)為脊髓、腦干、視神經受累［2］，但是在時間和空間的演變上不能滿足多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的診斷標準。有研究發(fā)現(xiàn)多達80%～90%的MS患者以CIS為首發(fā)表現(xiàn)，而CIS中也有30%～70%轉歸為MS［3］，此外，CIS還可轉歸多種疾病如視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）、橫貫性脊髓炎及急性播散性腦脊髓炎等［4－6］。國外研究發(fā)現(xiàn)早期藥物干預CIS能延緩其轉歸為MS或NMO［1］。研究CIS的轉歸特點，可能為脫髓鞘等疾病發(fā)病機制的研究提供幫助，對該類疾病的診斷、預后以及早期干預措施提供依據(jù)。本研究對106例CIS進行隨訪觀察，并總結CIS轉歸特點，期望能夠對臨床有所幫助。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 收集2006－01－2013－04期間作者單位神經內科收治的CIS患者106例。入組標準:初次發(fā)作的中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病，符合CIS診斷定義［1］，不滿足 MS和NMO的診斷標準（NMO診斷參照2006年修訂的NMO診斷標準［7］，MS診斷參照2005年 Mc Donald診斷標準［8］）；癥狀持續(xù)24h以上；排除中樞系統(tǒng)感染等其他疾??；通過作者醫(yī)院倫理委員會審查并取得患者知情同意。排除標準:不符合CIS診斷；未能配合隨訪；未取得知情同意；共患如高血壓、糖尿病、痛風等實驗室檢查影響統(tǒng)計學分析的其他系統(tǒng)嚴重疾病。入組患者臨床基線情況:男33例、女73例，發(fā)病年齡15～57歲，中位數(shù)34.2歲，四分位數(shù)間距12.1歲。臨床表現(xiàn)為視神經型（首次MRI掃描病灶在視神經）患者19例，大腦型（首次MRI掃描病灶在近皮質或白質區(qū)）36例，小腦腦干型（首次MRI掃描病灶在小腦或腦干）11例，脊髓型（首次MRI掃描病灶在脊髓）40例，其中病灶長度連續(xù)超過3個椎體節(jié)段的患者31例，短于3個節(jié)段的患者9例。

體檢中心收集同年齡段健康人群100名作為健康對照（對照組），本組中包括門診體檢中心接待的定期體檢，無癥狀體征、輔助檢查指向特定疾病的人群，并排除自身免疫疾病病史。年齡為21～65歲，平均（34.3±16.3）歲，男35名、女65名，年齡和性別構成與CIS患者組比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法 收集每位患者首次發(fā)病入院時的臨床資料并進行頭顱和脊髓 MRI（1.5T）掃描，根據(jù)臨床特點和影像學特點，1個病灶為單病灶型，1個以上病灶為多病灶型。對所有患者于入院當日進行擴展的神經功能障礙評分（expanded disability status scale，EDSS），入院次日晨檢測空腹血清尿酸（uric acid，UA）和同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平。復診患者再次進行MRI掃描、EDSS評分、空腹血漿UA和HCY測定，記錄轉歸時間。健康人群僅檢測清晨空腹血清UA和HCY。UA運用酶定量分析法進行檢測，HCY運用高效液相層析法進行檢測。隨訪時間截至2013－10－01，全部患者均完成隨訪，隨訪時間最長7年，最短半年。

根據(jù)CIS轉歸結果分為MS組、NMO組和未轉歸組，分別比較MS組、NMO組和未轉歸組患者首次EDSS評分，分別比較MS組、NMO組和未轉歸組及對照組四組血清HCY和UA水平。分析隨訪年限與轉歸的特點。采用回歸分析方法分析年齡（分為＜30歲和≥30歲兩段）、性別、病灶數(shù)量特點、EDSS評分、HCY和UA水平、首次發(fā)病是否使用激素治療等因素對轉歸的影響。

表1 各組檢測指標比較

1.3 統(tǒng)計學處理 運用SPSS14.0軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD－t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔Md（QU－QL）〕表示，各組間比較及組間兩兩比較采用Bonferroni法秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用Fisher精確概率法檢驗。以年齡、性別、單病灶和多病灶特點、EDSS評分、UA水平、HCY水平和首次發(fā)病是否使用激素為自變量，是否轉歸為MS和NMO為應變量，CIS向MS和NMO轉歸的相關因素采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 轉歸結果 所有患者隨訪時間0.5～7年，中位數(shù)3.4年，四分位數(shù)間距4.2年。MS組18例（16.98%），其中男5例、女13例，年齡（29.2±16.8）歲，發(fā)病距轉歸病程0.8～3.5年，中位數(shù)1.2年，四分位數(shù)間距1.4年；NMO 組38例（35.85%），其中男9例、女29 例，年齡 （38.7±19.8）歲，發(fā)病距轉歸病程0.5～3.2年，中位數(shù)1.3年，四分位數(shù)間距1.5年。

2.2 不同轉歸患者EDSS評分比較 MS組和NMO組患者EDSS評分均高于未轉歸組（P＜0.05），MS組和NMO組患者EDSS評分差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.3 各組UA水平和HCY水平比較 MS組和NMO組，未轉歸組以及對照組之間UA水平差異無統(tǒng)計學意義（P≥0.05）；MS組與NMO組 UA水平高于未轉歸組和對照組（P＜0.05）；MS組HCY水平高于NMO組、未轉歸組以及對照組（P＜0.05）；NMO組與未轉歸組、對照組HCY水平差異無統(tǒng)計學意義（P≥0.05）。（表1）

2.4 MS組和NMO組患者轉歸年限特點 隨訪中觀察到CIS轉歸為MS或NMO的轉歸時間均在前3年以內為主，以后隨訪時間越長，每年轉歸例數(shù)越少。轉歸為MS第1年內5例，第2年內7例，第3年內4例，第四年內2例。轉歸為NMO第1年內12例，第2年內13例，第3年內11例，第4年內1例，第5年內1例。

2.5 多因素回歸分析 多病灶、女性患者、EDSS評分高于平均值和HCY水平高于平均值是CIS易于轉歸為MS的影響因素（表2）；多病灶、EDSS評分高于平均值、UA水平低于平均值是CIS易于轉歸為NMO的影響因素（表3）。

表2 MS組的多因素Logistic回歸分析結果

表3 NMO組的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

本研究分析CIS轉歸情況可以看出以下特點。首先，CIS轉歸為NMO較轉歸為 MS更常見，符合國外研究的結果，即亞洲地區(qū)CIS更易轉歸為NMO，而北美和歐洲地區(qū)更易轉歸為 MS。其次，女性無論從CIS發(fā)病還是轉歸為MS特點來看，均有更高的比率，提示女性在脫髓鞘疾病中更易患病，這與脫髓鞘疾病女性多發(fā)的特點相符。第三，CIS患者中多病灶患者較單病灶患者更易轉歸為MS或NMO，即病灶越多轉歸為MS或NMO越常見，這與既往不多的國內外研究一致［2－3］。第四，CIS患者早期（本研究中隨訪的前1～3年內）轉歸MS或NMO明顯較后期（隨訪3年以后）轉歸為MS或NMO更常見，這也與國外研究一致［2－3］。第五，EDSS評分越高，越易于轉化為 MS或 NMO，這也符合 Miller等［2］和郭海霞等［6］的研究結果，但本研究還發(fā)現(xiàn)，EDSS評分高并不能幫助判斷是向MS或NMO轉化。第六，CIS轉歸因素中，CIS患者首次發(fā)病是否使用激素不是轉歸的獨立的危險因素，提示激素的使用可能并不影響疾病轉歸，但這在國內外尚未見相關報道，尚需進一步研究探討。

既往關于CIS患者中血清HCY和UA水平對其轉歸是否有預測價值，國內外尚未見相關研究報道。曾有研究者通過美國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，痛風患者的MS發(fā)病率極低，而MS患者血漿UA水平低于健康人，提示血清低UA水平可能是 MS發(fā)病因素之一［9］。Peng等［10］對 NMO患者的研究也發(fā)現(xiàn)NMO患者UA水平偏低。Koch等［8］在EAE模型中發(fā)現(xiàn)提高血漿UA水平后能明顯改善EAE大鼠癥狀，Scott等［11］運用UA前體治療EAE小鼠模型也發(fā)現(xiàn)相似的治療效果。尤小凡等［12］對NMO的UA水平研究發(fā)現(xiàn)NMO的病情與UA水平呈負相關。目前研究認為，氧化應激反應在脫髓鞘疾病的損傷中起到重要作用，如氧化應激能誘發(fā)細胞和線粒體蛋白質、脂類和核酸損害，NO和超氧化反應產物如過氧化亞硝酸鹽陰離子（ONOO－）還能對軸索造成損傷。UA是嘌呤核苷酸代謝的終產物，是一種內源性抗氧化劑，能顯著減輕氧化應激程度，進一步降低氧化應激對組織造成的損害，阻止ONOO－對神經的毒性作用，保護軸索和血－腦脊液屏障的完整性［3－14］。本研究發(fā)現(xiàn)，CIS患者中轉歸為MS和NMO的患者血清UA水平更低，回歸分析也發(fā)現(xiàn)低UA水平與轉歸為NMO有關，提示低UA水平可能是促進CIS轉歸為NMO因素之一，這與既往研究發(fā)現(xiàn)UA在上述MS和NMO發(fā)病中的作用機制有關，因此低尿酸血癥可能對CIS的轉歸為NMO有一定預測價值。但回歸分析并未發(fā)現(xiàn)低UA水平是CIS轉歸為MS的影響因素，這可能與本研究納入病例數(shù)有限有關，尚需進一步增加樣本量證實。

血清HCY是含硫氨基酸的一個重要的代謝中間產物，高同型半胱氨酸血癥與多種神經系統(tǒng)疾病相關。研究發(fā)現(xiàn)，MS患者血漿HCY水平較健康人高［15］，降低HCY水平能減少和延緩MS的發(fā)生發(fā)展［16］。HCY與MS發(fā)病的關系目前尚未完全闡明，目前研究認為可能的機制高同型半胱氨酸血癥可能是通過誘導黏附分子和趨化因子表達，促進單核細胞黏附于血管內皮，并遷移進入內皮下組織從而損傷內皮細胞［17］。此外，HCY還能激活炎性反應調節(jié)因子如核轉錄因子κB（NF－κB），進一步調控細胞黏附因子（ICAM－1）、人血管內皮細胞黏附分子（VCAM－1）、腫瘤壞死因子（TNF）等一系列MS發(fā)病中的炎性細胞因子和黏附因子，從而導致氧化應激和免疫激活［18］。本研究結果提示高同型半胱氨酸血癥對CIS轉歸為MS可能有一定的預測價值，也表明HCY在MS發(fā)病中可能起到一定作用。

本研究發(fā)現(xiàn)血清HCY和UA在CIS轉歸中可能有一定預測價值，能為CIS早起的轉歸預測和干預提供一定依據(jù)。但本研究納入病例不多，部分病例隨訪時間短，仍需要一步的研究證實。

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