黃鑫 劉建國 王曉風(fēng) 戚曉昆

以瘤樣脫髓鞘病為首發(fā)的視神經(jīng)脊髓炎二例報道

黃鑫 劉建國 王曉風(fēng) 戚曉昆

視神經(jīng)脊髓炎；瘤樣脫髓鞘??；抗水通道蛋白-4抗體

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種常以視神經(jīng)炎與長節(jié)段脊髓炎同時或相繼出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病[1]，其中NMO合并瘤樣脫髓鞘病變(tumefactive demyelinating lesions，TDL)的研究報道相對較少。本文總結(jié)2例以TDL為首發(fā)的NMO病例特點及診療經(jīng)驗。

1 病例報告 病例1： 患者女性，12歲。因“全身乏力、嘔吐2年，瘙癢伴視力下降1年余，加重伴嗜睡2 d”于2007-07-02入作者醫(yī)院?；颊哂?005-05-15突發(fā)低熱、乏力、嘔吐， 2005-05-19查腦脊液常規(guī)正常，蛋白499 mg/L，寡克隆區(qū)帶陰性；腦MRI(2005-05-23)：腦內(nèi)多發(fā)異常信號影伴周圍水腫(圖1)。血清抗核抗體初篩(定量)1：100，抗SS-A抗體、抗可溶性核抗原(ENA)抗體均(+)。當(dāng)?shù)卦\斷“急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)”，予以甲潑尼龍沖擊治療(首劑1g，1次/d，之后每3 d遞減半量，共12 d，后改為40 mg潑尼松片 口服，每7 d遞減5 mg)后好轉(zhuǎn)出院。2005-09、2006-01均因潑尼松片減量至10 mg時再發(fā)視力下降、皮膚瘙癢、發(fā)熱，進而發(fā)展為淺昏迷、左側(cè)偏癱，復(fù)查腦MRI(2006-02-05)：腦內(nèi)多發(fā)異常信號影，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)”，予以甲潑尼龍沖擊治療后癥狀緩解。此后疑診MS并進行相應(yīng)治療，肌注β-干擾素 1年、環(huán)孢素半年后癥狀仍反復(fù)，即停用β-干擾素及環(huán)孢素。既往史：2005-03、2005-04分別接種麻疹疫苗、乙腦疫苗，無特殊不適，之前其余疫苗接種后亦未訴身體不適。家族史無特殊。入院查體：嗜睡；視力(標(biāo)準(zhǔn)視力，下同)左眼0.01，右眼0.04；雙眼視盤蒼白，向下活動能力差。左側(cè)肢體可見不自主運動，雙側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)。左側(cè)Babinski征、Chaddock征陽性。余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。EDSS評分5.5分。脊髓MRI：第1-12胸椎脊髓內(nèi)見異常信號影，脊髓腫脹(圖2)。視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential，VEP)：雙側(cè)P100潛伏期顯著延長；血清抗水通道蛋白-4抗體(anti-aquaporin-4 antibody，AQP4-Ab)1∶10。診斷：(1)NMO；(2)TDL恢復(fù)期。予甲潑尼龍沖擊治療后，自覺雙側(cè)視力(未檢查)較前好轉(zhuǎn)，遺留右側(cè)面部間斷瘙癢，遂于2007-07-25出院，院外繼續(xù)口服激素治療。出院后患者反復(fù)多次就診于北京兒童醫(yī)院以及當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，作者多次前往患者家中及電話聯(lián)系患者本人及其母親進行隨訪。2008-03-13出現(xiàn)發(fā)熱、肢體瘙癢，2008-03-16出現(xiàn)四肢不自主抖動、排尿困難，伴惡心、嘔吐，2008-04-14進展為嗜睡；2012-01-15出現(xiàn)右眼視力下降(視力：左眼0.04、右眼0.15)、肢體瘙癢，2013-01、2013-05、2013-09三次在激素(甲潑尼龍，劑量及用法同前)減至10 mg時出現(xiàn)“惡心、呃逆、嘔吐及全身瘙癢”，反復(fù)多次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，復(fù)查腦MRI：腦內(nèi)多發(fā)異常信號影，病灶較前明顯縮小。頸椎、胸椎MRI：第3頸椎至第6胸椎水平脊髓內(nèi)可見散在斑片狀長T1、長T2信號，可見脊髓明顯水腫。復(fù)查血清AQP4-Ab陽性，考慮NMO復(fù)發(fā)，予甲潑尼龍沖擊治療后癥狀緩解，2013-12后維持服用潑尼松片 20 mg 1次/d、嗎替麥考酚酯分散片 250 mg 2次/d。2014-05-30 EDSS評分3分，視力左眼0.1、右眼0.06，復(fù)查血清AQP4-Ab 1∶40(+)。

病例2：患者女性，25歲。因“軀體瘙癢10個月，雙眼視力下降4個月”于2014-01-21入院。患者于2013-03-11無明顯誘因突發(fā)胸前區(qū)瘙癢、燒灼痛，未予重視。2013-06-15游泳后出現(xiàn)右手麻木，伴右上肢力弱、發(fā)熱、視物不清，遂進展為意識不清，2013-06-17出現(xiàn)雙側(cè)后頸部僵硬、前額部脹痛，伴視物重影及四肢麻木、力弱；腦脊液常規(guī)正常；生化：蛋白277.0 mg/L；免疫：寡克隆區(qū)帶陰性；當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“顱內(nèi)脫髓鞘病”，予以甲潑尼龍沖擊治療遺留視物模糊。2013-09-09情緒激動后上述癥狀加重伴視力減退，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查視力：左眼0.4、右眼0.2。腦脊液常規(guī)正常，生化：蛋白707.0 mg/L；VEP：雙眼P100波潛伏時延長。頭顱MRI(圖3)：腦內(nèi)多發(fā)病變，占位效應(yīng)顯著。脊髓MRI(圖4)：第3頸椎至第1腰椎椎體水平脊髓內(nèi)見異常信號。診斷“NMO”，予以甲潑尼龍沖擊治療仍有視力減低(左眼0.3、右眼0.25)。既往體健。入院查體：視力：左眼0.1、右眼0.01，雙側(cè)視神經(jīng)萎縮，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陽性。腦脊液常規(guī)正常；生化：蛋白568 mg/L；免疫：寡克隆區(qū)帶陰性。血清抗SSA抗體、抗RO-52抗體均(+++)，AQP4-Ab 1∶10(++)。VEP：左側(cè)P100潛伏期延長(134 ms)，右側(cè)未引出。入院后予潑尼松片(15 mg 1次/d口服)、環(huán)磷酰胺治療(每隔3 d靜脈滴注1次，前兩次均0.4 g，第3次予0.2 g，此后50 mg 2次/d，3個月總劑量10 g)后仍有視力無好轉(zhuǎn) (左眼0.1、右眼0.01)，于2014-02-23出院，出院后繼續(xù)口服潑尼松片(15 mg/d)、環(huán)磷酰胺(50 mg/d)。隨訪：2014-06-10患者出現(xiàn)胸前區(qū)疼痛伴束帶感、言語不利，復(fù)查腦MRI：腦內(nèi)多發(fā)異常信號影，DWI見左側(cè)半卵圓中心高信號；脊髓MRI：第2胸椎至第1腰椎椎體水平脊髓內(nèi)異常信號，部分病灶呈“黑洞”樣改變；VEP：左側(cè)P100潛伏期延長，右側(cè)未引出；2014-12-05出現(xiàn)胸背部刺痛、燒灼痛，以上2次病情變化均考慮NMO復(fù)發(fā)，予以甲潑尼龍沖擊治療(劑量及用法同前)后疼痛癥狀緩解，目前維持甲潑尼龍片 15 mg/d ，除雙眼視力無恢復(fù)，無其他不適。2015-01患者生活可自理，EDSS評分為4分，視力左眼0.1、右眼0.08。兩次復(fù)查AQP4-Ab，分別為1∶320(+)、1∶640(±)。

圖1 病例1腦MRI(FLAIR軸位；2005-05-23)表現(xiàn)：左側(cè)小腦蚓部、左側(cè)小腦半球、四腦室旁高信號影、稍高信號影，病灶新舊不一(A)；雙側(cè)側(cè)腦室旁、雙側(cè)頂葉皮層下、胼胝體內(nèi)見多發(fā)片狀高信號(B)
圖2 病例1胸椎MRI(T2WI；2007-07)表現(xiàn)：第1-12胸椎脊髓內(nèi)可見廣泛斑片狀較長T2信號，脊髓明顯腫脹(A)；軸位可見病灶居于脊髓中央(B)
圖3 病例2腦MRI(2013-06)表現(xiàn)：T2WI像可見雙側(cè)頂、枕葉白質(zhì)及灰白質(zhì)交界區(qū)見“潑墨樣”長T2信號影(軸位；A)，F(xiàn)LAIR像可見“火焰狀”高信號影(矢狀位；B)
圖4 病例2頸椎MRI(2013-09)表現(xiàn)：T2WI像可見第3頸椎至第1腰椎椎體水平脊髓內(nèi)見彌漫條片狀長T2信號影，部分脊髓節(jié)段腫脹增粗(A)，軸位可見病灶居于脊髓中央(B)

2 討論 TDL是一種特殊的CNS脫髓鞘疾病，與MS不同之處，腫瘤樣脫髓鞘病灶較大，直徑≥2 cm，且病灶周圍有腫脹和占位效應(yīng)，部分可見團塊狀或環(huán)狀強化。這兩例的最終診斷均符合2006年Wingerchuk等定義的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，首次發(fā)病時的影像學(xué)表現(xiàn)確實符合TDL的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]：(1)最大病灶的最長直徑≥2 cm；(2)具有占位效應(yīng)。傳統(tǒng)意義上認(rèn)為，TDL為單時相病程，鮮有復(fù)發(fā)或進展性病程，屬于臨床孤立綜合征。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，TDL可以表現(xiàn)為多時相或復(fù)發(fā)相病程，可與MS、NMO、ADEM合并存在[4]。從本組患者的病灶大小上看，病灶直徑約30～60 mm，病灶周圍見明顯的占位效應(yīng)，與腦腫瘤極為相似，以上特點均符合劉建國等[4]總結(jié)的TDL影像學(xué)特點，該兩例患者AQP4-Ab陽性，屬于NMO合并TDL的特殊類型。同時病例1于發(fā)病前有疫苗接種史，該患者以雙側(cè)額、頂葉及左側(cè)小腦的彌漫浸潤樣病灶為主，同時符合ADEM，可能NMO合并TDL的患者在臨床發(fā)病初期或演進過程中，可與ADEM發(fā)生重疊。國外研究發(fā)現(xiàn)[5]，TDL在影像學(xué)和診斷上可以與MS、NMO同時存在，顱內(nèi)ADEM樣改變可伴或不伴病灶強化，不伴有強化的ADEM可能與兒童的NMO患者存在AQP4缺失有關(guān)；與成人NMO患者相比，兒童患者的下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干對于AQP4的功能缺失更為敏感，表面上看，AQP4缺失容易導(dǎo)致細胞周圍水腫，實際上則是削弱了水通道周圍細胞本身的水鹽代謝。因此，認(rèn)為腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)ADEM樣表現(xiàn)時，需要復(fù)查AQP4-Ab。Ikeda等[6]研究發(fā)現(xiàn)TDL可以出現(xiàn)在NMO之前或之后，程忱等[7]報道的5例均見TDL出現(xiàn)在NMO之后。而本組患者病程進展均為由TDL進展至NMO，這與程忱等報道的病情演進順序有別。

本組以TDL為首發(fā)的NMO與經(jīng)典NMO相比較可能有其自身特點：(1)胼胝體廣泛受累易誤診為MS，應(yīng)注意NMO合并TDL。既往研究認(rèn)為，NMO病灶中可沒有或只有較輕微的胼胝體受累[8]，認(rèn)為胼胝體是MS的早期好發(fā)部位之一。病例2可見胼胝體壓部及尾部病灶與顱內(nèi)病灶呈彌漫浸潤樣，但仍不符合MS側(cè)腦室周邊的“直角脫髓鞘征”，屬于顱內(nèi)TDL的特殊影像學(xué)表現(xiàn)。NMO累及胼胝體病灶少見，合并TDL的NMO可見廣泛受累的胼胝體病灶，需要與MS相鑒別。(2)合并多種非特異性自身免疫抗體陽性可能與NMO復(fù)發(fā)有關(guān)：此兩例患者伴抗核抗體、血清抗SSA抗體及抗RO-52抗體、ENA抗體陽性，但患者癥狀及體征均不符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，非器官特異性自身免疫性抗體陽性可能提示患者合并未分化型結(jié)締組織疾病或體內(nèi)存在較強烈的免疫反應(yīng)。本兩例患者體內(nèi)均有強陽性表達的其他自身免疫抗體，可能提示機體免疫系統(tǒng)對于出現(xiàn)廣泛腦部病變的NMO患者的重要作用。(3)瘙癢癥狀可能是NMO復(fù)發(fā)的新征兆：NMO的瘙癢多呈游走性，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)秒甚至數(shù)分鐘，主要表現(xiàn)為燒灼感、潮濕感、發(fā)麻、過電樣感覺、針刺樣疼痛感，伴有淺感覺障礙或疼痛。據(jù)推測，在NMO患者中存在脊髓背側(cè)后角炎性反應(yīng)或脫髓鞘損傷時，特異性表達瘙癢胃泌素釋放蛋白受體，產(chǎn)生的信號沖突通過脊髓丘腦束傳導(dǎo)至皮層感覺區(qū)，該分子信號通路介導(dǎo)的傳導(dǎo)通路可能是介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)源性瘙癢的最新研究機制[10]。不能否認(rèn)以上部位損傷后出現(xiàn)神經(jīng)源性瘙癢，可能與該部分的AQP4-Ab分布范圍廣有關(guān)。本文2例女性患者均以軀干及四肢的皮膚游走性瘙癢起病或反復(fù)發(fā)作，激素治療有效，激素減停后反復(fù)以軀體瘙癢癥狀發(fā)作，復(fù)查頭顱或脊髓MRI均發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，之后維持小劑量激素治療時，上述癥狀明顯好轉(zhuǎn)。從發(fā)病機制可以發(fā)現(xiàn)NMO患者的神經(jīng)源性瘙癢癥狀可能是感覺通路損傷所致，病程中反復(fù)發(fā)作的瘙癢癥狀可能提示NMO復(fù)發(fā)。(4)NMO合并TDL急性發(fā)作期激素敏感性高，恢復(fù)期激素依賴性強：此兩例患者激素減停之后第1年復(fù)發(fā)為1～3次，10～20 mg潑尼松片維持治療后未見復(fù)發(fā)加重，具有“20 mg 依賴、10 mg復(fù)燃”的跡象。分析其原因有以下兩種可能：①合并血清自身免疫抗體陽性：自體免疫反應(yīng)強烈的NMO患者對激素往往有一定的依賴性，在減量過程中病情再次加重甚至復(fù)發(fā)。②自體激素水平低下：發(fā)病年齡小的NMO患者自體激素水平低下或不足，對激素敏感性高、依賴性強。亞洲的NMO以復(fù)發(fā)型為主，女性最多見。復(fù)發(fā)型NMO或激素依賴型NMO發(fā)病機制不詳，是否與女性的激素分泌水平相關(guān)，仍然需要大量臨床及病理研究探討。

既往研究認(rèn)為，NMO高危綜合征是以視神經(jīng)炎或橫貫性長節(jié)段脊髓炎起病或反復(fù)復(fù)發(fā)，且逐漸進展為NMO的一組臨床綜合征，短期內(nèi)復(fù)發(fā)率較高。2010歐洲NMO治療指南提出[10]，采用甲潑尼龍沖擊治療NMO，80%以上的NMO存在明顯的激素敏感性和激素依賴性，NMO的治療管理強調(diào)重視急性發(fā)作和長期維持治療，倡導(dǎo)長期維持口服小劑量激素(潑尼松10～20 mg/d)是預(yù)防NMO復(fù)發(fā)的治療思路。本文作者認(rèn)為合并TDL的NMO可能也屬于NMO高危綜合征的一種類型，但是有待于進一步研究證實。作者還發(fā)現(xiàn)，本文2例以TDL起病的NMO具有急性起病，進展迅速，年復(fù)發(fā)率高，且應(yīng)用β-干擾素可加重病情的特點，應(yīng)需要重視AQP4-Ab、自身免疫抗體檢測。對于復(fù)發(fā)率高的NMO(≥1～3次/年)或合并TDL、ADEM的NMO應(yīng)當(dāng)堅持長期小劑量激素(10～20 mg/d)維持或聯(lián)合免疫抑制劑治療，可減低復(fù)發(fā)頻次，改善預(yù)后。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.04.020

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