湯森路透

抗肥胖癥和抗糖尿病新藥

湯森路透

4個(gè)新藥——Contrave、Saxenda、Xultophy和Trulicity在2014年9月份相繼獲批或推薦批準(zhǔn)，分別用于治療肥胖癥和2型糖尿病，可見糖尿病和肥胖癥治療領(lǐng)域迎來長(zhǎng)足進(jìn)展。分別介紹這4個(gè)新藥及其開發(fā)歷程與市場(chǎng)前景。

肥胖癥；2型糖尿??；Contrave；Saxenda；Xultophy；Trulicity

2014年9月份，又有若干新藥集中進(jìn)入肥胖癥和糖尿病治療市場(chǎng)，這兩種疾病的藥物市場(chǎng)龐大且商業(yè)利潤(rùn)豐厚。全球糖尿病患者人數(shù)高達(dá)約3.5億，其中包括占美國(guó)總?cè)丝?.3%的美國(guó)患者，此疾是導(dǎo)致失明、截肢和腎衰竭的主要原因，且據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測(cè)，到2030年，糖尿病將成為第七大死因。而2型糖尿病占糖尿病病例總數(shù)的90%，其主要病因?yàn)榉逝趾腿狈﹀憻挘?型糖尿病發(fā)病率居高與肥胖人群比例的大幅增加相關(guān)。從1980年到2008年，肥胖癥人口幾乎翻倍，全球成年人中有35%的人超重，11%（5億）的人屬于肥胖癥患者，而在美國(guó)，這些比例甚至更高。據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心介紹，美國(guó)有35%的成年人和17%的兒童/青少年患有肥胖癥。來自WHO的數(shù)據(jù)表明，每年約有340萬成年人死于過胖或肥胖癥，在糖尿病、缺血性心臟病和某些癌癥中分別有44%、23%和7%～41%的病例與體質(zhì)量失控有關(guān)。

正因?yàn)閾碛腥绱烁叩陌l(fā)病率和死亡率，肥胖癥和糖尿病的處方藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)數(shù)十億美元，也就不足為奇了，而其中糖尿病藥物市場(chǎng)的利潤(rùn)率顯然更是高得多。根據(jù)湯森路透Cortellis競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)預(yù)測(cè)，到2019年，糖尿病藥物市場(chǎng)銷售額將超過600億美元，而成鮮明對(duì)比的是，肥胖癥藥物市場(chǎng)銷售額將低于30億美元。目前，糖尿病藥物市場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)在于擁有多類成功上市的藥物，而肥胖癥藥物市場(chǎng)卻深受安全性問題的困擾，導(dǎo)致多個(gè)藥物撤市，如Redux（右芬氟拉明）和芬弗拉明于1997年撤市、Acomplia （利莫那班）于2008年撤市以及Meridia（西布曲明）于2010年撤市。另外兩個(gè)肥胖癥藥物Qsymia（芬特明和托吡酯復(fù)方制劑）和Lorqess（lorcaserin，氯卡色林）雖然通過了美國(guó)FDA的效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并成功進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，但是在歐盟卻還是遭遇嚴(yán)厲的安全性質(zhì)疑，甚至很可能因此阻礙其進(jìn)入歐盟市場(chǎng)。據(jù)Cortellis Consensus預(yù)計(jì)，這兩個(gè)藥物在2019年的銷售額將分別達(dá)到5.192億和8.861億美元。

1 抗肥胖癥新藥Contrave

由Orexigen Therapeutics公司和Takeda制藥公司共同開發(fā)的肥胖癥藥物Contrave同樣也因安全性問題在新藥審批過程中歷經(jīng)坎坷，但該藥還是于2014年9月初，即在首次提交新藥申請(qǐng)后的4年多，最終獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療肥胖癥或患有并發(fā)癥的過胖病人。Contrave為阿片受體拮抗劑納曲酮和多巴胺受體拮抗劑安非他酮的復(fù)方口服緩釋制劑，2010年3月在美國(guó)報(bào)批。盡管美國(guó)FDA內(nèi)分泌與代謝類藥物專家委員會(huì)（EMDAC）于2010年9月以13 : 7的投票結(jié)果通過了該藥的申請(qǐng)，但同時(shí)提議，需對(duì)該藥進(jìn)行一項(xiàng)獲批后的安全性研究，以評(píng)價(jià)其引起嚴(yán)重不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)。然而，F(xiàn)DA則要求在該藥獲批前進(jìn)行此項(xiàng)研究，且指出Orexigen公司針對(duì)該藥所計(jì)劃進(jìn)行的心血管反應(yīng)臨床試驗(yàn)并不能達(dá)到上述目的。

依據(jù)與美國(guó)FDA達(dá)成的特殊評(píng)價(jià)協(xié)議（SPA），針對(duì)Contrave的一項(xiàng)名為L(zhǎng)IGHT的心血管安全性臨床試驗(yàn)已于2012年6月啟動(dòng)。2013年11月發(fā)布的中期數(shù)據(jù)表明，此項(xiàng)試驗(yàn)已達(dá)到足以排除患者在接受該藥治療后可能的心血管風(fēng)險(xiǎn)的目的。當(dāng)年12月，該藥被再次申報(bào)。盡管在2014年9月獲批，但該藥仍被要求進(jìn)行一系列的上市后實(shí)驗(yàn)研究，其中包括：一項(xiàng)心血管反應(yīng)臨床試驗(yàn)、兩項(xiàng)兒科臨床試驗(yàn)、一項(xiàng)動(dòng)物毒性研究（旨在考察該藥對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)、發(fā)育、行為、學(xué)習(xí)和記憶能力的影響）、一項(xiàng)評(píng)價(jià)對(duì)心臟傳導(dǎo)影響的研究、若干項(xiàng)用于肝臟和腎臟損傷患者的劑量考察試驗(yàn)以及一項(xiàng)藥物相互作用試驗(yàn)。

在歐洲，Contrave面臨相同的效益-風(fēng)險(xiǎn)比問題。該藥于2013年10月在歐盟報(bào)批，2014年2月 歐洲藥品管理局（EMA）對(duì)其心血管安全性提出質(zhì)疑。2014年7月，Orexigen公司成功解決了這些疑問，但EMA當(dāng)時(shí)又提出了另一些仍有待解決的問題。

鑒于理論上肥胖癥藥物市場(chǎng)蘊(yùn)藏著巨大潛力，Cortellis Consensus對(duì)2019年Contrave銷售額（6.043億美元）的預(yù)測(cè)略顯保守。除了受到安全性問題的困擾，RS投資公司（RS Investments）的一位投資組合經(jīng)理強(qiáng)調(diào)指出肥胖癥藥物還面臨醫(yī)保報(bào)銷問題，“只有30%～40%的保健機(jī)構(gòu)會(huì)承擔(dān)肥胖癥治療費(fèi)用報(bào)銷”。

2 抗肥胖癥新藥Saxenda

諾和諾德（Novo Nodisk）公司開發(fā)的肥胖癥藥物Saxenda （liraglutide，利拉魯肽）其上市之路迄今則顯得較為順暢。該藥為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，先前已以商品名Victoza上市，即在2008年提交新藥申請(qǐng)后，其在2009年至2010年間相繼在歐盟、美國(guó)和日本上市，用于治療糖尿病。2013年12月，該藥在歐洲和美國(guó)提出申請(qǐng)，用于治療肥胖癥或患有并發(fā)癥的過胖病人。2014年9月，美國(guó)FDA的EMDAC以14 : 1的投票結(jié)果通過了Saxenda的總體效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并建議批準(zhǔn)其上市。而僅有的一張反對(duì)票來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的David Kelsen博士，他對(duì)Saxenda的致癌風(fēng)險(xiǎn)表示擔(dān)憂，因?yàn)镕DA已注意到，使用該藥的女性中乳腺癌發(fā)病率升高。FDA最終于2014年12月批準(zhǔn)了Saxenda在美國(guó)上市，用于治療肥胖癥。

2013年Victoza在糖尿病治療市場(chǎng)的銷售額為20.71億美元，比2012年增長(zhǎng)了27%。Cortellis Consensus預(yù)測(cè)該藥在2019年用于糖尿病的銷售額將達(dá)32.16億美元，而同年用于肥胖癥的銷售額將達(dá)8.856億美元。諾和諾德公司預(yù)計(jì)Saxenda在肥胖癥治療市場(chǎng)將覆蓋2 500萬患病人群，但該公司首席戰(zhàn)略官（CSO）Mads Krogsgaard Thomsen則提出，Saxenda可能會(huì)由于價(jià)格不菲而不能納入醫(yī)保范圍。一名Sydbank分析專家預(yù)估該藥治療的每日費(fèi)用將達(dá)30美元，這無法與其競(jìng)爭(zhēng)藥物大約5～6美元的每日費(fèi)用相比。

3 抗2型糖尿病新藥Xultophy

在EMDAC對(duì)Saxenda作出肯定性推薦后1周，諾和諾德公司跨越了利拉魯肽研發(fā)進(jìn)程中的又一個(gè)里程碑，即利拉魯肽和德谷胰島素（insulin degludec）的固定劑量復(fù)方制劑Xultophy獲得歐盟批準(zhǔn)，用于治療成人2型糖尿病。Xultophy于2013年5月在歐盟報(bào)批，并計(jì)劃于2015年1季度投放市場(chǎng)。然而，該藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的腳步很可能要明顯推遲，因?yàn)橹Z和諾德公司原計(jì)劃在德谷胰島素獲得美國(guó)批準(zhǔn)后即提交Xultophy的新藥申請(qǐng)，可是這要等待2013年2月美國(guó)FDA所要求進(jìn)行的德谷胰島素心血管反應(yīng)試驗(yàn)（已在同年10月啟動(dòng)）結(jié)果出來，而2014年8月，諾和諾德公司計(jì)劃在2015年上半年向FDA提交該試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)分析。Xultophy是在歐盟上市的首個(gè)胰島素-GLP-1復(fù)方制劑，與賽諾菲（Sanofi）公司開發(fā)而目前正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的甘精胰島素-利司那肽（insulin glarginelixisenatide）復(fù)方制劑LixiLan相比，其搶占了市場(chǎng)先機(jī)。不過，由于賽諾菲公司計(jì)劃在2015年年底在美國(guó)提交LixiLan的新藥申請(qǐng)，兩藥在美國(guó)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)將更為殘酷。據(jù)Cortellis Consensus預(yù)測(cè)，Xultophy和LixiLan在2015年的銷售額將分別達(dá)8.15億和10.97億美元。

4 抗2型糖尿病新藥Trulicity

就在Xultophy獲得歐盟批準(zhǔn)的同一天，禮來（Eli Lilly）公司開發(fā)的GLP-1類似物Trulicity （dulaglutide，度拉魯肽）在美國(guó)獲批，用于治療2型糖尿病。Trulicity于2013年在美國(guó)報(bào)批，和Xultophy一樣，其審批過程較為快捷。且在歐盟，Trulicity的審批也有相似過程，即在獲得美國(guó)批準(zhǔn)后1周，歐盟人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)對(duì)該藥的批準(zhǔn)上市給予了肯定意見。但是，基于嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，Trulicity在美國(guó)的產(chǎn)品標(biāo)簽上附有一黑框警告，提示該藥的使用具有誘發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)。有趣的是，這一風(fēng)險(xiǎn)也在同類藥物Victoza首次獲批用于治療糖尿病時(shí)作為潛在安全性問題而被提出，且兩藥擁有相同的黑框警告。在GLP-1類似物市場(chǎng)，Victoza是Trulicity的主要競(jìng)爭(zhēng)者，此外還有阿斯利康（AstraZeneca）公司上市的艾塞那肽控釋制劑（controlled-release exenatide）Byetta LAR。據(jù)Cortellis Consensus預(yù)測(cè)，Victoza、Byetta LAR和Trulicity在2019年的銷售額將分別達(dá)32.16億、13.60億和10.98億美元。

5 結(jié)語(yǔ)

從上述4種新藥在2014年9月獲批或推薦批準(zhǔn)可見，糖尿病和肥胖癥治療領(lǐng)域迎來了長(zhǎng)足進(jìn)展。Xultophy和Trulicity將力爭(zhēng)在產(chǎn)品眾多但利潤(rùn)率高的糖尿病治療市場(chǎng)占得一席之地，而肥胖癥治療藥物Contrave和 Saxenda的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境則較為寬松，但這類藥物市場(chǎng)多年來一直受到安全性和醫(yī)保限制等因素的制約。值得關(guān)注的是，相對(duì)于目前世界范圍內(nèi)居高不下的肥胖癥發(fā)病率，Contrave和 Saxenda這兩個(gè)藥物會(huì)對(duì)肥胖癥藥物市場(chǎng)的價(jià)值產(chǎn)生何種影響。

New Drugs for Obesity and Diabetes

Thomson Reuters

In September 2014， four new drugs， Contrave， Saxenda， Xultophy and Trulicity， obtained approval or recommendation for approval respectively for obesity and type 2 diabetes， presenting a number of advances in the diabetes and obesity fi elds. These four new drugs and their development processes and market prospects were introduced respectively.

obesity； type 2 diabetes； Contrave； Saxenda； Xultophy； Trulicity

R977

A

1001-5094（2015）06-0478-03